JP2014501787A - 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2011年1月7日出願の米国特許仮出願第61/430,914号の利益を主張し、同出願は参照により本明細書に組み込まれる。
糖尿病、代謝症候群、肥満症、体重過多および関連代謝状態の治療薬の開発に対する長年の広範囲に及ぶ努力にもかかわらず、これらの疾病に罹患する人の数は、世界的に急速に増加している。これらの状態は、多くの医学上の合併症、生活の質の低下、寿命の短縮、労働生産性の損失、医学システムの歪み、および社会的コスト増に直結する医療保険業者の高負担に繋がる。さらに、健康な体重および健康な血糖値、を含む健康の維持が望ましい。
特定の腸細胞であるL細胞が、グルコース、脂肪およびアミノ酸刺激に応答してGLP−1を産生すると報告されている。これらおよび他のこのような「腸内分泌細胞」は、また、グルコースおよび燃料代謝に関与する他のホルモンを産生すると報告されている。これらのホルモンには、オキシントモジュリン(耐糖能障害を回復させ、食欲を抑えると報告されている)、PYY(ペプチドYY)(同様に食欲を抑えることが認められている)、CCK(コレシストキニン)(脂肪とタンパク質の消化を刺激し、また、食物摂取量を減らすと報告されている)、GLP−2(消化管細胞増殖を誘導すると報告されている)、およびGIP(胃抑制ポリペプチド:グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドとも呼ばれる))、インクレチン(腸K細胞から分泌され、グルコース依存性インスリン分泌を高めることが認められている)、がある(例えば、Jang、et al.、2007、「消化管発現ガストデューシンおよび味受容体がグルカゴン様ペプチド−1の分泌を調節する(Gut−expressed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon− like peptide− 1)」、PNAS 104(38):15069−74(非特許文献3)およびParlevliet、et al.、2007、「オキシントモジュリンが高脂肪食摂食マウスの耐糖能障害を回復する(Oxyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high−fat diet)」、Am J Physiol Endocrinol Metab 294(1):E142−7(非特許文献4)参照)。グアニリンおよびウログアニリンは、それぞれ、15−および16−アミノ酸長のペプチドであり、プロホルモンとして腸上皮細胞から分泌され、活性ホルモンになるには酵素的変換が必要であると報告されている。近年、ウログアニリンは、満腹誘導機能を持つ可能性があると報告されている(Seeley&Tschop、2011、「ウログアニリン:どのようにして、消化管が別の満腹ホルモンを得るか(Uroguanylin:how the gut got another satiety hormone)」、J Clin Invest1 21(9):3384−3386(非特許文献5);Valentino et al.、2011、「ウログアニリン−GUCY2C内分泌軸がマウスの摂食を調節する(A Uroguanylin−GUCY2C Endocrine Axis Regulates Feeding in Mice)」、J Clin Invest doe:10.1172/JCI57925(非特許文献6)参照)。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−アルキル
から選択され、
R1およびR2は、相互に連結されて、
置換もしくは未置換シクロアルキル環、置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)、置換もしくは未置換脂環系、置換もしくは未置換アリール環、または置換もしくは未置換ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)
を形成し、
R3は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R3に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−(C1−C8)直鎖または分岐アルキル、O−、S−、NH−、N−(C3−C7)シクロアルキルならびにO−、S−、NH−、N−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択され、
R3は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択される、O−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソオキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、から選択される。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−アルキル
から選択され、
Zは、(Z)nに隣接する結合が単一結合または二重結合である各場合に、CR4R5であり、
R1は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)
から選択され、
R2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、脂環系、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R3は、それぞれの場合に、
ハロゲン、NO2、CN、OR6、NR6R7、COOR6、CONR6R7、NR4COR5、NR4CONR6R7、NR5SO2A、COR6、SO2NR6R7、OOCR4、CR4R5OH、R4OHおよびA
から独立に選択され、
R4、R5、R6およびR7は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、脂環系、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、R6およびR7は、相互に連結されて、置換もしくは未置換ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル系を形成し、
Aは、
O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
mは、0〜4の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−(C1−C8)直鎖または分岐アルキル、O−、S−、NH−、N−(C3−C7)シクロアルキルならびにO−、S−、NH−、N−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択され、
R1は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル
から選択され、
R2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
Aは、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択される、O−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソオキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、から選択される。
式中、
R1は、
H、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルおよびM(Mは、Li+、Na+、K+、NH4 +、Ba2+、Ca2+、Mg2+、およびAl3+から選択される陽イオンである)
から選択され、
R2、R3、およびR4は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3、ならびに/または、R3およびR4は、相互に連結されて、
置換または未置換3〜10員環、置換または未置換5〜6員アリール環、置換または未置換3〜10員ヘテロ環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換5〜6員ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成し、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R2、R3、およびR4は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
Rは、
アシルエステル、アシルチオエステル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、脂環系、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Rは、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択される。
式中、
R1は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アルキルシクロアルキル、S−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
S−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるS−アルキル、
S−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるS−シクロアルキル、
S−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるS−アルキルシクロアルキル、
S−エステルおよびS−チオエステルから選択されるS−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択される。
式中、
R2、R3、およびR4は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R2、R3、およびR4は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1およびR2は、
CO−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
から独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、β−Glc、β−Glc−β−Glc(2−>1)、β−Glc[β−Glc(3−>1)]−β−Glc(2−>1)、β−Glc−α−Rha(2−>1)、β−Glc[β−Glc(3−>1)]−α−Rha(2−>1)、β−Glc[β−Glc(3−>1)]−α−Xyl(2−>1)(Glcはグルコースであり、Rhaはラムノースであり、Xylはキシロースである)
から独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R3、およびR4は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3、または、R3およびR4は、相互に連結されて、
置換または未置換3〜10員環、置換または未置換5〜6員アリール環、置換または未置換3〜10員ヘテロ環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換5〜6員ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成し、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、R3、およびR4は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
カルボン酸、アルデヒド、ケトン、エステルおよびチオエステルから選択されるアシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
から独立に選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキルおよびC4−C8アルキルシクロアルキル
から独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキルである)
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、R3、R4、およびR5は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
Rは、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル
から選択される。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
ただし、
R1またはR2の一方が置換される場合には、R1およびR2のもう一方は、水素でなければならず、
あるいは、
R1およびR2は結合して、カルボニル(C=O)基、チオカルボニル(C=S)基、イミノ(C=NH)基または置換イミノ(C=NR)基となり、
R7に隣接する結合は、単一CC結合であっても、二重CC結合であってもよく、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル、
O−エステルおよびO−チオエステルから選択されるO−アシル、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルケニル、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキニル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC4−C8アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
XおよびYは、
OおよびS
から独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルおよび置換または未置換アリール
からそれぞれ独立に選択され、
R6は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキルおよびO−アルキルシクロアルキル
から選択され、
R7は、
C7−C12直鎖または分岐アルキル、C7−C12直鎖または分岐アルケニル、およびC7−C12直鎖または分岐アルキニル
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R3、R4、およびR5は、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール
からそれぞれ独立に選択され、
R6は、
O−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−アルキル、
O−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−シクロアルキル、および
O−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−アルキルシクロアルキル
から選択される。
式中、
R1は、
H、6−デオキシ炭水化物残基、2〜20個の6−デオキシ炭水化物残基のポリマー、2,6−ジデオキシ炭水化物残基、2〜20個の2,6−ジデオキシ炭水化物残基のポリマー、グルコース残基、2〜20個のグルコース残基のポリマーならびに、6−デオキシ炭水化物残基、2,6−ジデオキシ炭水化物残基、およびグルコース残基の組み合わせからなる2〜20サブユニットのポリマー
から選択され、
R2は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールならびに置換または未置換アルキルヘテロアリール、チグロイル、置換または未置換アロイルおよびアルコイル
から選択され、
R3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択され、
点線は、C4−C5二重結合またはC5−C6二重結合のいずれかが存在してもよいことを示し、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
置換または未置換ベンゾイルから選択される置換または未置換アロイル
から選択され、
R3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル
から選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、およびR3は、
CO−(C1−C8)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
から独立に選択される。
式中、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキルである)
から選択され、
R1およびR2は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Rは、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル
から選択され、
R1およびR2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、および
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
CO−(C1−C22)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C1−C22)直鎖または分岐アルケニルから選択されるCO−アルケニル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキル、またはCO−アルキルである)
から選択され、
Yは、
CHO、COOHおよびCOOZ(Zは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキルである)
から選択され、
R2は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から選択され、
ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Rは、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル
から選択され、
Zは、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル
から選択され、
R2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、および
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
CO−(C1−C22)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C1−C22)直鎖または分岐アルケニルから選択されるCO−アルケニル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
から選択される。
式中、
Xは、有機または無機陰イオンであるか、
または
R1がHの場合は、Xは、内部双性イオンであり、
R1は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールならびに置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、置換または未置換CO−アリール、置換または未置換CO−アルキルアリール、および置換または未置換CO−アルケニルアリール
から選択され、
R2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
Xは、
F、Cl、Br、アセタートまたはスルファート
から選択され、
R1は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、ならびに
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、および置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C20直鎖または分岐アルキル
から選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、およびR3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、および
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるCO−アルケニル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5、およびR6は、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−CO−アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるO−CO−アルケニル、
O−CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−CO−シクロアルキル、および
O−CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−CO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1、R2、およびR3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、および
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるCO−アルケニル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5、およびR6は、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−CO−アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるO−CO−アルケニル、
O−CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−CO−シクロアルキル、および
O−CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−CO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
R1およびR2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたC1−C10直鎖または分岐アルキル、
フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される置換または未置換アリール、
アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換アルキルアリール、
置換または未置換ピリジル、置換または未置換フラニル、置換または未置換チオフェニル、置換または未置換ピロリル、置換または未置換オキサゾリル、置換または未置換イソオキサゾリル、置換または未置換チアゾリル、置換または未置換ジアゾリル、置換または未置換ピラゾリル、置換または未置換トリアゾリルから選択される置換または未置換ヘテロアリール、および
置換または未置換アルキルピリジル、置換または未置換アルキルフラニル、置換または未置換アルキルチオフェニル、置換または未置換アルキルピロリル、置換または未置換アルキルオキサゾリル、置換または未置換アルキルイソキサゾリル、置換または未置換アルキルジアゾリル、置換または未置換アルキルピラゾリル、置換または未置換アルキルトリアゾリルから選択される置換または未置換アルキルヘテロアリール、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるCO−アルキル、
CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるCO−アルケニル、
CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるCO−シクロアルキル、および
CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるCO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
R3、R4、およびR5は、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、酸素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、ケイ素でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、硫黄でヘテロ置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、OHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、SHで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、S−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH2で置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、NH−アルキルで置換されたO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルキルから選択されるO−CO−アルキル、
O−CO−(C1−C10)直鎖または分岐アルケニルから選択されるO−CO−アルケニル、
O−CO−(C3−C7)シクロアルキルから選択されるO−CO−シクロアルキル、および
O−CO−(C4−C8)アルキルシクロアルキルから選択されるO−CO−アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルキル]、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルケニル]、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルキニル]
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1およびR2は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、αまたはβグルコシル、αまたはβフルクトシル、αまたはβマンノシル、αまたはβガラクトシル、αまたはβフコシル
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
Xは、C=OまたはCHOHであり、
R1、R2およびR3は、
置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R3およびR4は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R3およびR4は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル)、−C(O)−(置換または未置換アリール)(特に好ましくは、没食子酸のエステル)
からそれぞれ独立に選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R6およびR7は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R3、R4、R5、R8、R9、およびR10は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択され、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R9は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択され、
R10およびR11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒に、3〜8員飽和ヘテロ環(任意選択で、N、O、およびSから選択される1〜2個のヘテロ原子をさらに含んでもよい)を形成し、
組成物は、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
一部の実施形態では、本明細書記載の組成物は、少なくとも一部の苦味受容体リガンドを胃中でさらに放出する。特定の例では、組成物は、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%または約90%の苦味受容体リガンドを胃中で放出する。
(a)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コーティングされた即時放出成分、ならびに
(b)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コーティングされた徐放成分
を含み、
両成分中のメトホルミンの合計量が400mg未満であり、メトホルミンが、治療量以下の血漿AUCおよび治療量以下の血漿Cmaxを有する、医薬剤形である。
(a)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コーティングされた即時放出成分、ならびに
(b)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コーティングされた徐放成分
を含み、
該メトホルミン塩酸塩が低い平均バイオアベイラビリティを有する、医薬剤形である。
本明細書で言及された全ての出版物、特許、および特許出願は、それぞれ個別の出版物、特許、および特許出願が、具体的にそれぞれが参照によって組み込まれることが示されている場合と同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、消化管内面を覆っている細胞上に存在する化学感覚受容体を刺激するリガンドまたはリガンドの組み合わせを使って、化学感覚受容体に関連する状態、例えば、肥満症および糖尿病を含む代謝状態、を治療するための方法および組成物に関する。リガンドのこれらの化学感覚受容体への結合は、グルコース代謝等のエネルギーおよび代謝プロセスの重要な調節因子であるホルモン(例えば、GLP−1、GLP−2、オキシントモジュリン、PYY、GIP、インスリン、C−ペプチド、グリセンチン、グルカゴン、アミリン、グレリン、ウログアニリンおよび/またはCCK)の合成、分泌および/または貯蔵を調節する。産生される特異的ホルモンは、刺激される受容体に依存して変化する。化学感覚受容体リガンドには、代謝可能であるかまたはエネルギー供給源(例えば、食物または代謝物)として代謝され得る受容体リガンド、ならびに非代謝型である受容体リガンド(例えば、味覚物質)が含まれる。本明細書で使われる非代謝型化学感覚受容体リガンドには、実質的に代謝されないリガンド、すなわち、わずかなカロリーしか持たないリガンドが含まれる。
哺乳類の化学感覚受容体およびリガンドについて、例えば、「化学感覚受容体およびその関連リガンドの調節(Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith)」のタイトルの米国特許出願公開第2008/0306053号および同2008/0306093号、ならびに「T2R味覚受容体およびそれをコードする遺伝子(T2R taste receptors and genes encoding same)」のタイトルの米国特許第7,105,650号、で考察されている。現在、ヒトおよび他の真核生物の化学感覚受容体の多くの完全または部分的配列が知られている(例えば、Pilpel、Y.et al.、Protein Science、8:96977(1999);Mombaerts、P.、Annu.Rev.Neurosci.、22:48750(1999);欧州特許第EP0867508A2号;米国特許第5,874,243号;国際公開92/17585号;同95/18140号;同97/17444号;同99/67282号参照)。
本明細書記載の実施形態には、腸内分泌細胞ホルモンの血中濃度を調節するための組成物および方法が含まれる。これらのホルモンには、限定されないが、GLP−1、GLP−2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、C−ペプチド、グレリン、アミリン、ウログアニリン等が含まれる。このような組成物および方法は、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドを対象に投与し、化学感覚受容体に関連する状態を治療することを含む。甘味受容体、旨味受容体、苦味受容体、脂肪酸受容体、および/または胆汁酸受容体に作用するアゴニスト、アンタゴニスト、モディファイア、エンハンサーまたはこれらの組み合わせ等の化学感覚受容体リガンドを含む組成物を投与することにより、ホルモン調節を実現できる。
化学感覚受容体リガンドには、エネルギー供給源として代謝されうる代謝型化学感覚受容体リガンド(例えば、食物または代謝物)、ならびにエネルギー供給源として代謝されない非代謝型化学感覚受容体リガンド(例えば、味覚物質)が含まれる。本明細書で使われる非代謝型化学感覚受容体リガンドという用語には、わずかに代謝型であるが、実質的には代謝型ではない化学感覚受容体リガンドが含まれる。すなわち、非代謝型化学感覚受容体リガンドには、わずかなカロリー値しか持たないリガンドが含まれる。化学感覚受容体リガンドには、アゴニスト、アンタゴニスト、モディファイア、およびエンハンサーならびに化学感覚受容体を調節する他の化合物が含まれる。多くの化学感覚受容体リガンドが当技術分野で知られており、また、文献で報告されている。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−およびN−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)
から選択され、
R1およびR2は、相互に連結されて、
シクロアルキル環(置換されていても、未置換でもよい)、
ヘテロシクロアルキル環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)、
脂環系(置換されていても、未置換でもよい)、
アリール環(置換されていても、未置換でもよい)、または
ヘテロアリール環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)
を形成し、
R3は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択され、
R3に隣接する結合は、単一結合または二重結合である。
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−およびN−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)
から選択され、
Zは、(Z)nに隣接する結合が単一結合、または二重結合の場合は、CR4R5であり、
R1は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)
から選択され、
R2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C8シクロアルキル、
脂環系、
C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択され、
R3は、それぞれの場合に応じ、
ハロゲン、NO2、CN、OR6、NR6R7、COOR6、CONR6R7、NR4COR5、NR4CONR6R7、NR5SO2A、COR6、SO2NR6R7、OOCR4、CR4R5OH、R4OHおよびA
から独立に選択され、
R4、R5、R6およびR7は、
H、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C8シクロアルキル、
脂環系、
C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
一部の実施形態では、R6およびR7は、相互に連結されて、置換もしくは未置換ヘテロアリールまたは置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル系を形成し、
Aは、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C8シクロアルキル、
脂環系、
C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択され、
mは、0〜4の整数であり、
nは、1〜5の整数である。
式中、
R1は、
H、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、
C3−C7シクロアルキル、
C4−C8アルキルシクロアルキル、および
M(Mは、陽イオン(限定されないが、Li+、Na+、K+、NH4 +、Ba2+、Ca2+、Mg2+およびAl3+を含む)である)
から選択され、
R2、R3、およびR4は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3、ならびに/または、R3およびR4は、一部の実施形態では、相互に連結されて、
3〜10員環(置換されていても、未置換でもよい)、
5〜6員アリール環(置換されていても、未置換でもよい)、
3〜10員ヘテロ環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、または
5〜6員ヘテロアリール環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成してもよい。
式中、
Rは、
アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
脂環系、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択される。
式中、
R1は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
SH、
S−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
S−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
S−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
S−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択される。
式中、
R2、R3、およびR4は、
H、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
から独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、
β−Glc、
β−Glc−β−Glc(2−>1)、
β−Glc[β−Glc(3−>1)]−β−Glc(2−>1)、
β−Glc−α−Rha(2−>1)、
β−Glc[β−Glc(3−>1)]−α−Rha(2−>1)、および
β−Glc[β−Glc(3−>1)]−α−Xyl(2−>1)
から独立に選択される残基であり、
ここで、Glcはグルコースであり、Rhaはラムノースであり、Xylはキシロースである。
式中、
R1、R2、R3、およびR4は、
H、
OH、O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
アシル(限定されないが、カルボン酸、アルデヒド、ケトン、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3もしくはR3およびR4は、一部の実施形態では、相互に連結されて、
3〜10員環(置換されていても、未置換でもよい)、
5〜6員アリール環(置換されていても、未置換でもよい)、
3〜10員ヘテロ環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、または
5〜6員ヘテロアリール環(置換されていても、未置換でもよい)(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成する。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、
C3−C7シクロアルキル、および
C4−C8アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から独立に選択され、
Xは、
O、
S、
NH、および
NR
から選択され、
ここで、RはC1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)である。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−アシル(限定されないが、エステル、チオエステルを含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルケニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C1−C10直鎖または分岐アルキニル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合は、窒素原子はアミド、カルバマート、または尿素の形であってもよい)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
からそれぞれ独立に選択され、
ただし、
R1およびR2の一方が置換される場合、R1およびR2のもう一方は、水素でなければならず、
あるいは、
R1およびR2は結合して、カルボニル(C=O)基、チオカルボニル(C=S)基、イミノ(C=NH)基もしくは置換イミノC=NR)基となり、
R7に隣接する結合は、単一CC結合であっても、二重CC結合であってもよい。
式中、
R1およびR2は、
H、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、
C3−C7シクロアルキル、および
C4−C8アルキルシクロアルキル
から独立に選択され、
XおよびYは、
O、および
S
から独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、
C3−C7シクロアルキル、
C4−C8アルキルシクロアルキル、および
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)
から独立に選択され、
R6は、
H、
OH、
O−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、および
O−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)
から選択され、
R7は、
C7−C12直鎖または分岐アルキル、
C7−C12直鎖または分岐アルケニル、および
C7−C12直鎖または分岐アルキニル
から選択される。
式中、
R1は、
H、
1つまたは複数の6−デオキシ炭水化物残基、
1つまたは複数の2,6−ジデオキシ炭水化物残基、
1つまたは複数のグルコース残基、および
6−デオキシ炭水化物残基、および/または2,6−ジデオキシ炭水化物残基、および/またはグルコース残基、の組み合わせ
から選択され、
R2は、
H、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、O−アルキル、SH、S−アルキル、NH2、NH−アルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
チグロイル、
アロイル(置換および未置換ベンゾイルを含む)、および
アルコイル(いずれかの有機エステルを含む)
から選択され、
R3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、O−アルキル、SH、S−アルキル、NH2、NH−アルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択され、
さらに、点線は、C4−C5二重結合またはC5−C6二重結合(すなわち、標準的ステロイド環命名法)のいずれかが存在してもよいことを示す。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C8直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
から独立に選択される。
式中、
Xは、
O、
S、
NH、および
NR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)である)
から選択され、
R1およびR2は、
H、
C1−C20直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C22直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−アルケニル(限定されないが、1〜5二重結合を含むC1−C22直鎖または分岐アルケニルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択され、
さらに、ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合でも、二重結合でもよい。
式中、
Xは、
O、
S、
NH、および
NR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)である)
から選択され、
Yは、
CHO、
COOH、および
COOZ(Zは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)である)
から選択され、
R2は、
H、
C1−C20直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C22直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−アルケニル(限定されないが、C1−C22直鎖、または1〜5二重結合を含む分岐アルケニルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
から選択され、
ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合でも、二重結合でもよい。
式中、
Xは、限定されないが、
F、
Cl、
Br、
アセタート、および
スルファート、
を含む、陰イオンになりうるいずれかの適切な有機または無機の種から選択され、
あるいは、
R1がHの場合、Xは、内部双性イオンであり、
R1は、
H、
C1−C20直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、および
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)
から選択され、
R2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、および
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、
OH、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
O−(C3−C7)シクロアルキル、
O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、
O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
O−CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
O−CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
O−CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、
OH、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
O−(C3−C7)シクロアルキル、
O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、
O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
O−CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
O−CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
O−CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、
C1−C10直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
C3−C7シクロアルキル、
C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
C4−C10アルキルシクロアルキル、
C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
アリール(限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む)、
アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
ヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
アルキルヘテロアリール(限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含み、これら全ては、未置換でも、置換されていてもよい)、
CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
H、
OH、
O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル(限定されないが、酸素、ケイ素、硫黄でヘテロ置換されたアルキル鎖、およびOH、Oアルキル、SH、Sアルキル、NH2、NHアルキルで置換されたアルキル鎖を含む)、
O−(C3−C7)シクロアルキル、
O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、
O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、
O−CO−アルキル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルキルを含む)、
O−CO−アルケニル(限定されないが、C1−C10直鎖または分岐アルケニルを含む)、
O−CO−シクロアルキル(限定されないが、C3−C7シクロアルキルを含む)、
O−CO−アルキルシクロアルキル(限定されないが、C4−C8アルキルシクロアルキルを含む)、
O−CO−アリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、
O−CO−アルキルアリール(限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む)、および
O−CO−アルケニルアリール(限定されないが、アルケニルフェニル、アルケニル置換フェニル、アルケニルナフチル、アルケニル置換ナフチル、シンナモイル、クマロイル、カフェオイル、フェルロイルを含む)
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルキル]、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルケニル]、置換または未置換O−[C1−C10直鎖または分岐アルキニル]
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1およびR2は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、αまたはβグルコシル、αまたはβフルクトシル、αまたはβマンノシル、αまたはβガラクトシル、αまたはβフコシル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
Xは、C=OまたはCHOHであり、
R1、R2およびR3は、
置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1、R2、R3およびR4は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択される。
neopulchella)およびサウスレア属の他の種、セラトゥラ・ストラングラタ(Serratula strangulata)、ソンクス・アルボレア(Sonchus arborea)、ステビア・サングイネア(Stevia sanguinea)、タエコルミア・アルボレア(Taeckholmia arborea)、タエコルミア・ピナタ(Taeckholmia pinnata)、タナチェトゥム・フルティクロスム(Tanacetum fruticulosum)、タンジー(Tanacetum parthenium)、トリコレピス・グラベリマ(Tricholepis glaberrima)およびトリコレピス属の他の種、ベルノニア・アルカンサナ(Vernonia arkansana)、ベルノニア・ニティドゥラ(Vernonia nitidula)、ベルノニア・ノベボラセンシス(Vernonia noveboracensis)、ベルノニア・プロフガ(Vernonia profuga)、ベルノニア・スブルテア(Vernonia sublutea)、ボルタレラ・ディバリカタ(Volutarella divaricata)、ザルザニア・レシノサ(Zaluzania resinosa)が含まれる。
式中、
R1、R2、R3およびR4は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル)、−C(O)-(置換または未置換アリール)(没食子酸のエステルが特に好ましい)
からそれぞれ独立に選択される。
式中、
R1、R2、R6およびR7は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R3、R4、R5、R8、R9、およびR10は、H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択される。
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R9は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択され、
R10およびR11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒に、3〜8員飽和ヘテロ環(任意選択で、N、O、およびSから選択される1〜2個のヘテロ原子をさらに含んでもよい)を形成する。
メトホルミンは、循環血中濃度の観点から、他の多くの経口投与薬剤に比べてバイオアベイラビリティが低い。例えば、メトホルミンは、平均バイオアベイラビリティが30%〜60%であるが、多くの類似の小分子は、バイオアベイラビリティが60%を越えると報告されている。例えば、Tucker et al.、「健康な対象および真性糖尿病患者におけるメトホルミン動力学(Metformin kinetics in healthy subjects and in patients with diabetes mellitus)」、Br.J.Clin.Pharmacol.1981、12(2)235−246参照。メトホルミンの投与は、消化管中のL細胞からのGLP−1の放出を増加させると報告されている。しかし、L細胞からのGLP−1放出(および腸内分泌細胞の活性化)は、消化管の上皮面上の管腔シグナルが引き金となる。腸内分泌細胞を活性化してそのホルモン含有物を放出させることができる血液由来または循環シグナルの例は知られていない。従って、メトホルミンが、(例えば、L細胞または他の腸内分泌細胞上の苦味受容体に結合することにより)循環血漿中のその存在それ自体によってではなく、管腔または上皮面のL細胞との相互作用を介したL細胞からのGLP−1放出等の、腸内分泌細胞の活性化を起こさせることが意図されている。
非制限的な甘味受容体リガンドには、代謝型糖(グルコース、果糖等)および非代謝型甘味料(スクラロース、アスパルテーム、レバウジオシド、ステビオシド(ステビア植物から抽出した天然甘味料)、ネオテーム、アセスルファム−K、サッカリン等)が含まれる。甘味受容体リガンドは、また、他の化学感覚受容体に影響を与えることもできる。例えば、アスパルテームは、甘味受容体活性化およびアミノ酸代謝の両方に関連する応答において役割を果たすことが企図されている。さらに、甘味受容体リガンドは、例えば、Kim、et al.、2002、「植物由来の高甘味化合物(Highly sweet compounds of plant origin)」、Arch Pharm Res.25(6):725−46およびKinghorn、et al.、1989、「天然由来強甘味化合物(Intensely sweet compounds of natural origin)」、Medicinal Research Reviews 9(1):91−115、に記載されている。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの甘味受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。植物由来の代表的な甘味受容体リガンドを下表(出典:Kim et al.、2002)に挙げる。
aショ糖 (= 1.0) を基準とする重量比較による相対甘味度の値。
b半合成天然物誘導体。
cN.S. = 甘味の強さ未測定。
dショ糖濃度により変化する相対甘味。
e以前は、Momordica grosvenorii Swingle およびThladiantha grosvenorii (Swingle) C. Jeffreyと命名されていた (Kinghorn and Kennelly, 1995)。
fこれらの6種の甘味成分として特定された。 しかし、この化合物は、植物界においてさらに広く分布している。
g元の植物は、フィロズルチンを生成するために破砕または発酵されてもよい。
当技術分野において既知で、文献に記載されているいくつかのアッセイ方法を使って、味覚伝達に対するアッセイを行うことができる。例えば、米国特許第7,105,650号は、インビトロ結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、固相および溶液高スループットアッセイ、コンピュータベースアッセイ、細胞ベース結合アッセイ、ならびに味覚受容体を発現する遺伝子導入動物を使ったアッセイ、に関し記載している。
腸内分泌細胞により分泌された消化管ホルモンは、それらの基底面から腸間膜静脈循環中に放出される。従って、これらのホルモンは、全ての腸間膜静脈の外向き流束が流れる門脈領域を横断する。消化管ホルモン(通常、ペプチド)は、また、神経伝達物質でもあり、従って、消化管および肝臓から出る求心性神経終末を刺激することができる。CCKが、求心性迷走神経活性化を起こし、その生理的効果は、ほぼ例外なくこの神経の活性化に起因することはよく認識されている。GLP−1、オキシントモジュリン、PYYおよびGIP等のホルモン、ならびにそれらのDPP−IVによる分解後の崩壊産物は消化管神経のレベルで生理的効果を有し得、門脈受容体/シグナル伝達経路を活性化して肝臓の求心性神経の活性化をもたらすことができる。DPP−IVによるGLP−1の分解は放出後速やかに起こり、GLP−1の血中半減期は2分未満となるため、グルコース依存性インスリン分泌を引き起こすGLP−1の作用は主に神経の活性化を介して起こると考えられている。さらに、GLP−1の門脈:動脈勾配は大きく(>2:1)、従って、β細胞におけるGLP−1の内分泌機能は過度に非効率的となる。GLP−1の門脈対末梢の勾配、および消化管求心性神経を活性化する神経伝達物質としてのGLP−1の作用、および門脈での肝臓求心性神経の活性化を起こすGLP−1の役割を考慮すると、血中末梢(動脈または肝臓静脈後方)でのGLP−1濃度の大きな変動(および、おそらく検出できない変化も)が無い場合に、GLP−1の生理的および薬理的作用が生じ得ることが納得できる。このように、GLP−1は、神経伝達物質であるが血液循環中にあふれ出すノルエピネフリンに類似であるので、GLP−1のように、ノルエピネフリンは、末梢に注入されてホルモンとして作用し、その生理的機能の多くを引き起こすことができる。従って、一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、末梢での消化管ホルモン濃度の増大を最小限にとどめつつ、門脈での消化管ホルモン濃度を高めることにより、血糖および体重減少に対して有益な効果を生み出す。
化学感覚受容体リガンドは、単独で投与しても、相互に組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンド、またはそれらの組み合わせが、1種類または複数種類の代謝型化学感覚受容体リガンド(例えば、代謝物)と一緒に投与される。各化学感覚受容体リガンド(すなわち甘味、旨味、苦味、脂肪、酸味、および/または胆汁酸受容体に結合しかつ/またはこれらを調節するリガンド)の投与量は、本明細書で開示の方法、および実施例で認められる方法により決定できる。最大応答用量および最大耐容用量は、本明細書記載の、および実施例で認められる動物およびヒトの実験プロトコルにより決定できる。最大応答または最大耐容用量のパーセントで表される追加の相対投与量は、そのプロトコルにより容易に得ることができる。
本明細書で提供される実施形態の方法は、苦味受容体を含む化学感覚受容体に関連する状態または障害の治療に用いられる。特に、これらの状態には、化学感覚受容体刺激により制御されている代謝ホルモンの調節により所望の効果を生じる状態が含まれる。本明細書の実施形態の組成物と方法を使って治療が意図されている化学感覚受容体に関連した状態は、以下に挙げたものである:代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない食物渇望、食物依存症、食物摂取量削減または減量または体重減少維持に対する願望、健康体重維持に対する願望、正常血糖代謝の維持に対する願望、拒食症、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠糖尿病(GDM)、空腹時高血糖(IFG)、食後高血糖、胃内容排出促進(ダンピング症候群)、胃内容排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨量減少障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋消耗疾患、筋変性疾患、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、消化管免疫異常(例えば、セリアック病)、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、または例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、および短腸症候群、末梢神経障害(例えば、糖尿病性神経障害)。特定の実施形態では、方法は、化学感覚受容体に関連した疾患または障害を有する対象のホルモン濃度の調節を含み、ここで、疾患または障害は、悲しみ、ストレス、悲嘆、不安、不安障害(例えば、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害または社会不安障害)、または気分障害(例えば、うつ病、双極性障害、気分変調性障害および気分循環性障害)である。特定の実施形態では、方法は、対象の1種類または複数種類のホルモンの濃度を調節する化学感覚受容体モジュレーターを含む組成物を投与することにより、対象の幸福、快適または充実感の感情を誘導する方法を含む。
グルコース代謝障害
本明細書記載の実施形態では、グルコース代謝障害ならびにその関連状態の治療および予防組成物と方法が提供される。
本明細書で提供される組成物と方法は、腎疾患を予防または治療するために使用できる。糖尿病は、慢性腎疾患および腎不全の最も多い原因であり、新規症例の44パーセント近くを占める。糖尿病が制御されている場合でも、疾患は、慢性腎疾患および腎不全の原因となりうる。糖尿病のほとんどの人は、腎不全に進行するのに充分なほど重篤である慢性腎疾患を発症しない。ほぼ、米国の2千4百万人が糖尿病に罹っており、ほぼ、180,000人が、糖尿病の結果として、腎不全と共に生きている。高血圧、または高血圧症は、糖尿病の人の腎臓の問題の発生における主要な因子である。
さらに、本明細書で提供されるのは、体重減少または肥満症の予防または治療に使うことができる組成物と方法である。ヒップに対する大きいウエスト比率を特徴とする中心性肥満は、代謝症候群の重要なリスクである。上述のように、代謝症候群は、多くの場合、真性糖尿病タイプ2、高血圧、高血中コレステロール、およびトリグリセリド濃度を含む医学的障害の組み合わせである(Grundy SM(2004)、J.Clin.Endocrinol.Metab.89(6):2595-600)。肥満症および他の摂食障害は、例えば、米国特許出願公開第2009/0062193号、「肥満症および摂食障害の制御、予防および治療のための組成物と方法(Compositions and Methods for the Control、Prevention and Treatment of Obesity and Eating Disorders)」、に記載されている。
本明細書で提供される組成物と方法は、短腸症候群および易感染性腸機能(例えば、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸に対する化学療法傷害)の治療に使用できる。短腸症候群は、腸切除により引き起こされた症状の集まりを意味する。その症状には、難治性下痢、脱水症、主要栄養素の吸収障害、体重減少、ビタミンおよび微量成分の吸収障害および栄養失調が含まれる。GLP−2は、胃内容排出を遅らせ、腸の通過時間を増やし、また、疑似餌誘導胃酸分泌を抑えることが知られている。空腸瘻造設の患者は、食事刺激GLP−2応答障害を有し、その結果、吸収障害があることが多い。空腸瘻造設患者へのGLP−2の投与は、腸のエネルギー吸収および腸の湿重量吸収を改善し、また、固体と液体の胃内容排出を遷延させることが示されている。Jeppesen、P.B.、2003、「短腸症候群におけるGLP−2の臨床的意義(Clinical significance of GLP−2 in short−bowel syndrome)」、Journal of Nutrition 133(11):3721−4を参照のこと。GLP−2は、また、胃分泌および胃運動の抑制に加えて、腸の増殖を刺激することが報告されている。Burrin et al.、2001、「グルカゴン様ペプチド2:栄養素応答腸増殖因子(Glucagon−like peptide 2:a nutrient−responsive gut growth factor)」、Journal of Nutrition 131(3):709。本明細書記載の組成物の投与によるGLP−2分泌の調節は、短腸症候群および限定されないが、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸に対する化学療法傷害を含む易感染性腸機能に対する治療を提供することができる。
L細胞の密度は、腸の長さに沿って増加し、十二指腸のレベルが最低密度であり、直腸で最大密度となる。ペプチドYY含量で評価して、十二指腸から直腸までに、約80倍のL細胞密度の増加がある。Adrian et al.、Gastroenterology 1985;89:1070−77を参照のこと。栄養素または胆汁酸塩が、結腸までは、ましてや直腸までは、到達するとは予想できそうもないことを考慮すると、これらのL細胞の代謝の調節の機序は、完全には明らかではない。推測であるが、結腸細菌叢により作られた産物は、L細胞センサーを介して消化管に微生物量と組成を通知し、次に、この情報は、小腸とは全く別々に神経支配される結腸および直腸部位から出たホルモンおよび神経のシグナルを介してCNSにリレーすることが可能である。結腸および直腸中の神経内分泌細胞の役割にかかわらず、本発明の原則は、代謝障害の治療のために、1種類または複数種類の味および/または栄養素受容体ならびに他の刺激剤の刺激の提示を介して、どこででも、これらの細胞を刺激することである(例えば、別々の個体や糖尿病の患者は、これらの細胞の異なる分布と数を有すると予想してもよい)。
併用療法
本明細書記載の実施形態の組成物は、本明細書記載のいずれかの状態の治療のために、既知の治療薬と同時投与してもよい。同時投与は、また、加算的または相乗的効果を与え、既知の治療薬、本明細書記載の組成物、または両方の必要投与量の低減をもたらす。同時投与の追加の利益には、既知の治療薬のいずれかに関連する毒性の減少が含まれる。
本明細書で提供される組成物用の製剤には、経口または直腸投与に適するものが含まれるが、最適経路は、例えば、受ける側の状態および障害に依存する。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学の技術分野でよく知られたいずれかの方法で調製できる。全ての方法は、有効成分を1種類または複数種類の補助成分を構成するキャリアと混合するステップを含む。
種々の実施形態では、化学感覚受容体リガンドのための方法と組成物は、制御、持続、または長時間放出製剤の形態、まとめて「放出調節」製剤として知られる形態で提供される。組成物は、放出調節手法または当業者によく知られた送達装置により投与できる。限定されないが、例としては、米国特許第3,845,770号;同3,916,899号;同3,536,809号;同3,598,123号;同4,008,719号;同5,674,533号;同5,059,595号;同5,591,767号;同5,120,548号;同5,073,543号;同5,639,476号;同5,354,556号、および同5,733,566号に記載されているものが含まれる。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使って1種類または複数種類の有効成分の放出調節を提供し、様々な比率で所望の放出プロファイルを与えるために使用できる。本明細書記載のものを含む当業者に既知の適切な放出調節製剤は、本発明の有効成分を含む用途用として容易に選択できる。本発明は、従って、包含する経口投与に適する単回単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出または徐放に適する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットを包含する。
一実施形態では、放出機序は、活性薬剤、例えば、投与後の特定の時点で化学感覚受容体リガンドを放出する、「時限」または一時的放出(「TR」)系である。時限放出系は当技術分野でよく知られており、適切な時限放出系は、いずれかの既知の賦形剤および/またはコーティングを含んでもよい。例えば、マトリックス、層またはコーティング中の賦形剤は、活性薬剤の周辺環境中への拡散を遅らせることにより、活性薬剤の放出を遅らせることができる。適切な時限放出賦形剤には、限定されないが、アラビアゴム(gum arabic)、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸塩(アルギン酸ナトリウム)、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カーボポール、セルロース、結晶セルロース、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ガラクトマンナン、ヘクトライト、ラクトース、ショ糖、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、グリセリルベヘナート(例えば、コンプリトール888 ato)、グリセリルジステアラート(例えば、Precirol ato 5)、ポリエチレングリコール(例えば、PEG200−4500)、ポリエチレンオキシド、アジピン酸、トラガカントゴム、エチルセルロース(例えば、エチルセルロース100)、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース(例えば、K100LV、K4M、K15M)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)、酢酸セルロース(例えば、酢酸セルロースCA−398−10NF)、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸コハク酸セルロースメチルヒドロキシプロピル、フタル酸セルロースメチルヒドロキシプロピル、酪酸セルロース、硝酸セルロース、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、ポリ酸無水物、メチルビニルエーテル/マレイン酸無水物共重合体(PVM/MA)、ポリ(メタクリル酸メトキシエチル)、ポリ(メタクリル酸メトキシエトキシエチル)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(CMC)、二酸化ケイ素、ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)、ポリ酢酸ビニル、または酢酸フタル酸ポリビニルおよび混合物、コリドンSR、アクリル誘導体(例えば、ポリアクリル酸エステル、例えば、架橋ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸共重合体)、Splenda(登録商標)(デキストロース、マルトデキストリンおよびスクラロース)またはこれらの組み合わせ、が含まれる。時限放出賦形剤は、活性薬剤を含むマトリックスの状態にあってもよく、コーティングの一部として、製剤の別の区画もしくは層の状態にあってもよく、またはこれらのいずれかの組み合わせの状態にあってもよい。種々の量の1種類または複数種類の時限放出賦形剤を使って、指定放出時間を実現してもよい。
製剤は、また、腸溶コーティングでコートしてもよく、これは、胃等の酸性環境での分解から活性薬剤、例えば化学感覚受容体リガンドを保護し、取込のための標的部位、例えば、十二指腸への遅延放出を可能とする。
本明細書に記載されるのは、長期胃内滞留を示す剤形であり、材料を前進させる機能を有する消化管中に存在する運動の波のパターンに対しある程度の抵抗性を有する。一部の実施形態では、これは、剤形に、胃液中での浮遊、消化管の粘膜表面への接着、および幽門の通過を遅らせる大きさへの膨潤を含む、胃内滞留延長特性の組み合わせを同時に付与することにより実現される。一部の実施形態では、胃液への暴露によりミクロゲルの形成が起こる。
剤形の浮遊特性は低密度を有しかつ従って、剤形が分解する(そして生成した粒子は、胃から排出される)か、または、もはや浮遊しなくなるまで胃液を吸収して、胃内容排出の役割をする運動の波により胃をさらに容易に通過できるようになるまで胃液中で浮遊するように、設計される。
生体付着性デリバリーシステムは、胃液を吸収するように設計されており、それにより、外層が粘着性物質になり、胃粘膜/粘液層に付着する。これは、例えば剤形の外層の水和の継続または剪断力の継続的印加により付着力が弱まるまで、胃内保持を延長させる。ポリカルボフィルは、経口投与剤形の胃粘膜への付着に適切なポリマーとして特定されている(Longer et al、J.Pharm.Sci.、1985、74、406−411参照)。このような系の動物モデルで観察された成功は、動物とヒトの間の粘液量と粘稠度の違い、および代謝回転の違いから、ヒトに適用するには信頼性が低いことが明らかになっていることに注意されたい。
本明細書記載の組成物は、剤形が包み込むことができる大きさでなければならない。服用後、本明細書記載の組成物は膨潤する。一部の実施形態では、有効成分の放出の進行が必要程度進行するまで、幽門の通過を妨げる大きさにまで組成物が膨潤する。
例えば、米国特許第6,685,962号に記載されている層状胃内滞留型有効成分デリバリーシステムは、本明細書記載の徐放送達方法に使用できる。一般的に、このようなデリバリーシステムは、膜に固定または付着させたマトリックスと結合した活性薬剤または薬物を有する。膜は、胃からの排出を防ぎ、それにより、活性薬剤/マトリックスを胃中に3〜24時間保持させる。
米国特許第6,022,562号、同5,846,566号および同5,603,957号に記載のマイクロカプセル胃内滞留系は、本明細書記載の徐放送達方法に使用できる。活性薬剤または薬物の微小粒子は、フィルム形成ポリマー誘導体と、疎水性可塑剤と、機能性薬剤と、窒素含有ポリマーとの混合物から構成される材料をスプレーすることによりコートされる。得られたマイクロカプセルは、1000ミクロン(μm)以下のサイズであり、特定の場合では、このようなマイクロカプセルは100〜500ミクロンである。これらのマイクロカプセルは、小腸中で少なくとも5時間残留する。
次の代表的放出調節および胃内滞留系は、化学感覚受容体リガンド組成物に有用である。一非制限的例では、Inouye et al.、Drug Design and Delivery 1:297−305、1987、に記載のように、キトサンおよびキトサンのカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC−Na)との混合物が、有効成分の徐放用の媒体として使用されている。本発明の組み合わせのこれらの化合物および薬剤の混合物は、200kg/cm2で圧縮された場合、対象への投与時に活性薬剤が徐々に放出される錠剤を形成する。放出プロファイルは、キトサン、CMC−Na、および活性薬剤の比率を変えることにより変更可能である。錠剤は、また、ラクトース、CaHPO4二水和物、ショ糖、結晶性セルロース、またはクロスカルメロースナトリウム等の他の添加物を含んでもよい。
本明細書記載のいずれかの組成物または製剤は、医薬において通常使用される任意の賦形剤を含み、活性薬剤との適合性、所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。賦形剤には、限定されないが、結合剤、充填剤、流動助剤/滑剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤等が含まれる。本明細書記載の賦形剤の概要は、例えば、レミントン:薬学の科学および実務(The Science and Practice of Pharmacy)、Nineteeth Ed(Easton、PA:Mack Publishing Company、1995);Hoover、John E.、レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Easton、PA:Mack Publishing Co1975);Liberman、H.A.andLachman、L.、Eds.、医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms)(New York、NY:Marcel Decker 1980);および医薬剤形および薬剤デリバリーシステム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)、Seventh Ed(Lippincott Williams & Wilkins 1999)、で見つけることができる。これらの文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
ホルモンプロファイル
本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与は、ホルモン濃度および/または限定されないが、GLP−1、GLP−2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、C−ペプチドおよびウログアニリンを含むホルモンの濃度を調節する。ホルモンのサンプリングは、リガンドの投与の間に頻繁に行うことができる。試験動物および対象は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)により分解されうる関連ホルモンの血中半減期を増大させるDPP−IVの全身性の抑制がある場合と、無い場合について調査できる。
実施形態では、アッセイされる本発明の方法に関連する、限定されないが、GLP−1、GLP−2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、ウログアニリン、C−ペプチドおよび/またはそれらの組み合わせを含む、ホルモンのレベルは、文献に記載されている標準的方法に従って検出される。例えば、タンパク質は、免疫アッセイにより、また、転写産物は、核酸増幅技術により測定できる。当技術分野で記載される機能的アッセイもまた、必要に応じて使用可能である。実施形態では、アッセイされる試料には、培養細胞、患者細胞または組織試料、患者体液、例えば、血液または血漿等が含まれる。同様に、本発明の方法に関連するアッセイされる分析物(例えば、グルコース、トリグリセリド、HDL、LDL、アポリポタンパクB等)のレベルは、いずれかの既知の方法に従って検出される。
本発明の化学感覚受容体リガンド治療の糖尿病疾患に対する効果は、当技術分野において既知であり、かつ糖尿病の対象を治療している医師により通常行われている方法に従って評価できる。
肥満症の治療では、対象の体重および/または脂肪が減らされることが望ましい。体重を減らすことは、対象が、治療コース(治療コースが数日間、週週間、数ヶ月間、または数年間のいずれであっても)全体にわたり、対象の合計体重の一部を減らすことを意味する。あるいは、体重を減らすことは、除脂肪体重に対する体脂肪量の比率の減少として定義できる(換言すれば、対象は、体脂肪量を失うが、除脂肪体重を維持または増やし、必ずしも、合計体重の減少にならない)。この実施形態で投与される化学感覚受容体リガンド治療有効量は、治療のコース全体にわたり対象の体重を減らすのに有効な量、または代わりに、治療のコース全体にわたり対象の体脂肪量の割合を減らすのに有効な量である。特定の実施形態では、対象の体重は、治療のコース全体にわたり、少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、または少なくとも約20%減らされる。あるいは、対象の体脂肪量の割合が、治療のコース全体にわたり、少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、または少なくとも25%減らされる。
一部の実施形態では、患者は、本明細書記載の方法を使って代謝ホルモン発現の治療前評価を受ける。従って、各々に提供される治療は、患者の特異的ニーズを標的にできる。実施形態では、患者のホルモンプロファイルが治療前評価され、医師が影響を与えたいと思う変化に応じて、特定の化学感覚受容体リガンド/代謝物の組み合わせが投与される。評価プロセスは繰り返すことができ、治療の間、または治療後のいずれかの時間に適宜、治療を調節できる。
本明細書で使用される「化学感覚受容体」は、例えば、対象の消化管で発現しているGタンパク質共役型受容体(GPCR)を含む。化学感覚受容体は、味覚受容体ファミリーを含み、それらの味覚特性に従ってさらに分類される。それらには、甘味受容体、旨味受容体(風味のよい(savory)受容体としても知られる)、苦味受容体、脂肪受容体、胆汁酸受容体、塩味受容体、および酸味受容体、が含まれる。化学感覚受容体は、例えば、味蕾、消化管等に存在する味覚受容体または味覚関連受容体を介して、化学感覚知覚または化学感覚リガンド誘発シグナル伝達に関連するいずれの受容体であってもよい。
本明細書記載の化合物は、当業者に既知の標準的合成技術を使って、または当技術分野で既知の方法を本明細書記載の方法と組み合わせて使って、合成され得る。さらに、本明細書に示した溶剤、温度および他の反応条件は、当業者の技量および知識に応じて変わってもよい。
実施例1a:1種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、単一の化学感覚受容体リガンド(例えば、甘味)を糖尿病の治療のためにアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例2a:1種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために単一の化学感覚受容体リガンド(例えば、甘味)をアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例3a:2種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために2種類の化学感覚受容体リガンドをアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例4a:2種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために2種類の化学感覚受容体リガンドをアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例5a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)の糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例6a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)の糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例7a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)の糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例8a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)の糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例9a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)の糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例10a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)の糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例11a:4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、脂肪、および苦味)の糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例12a:4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、脂肪、および苦味)の糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例13a:5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、脂肪、苦味、および胆汁酸)の糖尿病ラット上部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例14a:5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、脂肪、苦味、および胆汁酸)の糖尿病ラット下部GIへの投与
糖尿病治療のための治療薬評価用として確立され、かつ認められている多くの糖尿病ラットモデルが存在する。下記の実施例で詳細を述べるように、この確立された糖尿病ラットモデルを使って、糖尿病の治療のために5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)をアッセイできる(単一の化学感覚受容体リガンドよりも増加した効力、相乗的効果等)。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、業界標準の食餌性肥満ラットおよび適用可能対照(健康ラット)を使って上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例15a:1種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ヒト対象の上部GIへの投与。
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、単一の化学感覚受容体リガンド(例えば、甘味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例16a:1種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ヒト対象下部GIへの投与。
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、単一の化学感覚受容体リガンド(例えば、甘味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例17a:2種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、2種類の化学感覚受容体リガンドを糖尿病の治療に関しアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例18a:2種類の化学感覚受容体リガンドの糖尿病ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、2種類の化学感覚受容体リガンドを糖尿病の治療に関しアッセイできる。
スクラロース:0.01〜100mg/kg
MSG:0.01〜100mg/kg
脂肪酸乳剤:10%溶液を10秒〜5分の範囲にわたり0.5〜10ml/分
キニーネ:0.01〜100mg/kg
ケノデオキシコール酸(CDC):1〜50mMol溶液を10秒〜5分の範囲にわたり1〜10ml/分
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例19b:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)の糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例20a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)の糖尿病ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および脂肪)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例21a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)の糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例22a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)の糖尿病ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、旨味、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例23a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)の糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例24a:3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)の糖尿病ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、3種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、脂肪、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例25a:4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)の糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例26a:4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)の糖尿病ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、4種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、および苦味)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例27a:5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)の糖尿病ヒト対象上部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
実施例28a:5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)の糖尿病性ヒト対象下部GIへの投与
糖尿病のヒト対象に対し、糖尿病治療用の治療法の効力の評価が可能である。下記の実施例で詳細を述べるように、5種類の化学感覚受容体リガンド(甘味、MSG、脂肪、苦味、および胆汁酸)を糖尿病の治療に関しアッセイできる。
あるいは、代謝型ではない場合、化学感覚受容体リガンドは、上記実験プロトコルを用いて、同族代謝物と一緒に投与される。例えば、代替プロトコルでは、スクラロースは、グルコースと一緒に投与される。リガンドは、同族代謝物の固定用量に対して漸増用量で投与でき、また、その逆も可能である。
あるいは、肥満ヒト対象または体重過多ヒト対象および適用可能対照(健康ヒト対象)に対して上述の実験プロトコルが実施される。肥満系に特有のパラメータは、既知の標準アッセイ条件に基づいて修正される。試料を集め、上述のホルモンアッセイを実施する。追加のホルモン、例えば、グリセンチンおよびウログアニリンを測定してもよい。
化学感覚受容体リガンドのそれぞれおよび組み合わせに対する用量反応調査
化学感覚受容体のそれぞれに対応する化学感覚受容体リガンド(スクラロース、MSG、キニーネ、脂肪酸乳剤、およびケノデオキシコール酸)ならびに任意選択の同族代謝物は、糖尿病ラットの上部GIおよび下部GI系、ならびに糖尿病性ヒトの上部GIおよび下部GI系にそれぞれ投与され(ラットおよびヒト系の上部GIおよび下部GI両方に対する投与プロトコルに関しては前の実施例を参照)、各化学感覚受容体リガンドならびに任意選択の同族代謝物(例えば、グルコース)に対する最適投与量が決定される。対象に対し、ラットおよびヒトについてそれぞれ10mg/kgまたは100mg/対象の量のシタグリプチン(DPP IV阻害剤)が、化学感覚受容体リガンドおよび任意選択の同族代謝物注入の少なくとも60分前に投与される。
実施例29に記載のヒトおよびラット系を使って、任意選択の同族代謝物の化学感覚受容体リガンドとの同時投与の効果を測定する実験が行われる。
ラットおよびヒト系で、実施例1〜28に記載のように、化学感覚受容体リガンドの組み合わせ投与の効果を測定する実験が行われる。
血液サンプルは、尾部静脈のカニューレ挿入により集められ、試料は、ベースラインで、滴下注入後15、30、60および120分の時点で採血される。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤および防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められる。試料はアッセイまで−25℃で貯蔵される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP−1(合計)、GLP−1(活性型)、オキシントモジュリン、PYY(合計)、PYY3−36、インスリン、グルカゴン、C−ペプチド、アミリン、グリセンチン, ウログアニリン、グレリン、およびGLP−2、を含むインスリン調節関連ホルモンの存在に関しアッセイされる。ホルモン用アッセイは、標準的ELISA法を使って行われる。糖尿病ラットの治療に対する化学感覚受容体リガンドおよび同族代謝物投与の有効性に関し、結果の解析が行われる。グルコース、遊離脂肪酸、トリグリセリド、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、リン酸塩、を含む代謝物および他の分析物の濃度も、評価される。測定されたGLP−1(合計)、GLP−1(活性型)、GLP−2、GIP、オキシントモジュリン、PYY(合計)、PYY3−36、CCK、アミリンのうちの少なくとも1つの血中濃度およびインスリン分泌指数が、投与された用量に応じて増加および変化することが予想される。
血液サンプルは、ベースラインで、滴下注入後の最初の1時間は15分間隔、および滴下注入後2〜4時間は30分間隔で、集められる。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤(例えば、SigmaP8340−1/100希釈、およびバリンピロリジン−100μM最終濃度)および防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められる。試料はアッセイまで−25℃で貯蔵される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP−1(合計)、GLP−1(活性型)、オキシントモジュリン、PYY(合計)、PYY3−36、インスリン、グルカゴン、C−ペプチド、アミリン、グリセンチン, ウログアニリン,グレリン、およびGLP−2、を含むインスリン調節関連ホルモンの存在に関しアッセイされる。ホルモン用アッセイは、標準的ELISA法を使って行われる。結果は、糖尿病ヒトの治療に対する化学感覚受容体リガンドおよび同族代謝物投与の有効性に関して解析される。グルコース、遊離脂肪酸、トリグリセリド、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、リン酸塩、を含む代謝物および他の分析物の濃度も、評価される。測定されたGLP−1(合計)、GLP−1(活性型)、GLP−2、GIP、オキシントモジュリン、PYY(合計)、PYY3−36、CCK、アミリン、グリセンチン, ウログアニリンのうちの少なくとも1つの血中濃度およびインスリン分泌指数が、投与された用量に応じて増加および変化することが予想される。
甘味受容体リガンド用代表的組成物およびその投与
単一経口固形剤形(例えば、錠剤、丸薬、カプセル等)は、上記の化学感覚受容体リガンド成分を含む。単回投与用量は、経口固形剤形の4つの単位のセット(例えば、4錠剤または4カプセル剤)である。4つの単位のそれぞれは、同じ化学感覚受容体リガンド成分を含むが、各個別の単位は、異なるpHであるそれぞれpH5.5、pH6.0、pH6.5、およびpH7.0での、化学感覚受容体リガンド成分の80%の放出用に処方される。化学感覚受容体リガンド成分の20%が直ちに放出される。一日2回の投薬は、朝食または1日の最初の食事の30分〜1時間前、および昼食または1日の2回目の食事の30分〜1時間前に行われる。あるいは、他の投薬は、食物摂取量が減らされるのが望ましい時間、例えば、昼食もしくは1日の2回目の食事の30分〜1時間前、および夕食もしくは1日の3回目の食事の30分〜1時間前の、一日2回の投薬、または各食事の30分〜1時間前の一日3回の投薬等の時間に応じて、行われる。
甘味受容体リガンド用代表的組成物およびその投与
単一経口固形剤形(例えば、錠剤、丸薬、カプセル等)は、上記の化学感覚受容体リガンド成分を含む。単回投与用量は、経口固形剤形の4つの単位のセット(例えば、4錠剤または4カプセル剤)である。4つの単位のそれぞれは、同じ化学感覚受容体リガンド成分を含むが、各個別の単位は、異なるpHであるそれぞれpH5.5、pH6.0、またはpH6.5、での放出用に処方される。1つの単位は、腸の約5.5のpHと接触後、約15〜約60分でその成分の約20%を放出し、その成分の残りの80%を約2時間で放出する。別の単位は、腸の約6.0のpHに接触後、約15〜約60分でその成分の約20%を放出し、その成分の残りの80%を約4時間で放出する。3つめの単位は、腸の約6.5のpHに接触後、約15〜約60分でその成分の約20%を放出し、その成分の残りの80%を約4時間で放出する。4つめの単位は、腸の約6.0のpHに接触後、約15〜約60分でその成分の約20%を放出し、その成分の残りの80%を約7時間で放出する。一日2回の投薬は、朝食または1日の最初の食事の30分〜1時間前、および昼食または1日の2回目の食事の30分〜1時間前に行われる。
組成物Bの処方
組成物Bの化学感覚受容体リガンド(レバウジオシドA、ステビオシド、スクラロース、キニーネおよびL−グルタミン)は、下表(相対単位で表示)に示すように賦形剤を含む二層錠剤コアに処方される。
肥満のヒト対象における実施例33および34に記載の組成物Bの有効性評価
この調査の目的は、肥満のヒト対象の体重減少および血糖コントロールに対する実施例33および34に記載の組成物および投与の有効性を評価することである。調査デザインは、16週間の3箇所の試験センターにおけるプラセボ対照無作為化二重盲検試験である。
健康なヒト対象における実施例33および34に記載の組成物Bの効果の評価
この試験の目的は、健康なヒト対象の2回の食事後のホルモン偏位に対する実施例33および34に記載の組成物および投与の効果を評価することである。調査デザインは、8日間のプラセボ対照交差試験である。健康な対象は、1〜3日目に、朝食または昼食の30分〜1時間前に毎日2回、プラセボまたは実施例33に記載の組成物のどちらかを受ける、2つの群に分けられる.4日目に、組成物の投与前、および食後2時間15分間隔で、血液サンプルが集められる。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤と防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められ、試料はアッセイまで−25℃で貯蔵される。このプロセスは、5〜8日目に、組成物を受けているプラセボ群および今度はプラセボを受けている組成物群に対し繰り返される。
肥満ボランティアの血液循環における食事により変動するホルモンレベルに対する、実施例33および34に記載の組成物Bの有効性を評価する、8日間の無作為化交差盲検プラセボ対照単一施設試験
8日間の臨床的試験をデザインし、体重過多ボランティアにおける食事により変動する消化管ホルモンプロファイルに対する、実施例33および34に記載の組成物Bの効果を調査した。
消化管ホルモン放出における、プラセボに対する組成物Bの効果を比較した。
試験:消化管ホルモン放出に対する組成物Bの効果および肥満症治療における治療的可能性を調査すること。
主要目的:組成物Bまたはプラセボ投与後、標準的な朝食および昼食の前および食事中の、血流中GLP−1、PYYおよび他の消化管ホルモン濃度に対する組成物Bの効果を評価すること。
試験は、交差デザインを使った二重盲検無作為化単一施設試験とした。肥満症の男性および女性対象をこの試験に含めた。参加のためのインフォームドコンセントを提出した約10人の適格対象を下記の治療薬のうちの1つに無作為化した。
・組成物B
・プラセボ
・男性/女性
・全人種
・空腹時血糖異常/糖尿病前症(空腹時血糖100〜125mg/dl)
・糖尿病(空腹時血糖>126mg/dl):現在糖尿病治療を受けておらず、空腹時血糖が140mg/dl以下の場合
・喫煙者は許容される(しかし、試験期間中は禁煙)
・BMI 27以上40以下
・健康であり、薬物療法が必要な健康問題が無い
・丸薬4個の一日2回の服用に同意
・プロトコルの順守に同意
除外基準
・年齢が<18かつ>65才
・BMI 27未満
・BMI 40超
・現在何らかの薬剤治療を行っている(何らかの制酸剤、例えば、ロレイズ(Rolaids)またはペプシド(Pepsid)を含む、処方薬または店頭販売医薬)。対象が必要に応じて、緊急に断続的に店頭薬剤(例えば、タイレノール)を服用するのはよい。
・体重減少のために何らかの栄養補給剤を使用
・薬物療法を必要とする何らかの慢性疾患
・過去6ヶ月以内の何らかの種類の手術
・消化管手術の既往
・スクリーニングの3ヶ月似内の体重減少の既往
・大きな体重減少(体重の20%を上回る)の既往
・現在感染症がある
・1日当たり丸薬8個を飲み込めない
・薬物療法が必要な糖尿病の既往
・収縮期血圧が160mmHgを上回るか、または拡張期血圧が95mmHgを上回る
・安静時心拍数が90BPMを上回る
・妊娠中、またはこの試験期間中に妊婦になることを希望
・過度のアルコール摂取(飲酒が14回/週を上回る)
対象は、以下の治療順のうちの1つに、1:1比率で、無作為化された:
期間1:プラセボ、期間2:組成物B、または期間1:組成物B、期間2:プラセボ。
試験期間中、ボランティアは、通常の毎日の生活の過ごし方を指導された。彼らは、激しい運動に携わる、または通常のライフスタイルを変えることをしないことを薦められた。ボランティアは、試験期間中は喫煙をせず、コーヒーも飲まないように指導された。彼らは、いかなる副作用、または感じ方の変化も報告をしなければならなかった。試験中に緊急薬物療法、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、またはアレルギー薬物療法を行う必要が生じた場合は、それを報告するよう指導されたが、それにより試験に不適格になることはないであろうと説明された。
スクリーニング(来院1回目)では、選択/除外について対象を評価した。
・ボランティアは、8:00AM前に空腹状態でクリニックへ来院。
・バイタルサイン、身長、体重、ベースライン血液(空腹時および食後インスリン、グルコース、トリグリセリド、GLP−1(活性型および合計)、PYY(活性型および合計)、GIP、グレリン(活性型および合計)、アミリン(活性型および合計)、C−ペプチド、CCKおよびオキシントモジュリン)を測定。
・治療群を割り付け(無作為化)
・4日分の治療用組成物Bまたはプラセボ錠剤(8パケット、それぞれ4錠を含有)を渡した。
・ボランティアは、朝食および昼食、またはその日の最初および2回目の食事の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・来院1回目で最初の用量(4錠)を服用。
・ボランティアは、空腹時の採血および最初の用量(4錠)の服用後に、朝食を摂ることが許された。
・ボランティアは、クリニックを退院し、1、2および3日目の朝食および昼食の30〜60分前に錠剤を服用するように指導を受けた。
・ボランティアは、4日目に空腹状態でクリニックに戻るように指導を受けた。
・ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・ボランティアは、AM8:00前に空腹状態でクリニックに来院した。
・留置カテーテル経由で採血手段を確保した。
・バイタルサイン、身長、体重を測定した。
・t=−90分で、ベースライン1血液を採取し、各分析物(空腹時および食後インスリン、グルコース、トリグリセリド、GLP−1(活性型および合計)、PYY(活性型および合計)、GIP、グレリン(活性型および合計)、アミリン(活性型および合計)、C−ペプチド、CCKおよびオキシントモジュリン)について必要に応じて処理した。
・t=−60分で、4オンスのコップ一杯の水で、1錠のジャヌビア100mg(シタグリプチン100mg)と一緒に、1用量(4錠)の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。
・t=−5分で、ベースライン血液を採取し、各分析物について必要に応じて、処理した。
・t=0で、朝食が提供され、20分以内の時間で摂取した。朝食は、600Kcalで、60%炭水化物、15%タンパク質および25%脂肪のカロリー分布であった。
・t=30分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=60分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=90分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t−120分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=180分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=185分で、4オンスの水で、1用量(4錠)の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。
・t=235分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=240分で、昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。
・昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。昼食は、1000Kcalで、60%炭水化物、15%タンパク質および25%脂肪のカロリー分布であった。
・t=270分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=300分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=330分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=360分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=420分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=480分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・480分の採血後、ボランティアは、退院に適格であった。
・退院時、ボランティアは、4日の交差治療薬(8パケット)を与えられた。
・ボランティアは、クリニックを退院し、1、2および3日目のその日の朝食および昼食の30〜60分前に錠剤を飲むように指導を受けた。
・ボランティアは、8日目に空腹状態でクリニックに戻るように指導を受けた。
・ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30〜60分前に4錠(1パケット)を服用した。
・ボランティアは、AM8:00前に空腹状態でクリニックに来院した。
・留置カテーテル経由で採血手段を確保した。
・バイタルサイン、身長、体重を測定した。
・t=−90分で、ベースライン1血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=−60分で、4オンスのコップ一杯の水で、1錠のジャヌビア100mg(シタグリプチン100mg)と一緒に、1用量(4錠)の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。
・t=−5分で、ベースライン2血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=0で、朝食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。朝食は600Kcalで、60%炭水化物、15%タンパク質および25%脂肪のカロリー分布であった。
・t=30分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=60分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=90分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=120分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=180分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=185分で、4オンスの水で、1用量(4錠)の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。
・t=235分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=240分で、昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。昼食は1000Kcalで、60%炭水化物、15%タンパク質および25%脂肪のカロリー分布であった。
・t=270分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=300分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=330分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=360分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=420分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・t=480分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。
・480分の採血後、ボランティアは、退院に適格であった。
プラセボ組成物を用いた場合の血中ホルモン濃度に比べて、組成物Bを用いた場合、少なくともGLP(合計)、GLP(活性型)、インスリン、PYY(合計)およびPYY3−36の血中ホルモン濃度が増加したことが観察された。
満腹試験
満腹および飽食試験が、このような試験に適切な制御された設定を用いて、対象集団(例えば、健康で脂肪のない、体重過多、肥満、病的肥満、2型糖尿病患者)に対して行われる。試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照方式で行われ、組成物Bおよび/またはBを含む本明細書で提供される組成物の効果が評価される。患者は、満腹質問表および視覚的アナログスケール(VAS)に記入し、食物摂取の前の空腹レベルおよび食物摂取後の飽食レベルを判定することが求められる。また、彼らは食嗜好および欲求に関しても調査される。ボランティアは、ビュッフェを利用でき、また、自由に、望むだけ食物を入手できる。食物は、秤量、または他の方法で定量化され、それにより、摂食食物の合計カロリー値が求められる。満腹指数が計算される(すなわち、摂取カロリー量で割った満腹のVAS)。試験の活性型群の被験者は、満腹指数の増加を申告する。すなわち、プラセボに比較して、より低いカロリー摂取でより大きな満腹を得る。
下表(相対単位で表示)に示す組成物Dの化学感覚受容体リガンド(レバウジオシドA、ステビオシド、スクラロース、硫酸メトホルミンおよびL−グルタミン)を、賦形剤を使って二層錠剤コアに処方する。
過体重および肥満被験者における血中消化管満腹ホルモン濃度に対する苦味組成物の効果を評価する無作為化単純盲検比較交差試験
グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびペプチドYY(PYY)の血中濃度に対する苦味組み合わせ組成物の効果を評価すること。
11人の過体重または肥満のヒト被験者(BMI25.0〜35.0kg/m2)が、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)およびペプチドYY(PYY)の栄養素刺激血中濃度に対する苦味受容体リガンドの効果の評価するための無作為化単純盲検比較交差試験に参加した。被験者は、無作為化交差デザインで、2.5gのゲンチアナ根(ササリンドウ(Gentiana scabra))抽出物および2.5gのニガウリ(ツルレイシ(Momordica charantia)、ゴーヤーとしても知られる)抽出物の組み合わせの混合物の45mLの瓶詰め飲料水または水対照の投与を受けた。被験薬(苦味の組み合わせ、または水対照)を経鼻胃管を介して、22.5mLのボーラス注入として胃に投与した。投与は、t=0分に1分(min)かけて開始し、続けて、t=1min〜t=151minの間、0.15mL/minの定量注入を行った。被験者は、両試験日(苦味および水の被験薬の日)にt=30min〜t=35minの間で、780kcalの液体混合食を経口摂取した。150分の試験期間にわたり、血液サンプルを集めた。合計PYYおよび活性型GLP−1の測定は、Millipore Corporation(St Charles、MO)が行った。
図1に示すように、苦味物質の胃への注入により、水対照に比べ、栄養素刺激PYYの曲線下面積(AUC)が27%、および栄養素刺激GLP−1のAUCが89%増大した。11人の被験者に対し、対応のあるt検定は、PYYおよびGLP−1の両方で、統計上の傾向を示した(PYYおよびGLP−1に対し、それぞれ、p=0.14およびp=0.07)。
健康な被験者における、薬物動態学ならびに空腹時および食後の血中消化管ホルモン濃度の変化に対するメトホルミンのpH6.5腸溶コーティングの効果を評価する無作為化二重盲検交差試験
主要目的:空腹時および食後の血中消化管ホルモン(PYY、GLP−1)濃度のベースラインからの変化に対する、メトホルミン(メトホルミン塩酸塩)の非コーティングと対比したpH6.5腸溶コーティングの効果を比較すること。
試験は、無作為化二重盲検2期交差試験である。試験は、7〜14日のウォッシュアウト期間を挟んだ2つの5日治療期間を含む。試験のための来院が5回あり、1回は適格性評価のスクリーニング来院(来院1回目)、続いて、処置期間毎に2回の処置来院(期間1の来院2回目と3回目、および期間2の来院4回目と5回目)である。約18人が試験を完遂するのを確実にするために充分な人数がスクリーニングされる。適格性の確認後、来院2回目の際に、被験者は、登録され、2つの処置順序:ABまたはBAのうちの1つに無作為化される。
・処置A=即時放出メトホルミン錠剤
・処置B=pH6.5腸溶コーティングのメトホルミン錠剤
スクリーニング時の肥満度指数(BMI)が25.0〜35.0kg/m2である概ね健康な18〜65才の男女。
標準化朝食は、来院2回目、3回目、4回目、および5回目のt=0分に投与される。血液は、標準化朝食投与に対し、来院2回目と4回目の時はt=−15分〜330分、および来院3回目と5回目の時はt=−245〜480分に採取される。血中血漿GLP−1、PYY、グルコース、インスリン、トリグリセリド、およびメトホルミン濃度は、分析的手法により測定される。
血中GLP−1、PYY、グルコース、インスリン、およびトリグリセリド濃度の測定は、4回の来院で約5.75時間にわたり行われる。循環メトホルミン濃度の測定は、2回の来院で約12時間にわたり行われる。
Claims (201)
- 構造式I
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−アルキル
から選択され、
R1およびR2は、相互に連結されて、
置換もしくは未置換シクロアルキル環、置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキル環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)、置換もしくは未置換脂環系、置換もしくは未置換アリール環、または置換もしくは未置換ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む)
を形成し、
R3は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R3に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式II
式中、
Xは、OまたはSであり、
Yは、
O−、S−、NH−、およびN−アルキル
から選択され、
Zは、(Z)nに隣接する結合が単一結合または二重結合である各場合に、CR4R5であり、
R1は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)
から選択され、
R2は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、脂環系、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
R3は、それぞれの場合に、
ハロゲン、NO2、CN、OR6、NR6R7、COOR6、CONR6R7、NR4COR5、NR4CONR6R7、NR5SO2A、COR6、SO2NR6R7、OOCR4、CR4R5OH、R4OHおよびA
から独立に選択され、
R4、R5、R6およびR7は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、脂環系、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、R6およびR7は、相互に連結されて、置換もしくは未置換ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル系を形成し、
Aは、
O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C2−C7ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
mは、0〜4の整数であり、
nは、1〜5の整数であり、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式III
式中、
R1は、
H、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルおよびM(Mは、Li+、Na+、K+、NH4 +、Ba2+、Ca2+、Mg2+、およびAl3+から選択される陽イオンである)
から選択され、
R2、R3、およびR4は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3、ならびに/または、R3およびR4は、相互に連結されて、
置換または未置換3〜10員環、置換または未置換5〜6員アリール環、置換または未置換3〜10員ヘテロ環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換5〜6員ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成し、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式IV
式中、
Rは、
アシルエステル、アシルチオエステル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、脂環系、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式V
式中、
R1は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アルキルシクロアルキル、S−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式VI
式中、
R2、R3、およびR4は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式VII
式中、
R1およびR2は、
H、CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XI
式中、
R1、R2、R3、およびR4は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R2およびR3、または、R3およびR4は、相互に連結されて、
置換または未置換3〜10員環、置換または未置換5〜6員アリール環、置換または未置換3〜10員ヘテロ環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換5〜6員ヘテロアリール環(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
を形成し、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XI
式中、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキルである)
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XII
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アルキルシクロアルキル、O−アシル、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C1−C10直鎖または分岐アルケニル、C1−C10直鎖または分岐アルキニル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含み、ヘテロ環中にNHが存在する場合、窒素原子は、アミド、カルバマートまたは尿素の形である)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール
からそれぞれ独立に選択され、
ただし、
R1またはR2の一方が置換される場合には、R1およびR2のもう一方は、水素でなければならず、
あるいは、
R1およびR2は結合して、カルボニル(C=O)基、チオカルボニル(C=S)基、イミノ(C=NH)基または置換イミノ(C=NR)基となり、
R7に隣接する結合は、単一CC結合であっても、二重CC結合であってもよく、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XIII
式中、
R1およびR2は、
H、C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびC4−C8アルキルシクロアルキル
からそれぞれ独立に選択され、
XおよびYは、
OおよびS
から独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
C1−C8直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C8アルキルシクロアルキルおよび置換または未置換アリール
からそれぞれ独立に選択され、
R6は、
H、OH、O−アルキル、O−シクロアルキルおよびO−アルキルシクロアルキル
から選択され、
R7は、
C7−C12直鎖または分岐アルキル、C7−C12直鎖または分岐アルケニル、およびC7−C12直鎖または分岐アルキニル
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XIV
式中、
R1は、
H、6−デオキシ炭水化物残基、2〜20個の6−デオキシ炭水化物残基のポリマー、2,6−ジデオキシ炭水化物残基、2〜20個の2,6−ジデオキシ炭水化物残基のポリマー、グルコース残基、2〜20個のグルコース残基のポリマーならびに、6−デオキシ炭水化物残基、2,6−ジデオキシ炭水化物残基、およびグルコース残基の組み合わせからなる2〜20サブユニットのポリマー
から選択され、
R2は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールならびに置換または未置換アルキルヘテロアリール、チグロイル、置換または未置換アロイルおよびアルコイル
から選択され、
R3は、
C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択され、
点線は、C4−C5二重結合またはC5−C6二重結合のいずれかが存在してもよいことを示し、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - ピノレン酸を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 構造式XV
式中、
R1、R2およびR3は、
H、CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XVI
式中、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキルである)
から選択され、
R1およびR2は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XVII
式中、
Xは、
O、S、NH、およびNR(Rは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキル、またはCO−アルキルである)
から選択され、
Yは、
CHO、COOHおよびCOOZ(Zは、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C4−C10アルキルシクロアルキルまたはCO−アルキルである)
から選択され、
R2は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、ならびに
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から選択され、
ヘテロ環に隣接する結合は、単一結合または二重結合であり、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XVIII
式中、
Xは、有機または無機陰イオンであるか、
または
R1がHの場合は、Xは、内部双性イオンであり、
R1は、
H、C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールならびに置換または未置換アルキルヘテロアリール;CO−アルキル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、置換または未置換CO−アリール、置換または未置換CO−アルキルアリール、および置換または未置換CO−アルケニルアリール
から選択され、
R2は、
C1−C20直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XIX
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
からそれぞれ独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XX
式中、
R1、R2およびR3は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
R4、R5およびR6は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XXI
式中、
R1およびR2は、
H、C1−C10直鎖または分岐アルキル、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、C4−C10アルキルシクロアルキル、C3−C9アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリールおよび置換または未置換アルキルヘテロアリール、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−シクロアルキル、CO−アルキルシクロアルキル、
CO−フェニル、CO−置換フェニル、CO−ナフチル、置換CO−ナフチルから選択される置換または未置換CO−アリール、
CO−アルキルフェニル、CO−アルキル置換フェニル、CO−アルキルナフチル、CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換CO−アルキルアリール、
CO−アルケニルフェニル、CO−アルケニル置換フェニル、CO−アルケニルナフチル、CO−アルケニル置換ナフチル、CO−シンナモイル、CO−クマロイル、CO−カフェオイル、およびCO−フェルロイルから選択される置換または未置換CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
R3、R4およびR5は、
H、OH、O−(C1−C10)直鎖または分岐アルキル、O−(C3−C7)シクロアルキル、O−(C2−C6)ヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−(C4−C10)アルキルシクロアルキル、O−(C3−C9)アルキルヘテロシクロアルキル(ヘテロ環は、O、S、およびNから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む)、O−CO−アルキル、O−CO−アルケニル、O−CO−シクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、O−CO−アルキルシクロアルキル、
O−CO−フェニル、O−CO−置換フェニル、O−CO−ナフチル、置換O−CO−ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アリール、
O−CO−アルキルフェニル、O−CO−アルキル置換フェニル、O−CO−アルキルナフチル、O−CO−アルキル置換ナフチルから選択される置換または未置換O−CO−アルキルアリール、
O−CO−アルケニルフェニル、O−CO−アルケニル置換フェニル、O−CO−アルケニルナフチル、O−CO−アルケニル置換ナフチル、O−CO−シンナモイル、O−CO−クマロイル、O−CO−カフェオイル、およびO−CO−フェルロイルから選択される置換または未置換O−CO−アルケニルアリール
から独立に選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - ウコン抽出化合物、βカロチン、ノコギリヤシ抽出化合物、発酵性ノニジュース化合物、L−アスコルビン酸、アロエベラ(Aloe vera)化合物、ズルカマラ(Solanum Dulcamara)抽出化合物、セラストロール、マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)(オトギリソウ科)果皮抽出化合物、ルチン、ケルセチン、イチョウ(ginko bilboa)抽出化合物、カミメボウキ(Ocimum sanctum)抽出化合物、ローズマリー抽出化合物、ブルーベリー抽出化合物、アシュワガンダ(Withania somnifera Dunal)抽出化合物、ロディオラ属抽出化合物、マツブサ属のベリー抽出化合物、オウギ、コエンザイムQ10、ケイ皮油(香料)、植物由来グリセリン(可溶化剤)、またはこれらの組み合わせ、をさらに含む、請求項53に記載の組成物。
- 構造式XXVIII
式中、
R1、R2、R6およびR7は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R3、R4、R5、R8、R9、およびR10は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択され、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 構造式XXIX
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、
H、CN、F、Cl、Br、I、OH、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−O−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、COOH、COOアルキル、COO(置換または未置換アリール)
からそれぞれ独立に選択され、
R9は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル、−−−C−(O)−(置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、−C−(O)−(置換または未置換アリール)
から選択され、
R10およびR11は、
H、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルケニル、置換または未置換のC1−C10直鎖または分岐アルキニル
からそれぞれ独立に選択され、
あるいは、
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒に、3〜8員飽和ヘテロ環(任意選択で、N、O、およびSから選択される1〜2個のヘテロ原子をさらに含んでもよい)を形成し、
対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。 - 前記苦味受容体リガンドが、1つまたは複数の不斉中心を有する化合物を含み、該化合物がそのラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一鏡像異性体、鏡像異性ジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはエピマーの混合物である、請求項1〜66のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記苦味受容体リガンドが、1つまたは複数の二重結合を有する化合物を含み、該化合物がそのシス/トランス異性体、E/Z異性体または幾何異性体である、請求項1〜66のいずれか1項に記載の組成物。
- ゲンチアナ(ゲンチアナ・ルテア(Gentiana lutea))、ビタールート(レウィシア・レディビバ(Lewisia rediviva))、サフラン花(クロッカス・サティウス(Crocus sativus))、センナ葉(カッシア・センナ(Cassia Senna))、マンナ(マンナトネリコ(Fraxinus ornus))、ミルラ(コンミフォラ・モルモル(Commiphora molmol))、アンジェリカルート(セイヨウトウキ(Angelica archanelica))、ドワーフエルダールート(サンブクス・エブルス(Sambucus ebulus))、樟脳(クスノキ(Cinnamomum camphora))、竜胆(ササリンドウ(Gentiana scabra))、中国ダイオウ根(ダイオウ(Rheum palmatum))、ピンピネラ・マイオール(Burnet−saxifrage)根(セリアック・ベネジアム(Theriac veneziam))、ガジュツ根(ガジュツ(Curcuma zedoaria))、チャボアザミ根(カルリナ・ アカウリス(Carlina acaulis))、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される植物抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 前記植物抽出物が根抽出物である、請求項69に記載の組成物。
- ウイキョウ果実、ダイオウ、カンゾウ、キハダ、ガジュツ、ニガキ(Japanese bitter wood)、カモミール、フウロソウ、ニンジン、乾燥オレンジ皮、オウゴン、コウボク、ボレイ、コウブシ、キキョウ、センダン樹皮、およびハマゼリ属を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- シナモン(セイロンニッケイ(Cinnamomum verum))およびニガウリ(ツルレイシ(Momordica charantia))を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- マルチトール、ココアバター、ココア粉末、乳脂肪、チョコレートリカー、大豆レシチン、バニラ抽出物、炭酸カルシウムおよび/またはω−3−脂肪酸をさらに含む、請求項72に記載の組成物。
- チアミン、クロム、バナジウム、αリポ酸、L−カルノシン、ケイヒ抽出物、バナナ葉抽出物、ボスウェル酸、ミラクルフルーツ(ホウライアオカズラ(Gymnema sylvestre))葉抽出物、ニガウリ(ツルレイシ(Momordica charantia))抽出物およびこれらの組み合わせからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アマチャヅル(アマチャヅル(Gynostemma pentaphyllum))抽出物、緑茶(チャノキ(Camellia sinensis))抽出物、サンザシ(オオサンザシ(Crataegus pinnatifida))抽出物、ニガウリ(ツルレイシ(Momordica charantia))抽出物、クワ(クワ(Morus)種)抽出物、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- デキストロモルファン、クロルヘキシジン、グアイフェネシン、プソイドエフェドリン、カフェイン、ペルオキシド、アトルバスタチン、アスピリン、アセトアミノフェン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、クエン酸シルデナフィル、ロペラミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アクテオシド、アドフムロン、アドルプロン、エスクレチン、エスクリン、L−アラニン、L−アラニル−L−アラニル−L−アラニン、L−アラニル−L−イソロイシル−アラニンL−、L−バリル−L−バリル−アマロゲンチン、アマロパニン、アマロスウェリン、アミグダリン、アングスチホリン、アンチアセチルフムロン、アンチイソフムロン、アルギニン、L−アルギニルロイシン、アルギニルロイシルロイシン、アルギニルプロリン、アサロンアルデヒド、アスパルチルアスパラギン酸、アスパラサポニンI、アトロピン、ベンジルβ−D−アラビノシド、ベンジルβ−L−アラビノシド、ベンジルβ−D−フルクトシド、ベンジルβ−D−ガラクトシド、ベンジルα−D−グルコシド、ベンジルβ−D−グルコシド、ベンジルα−D−マンノシド、苦味ペプチド、大豆タンパク質由来苦味ペプチド、ブチルα−D−グルコシド、ブチルβ−D−グルコシド、カフェイン、カルノシフロシドII、カルノシフロシドIII、カルノシフロシドIV、カテキン、エピカテキン、エピカテキンガラート、カコニン、αカコニン、β2−クロラムフェニコール、コール酸、シコリイン、コフムロン、コルプロン、クリプトクロロゲン酸、γラクトン、ククルビタシンB、ククルビタシンD、シクロアラニン−グリシン、シクロアラニン−フェニルアラニン、シクロアラニン−バリン、シクロ(L−アルギニルグリシル−L−プロリル−L−プロリル−L−フェニルアラニル−L−イソロイシル−L−バリル)、シクロアスパラギン−フェニルアラニン、シクログリシン−フェニルアラニン、シクロヘキシミド、シクロロイシン−トリプトファン、シクロペンタ(b)アゼピン−8(1H)−オン、7−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−シクロペンタ(b)アゼピン−8(1H)−オン、2,3,6,7−テトラヒドロ−7−ヒドロキシ−7−メチル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、2,5−ジヒドロキシ−5−メチル−3−(1−ピペリジニル)−シクロペンタ−2−エン−1−オン、2,5−ジヒドロキシ−5−メチル−3−(1−ピロリジニル)シクロペンタ−2−エン−1−オン、2,3−ジ−1−ピロリジニル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、5−ヒドロキシ−5−メチル−2,3−ジ−1−ピペリジニル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、5−ヒドロキシ−5−メチル−2,3−ジ−1−ピロリジニル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、5−メチル−2,3−ジ−1−ピロリジニル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、5−メチレン−2,3−ジ−1−ピロリジニル−シクロペンタ−2−エン−1−オン、3−メチル−2−(1−ピロリジニル)−シクロフェニルアラニン−アスパラギン酸、シクロプロリン−アラニン、シクロプロリン−アスパラギン、シクロプロリン−グリシン、シクロプロリン−イソロイシン、シクロプロリン−ロイシン、シクロプロリン−メチオニン、シクロプロリン−フェニルアラニン、シクロプロリン−プロリン、シクロプロリン−バリン、シクロバリン−フェニルアラニン、シナラトリオール、シナロピクリン、シナロピクリン、ダイゼイン、ダイジン、デュリン、ジヒドロキシ安息香酸、2,3−ジヒドロキシ安息香酸、2,4−エチルb−L−アラビノシド、エチルα−D−グルコシド、エチルβ−D−グルコシド、ユーストモロシド(Eustomoroside)、ユーストモシド(Eustomoside)、没食子酸、ガウジカウジオシドF、ゲリドシド、ゲニステイン、ゲニスチン、ゲンチオピクロシド、ゲンチジン酸、ゲントモシド、ゲスホイジン、6'−O−β−D−グルコシルゲンチオピクロシド、グルコザルザニンC、グルタミルアスパラギン酸、グルタミルグルタミン酸、グリシルロイシン、ゴイトリン、グラミン、グロスヘイミン、ヘマトキシリンテトラメチルエーテルヘリシン、ヘプタデカ−16−エン、1−アセトキシ−2,4−ジヒドロキシ−ヘプタデカ−16−エン、1,2,4−トリヒドロキシ−ヒスチジン、L−フルポン、フムリノン、フムロン、ヒドロキシ安息香酸、4−ヒメノシドA、ヒメノシドB、ヒメノシドC、ヒメノシドD、ヒメノシドE、ヒメノシドF、イソフムロン、シス−イソフムロン、トランスイソロイシン、L−イソルパニン、イソスパルテイン、β−イソスパルテイン、10,17−ジオキソ−β−イソスパルテイン、10−オキソ−β−ラクツシン、L−ロイシン、L−アラニル−L−アラニル−L−ロイシン、N−[(2R)−6−アミノ−2−[(4S)−2,5−ジオキソ−4−(フェニルメチル)−1−イミダゾリジニル]−1−オキソヘキシル]−L−ロイシル−L−メチオニル−N−メチル−L−フェニル−アラニル−、(4−1)−ラクタム、L−ロイシン、グリシル−L−アラニル−ロイシン、L−L−ロイシン、N−(N−2−L−ロイシル−L−グルタミニル)−L−ロイシン、N−(N−L−ロイシル−L−a−グルタミル)−L−ロイシン、N−[N2−[N2−[N−(1−L−ロイシル−L−プロリル)−L−フェニルアラニル]−L−アスパラギニル]−L−グルタミニル]−L−ロイシン、N−[N2−[N−[N−(1−L−ロイシル−L−プロリル)−L−フェニルアラニル]−L−セリル]−L−グルタミニル]−−L−ロイシン、L−ロイシル−L−バリル−ロイシルロイシン、ロイシルフェニルアラニン、リモニン、リモニンモノラクトン、ルナマリン、ロタウストラリン、ルピン、ルパニン、13−ヒドロキシ−ルパニン、7−ヒドロキシ−ルピニン、エピルピニン、ルポキセスB、ルポキセスC、ルプロン、ルプトリオン、メレイン、6−メトキシ−メチオニン、L−メチルα−L−アラビノシド、メチルβ−L−アラビノシド、メチルβ−D−グルコシド、メチルα−D−グルコシド2,3−ジ−イソロイシン、メチルα−D−グルコシド2,3−ジ−ロイシン、メチルα−D−グルコシド2,3−ジ−L−フェニルアラニン、メチルα−D−グルコシド2,3−ジ−トレオニン、メチルα−D−グルコシド2,3−ジ−チロシン、メチルa−D−マンノシド、メチルβ−L−キシロピラノシド、メチルα−D−キシロシド、ナリンギン、ネオクロロゲン酸、γラクトン、ネオヘスペリジン、ヌエズヘニド、オレオヌエズヘニド、オレウロペイン、オリビエロシドA、オリビエロシドB、オリビエロシドC、ペロッテチンH、フェニルアラニン、L−フェニルα−D−ガラクトシド、フェニルα−D−グルコシド、フェニルβ−D−グルコシド、フェニルチオ尿素、フロミソシドII、ピペリジン−2−カルボン酸、4−[(2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)チオ]−ピペリジンカルボン酸−2,4[(2−カルボキシ−2−ヒドロキシエチル)チオ]−プレフムロン、プレルプロン、プロピルβ−D−フルクトシド、プロピルα−D−グルコシド、プロピルβ−D−グルコシド、プロトカテク酸、プルナシン、プルケリミン、キニジン、キニーネ、キノリジニウム−7−オラート、ラニチジン、レバウジオシドC、サリシン、サリドロシド、スカブラシド、スカンデノシドR5、スクラレオリド、スコポリン、セプテムフィドシド、セリルリシルグリシルロイシン、シナピン、ソラニン、α−スパルテイン、スパルテイン、17−オキソ−ステビサリオシドA、ストリキニーネ、スアビオシドC1、スアビオシドD2、スアビオシドF、オクタアセチルスクロース、スウェロシド、スウェルチアマリン、スウェルチアプニマリン、タキシフィリン、TFI(フロスタン、β−D−ガラクトピラノシド)、テアフラビン、テアフラビンガラートA、テアフラビンガラートB、トマチジン、トマチン、α−トリシクロデヒドロイソフムロン、トリフロロシド、トリヒドロキシ安息香酸、2,4,6−トリプトファン、L−ウラシル、6−プロピル−2−チオ−L−バリン、L−アルギニルグリシル−L−プロリル−L−プロリル−L−フェニルアラニル−L−イソロイシル−(BPla)バリン−、L−ヨヒンビン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アセスルファムK、アセトアミノフェン、2'アセチルピラジン、アロイン、アミノ−2−ノルボルナン−カルボン酸、アミグダリン、アンドログラホリド、p−アルブチン、アリストロキン酸、アトロピン、ブルシン、4−ベンジルピペリジン、カフェイン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、シクロヘキシミド、シクロオクタノン、デキサメタゾン、ジルチアゼム塩酸塩、ジイソブチルアミン、ジメチルビグアニド、2,6−ジメチルピペリジン、ドキセピン、エナラプリルマレイン酸塩、エドロホニウム、エノキサシン、(−)エピカテキン、(−)エリスロマイシン、エチルピラジン、ファモチジン、ガバペンチン、ギンコライドA、ゴイトリン、グアヤコールグリセリルエーテル、ラベタロールHCl、リナマリン、ロメフロキサシン、(−)ルピニン、N−メチルチオ尿素、1−メチル−2−キノリノン、メチルプレドニゾン、ニトロフタレン、ニトロサッカリン、オフロキサシン、オレウロペイン、オメプラゾール、塩化オキシブチニン、オキシフェノミウムHBr、ペプチド−LPFSQL、ペプチド−YQEPVLGPVRGVRGPFPIIV、ペプチド−PVLGPVRGFPIIV、ペプチド−PVRGPFPHV、ペプチド−RGPFPIIV、N'−エチル−N'5−フェニル尿素、2−ピコリン、ピクリン酸、ピレンゼピン二塩酸塩、プレドニゾン、プロカインアミド−HCl、クアシン、キナクリン、キニーネ、ラニチジン、サッカリン、サリシン、スパルテインスルファート五水和物、オクタアセチルスクロース、ストリキニーネ、スルファメトキサゾール、テオブロミン、チオアセトアニリド、チオカルバニリド、トラゾリン、トリル尿素、トラピジル、トリメトプリム、L−トリプトファン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- Alomo Bitters、Appenzeller Alpenbitter、Amargo Vallet、Amaro Cora、Amaro Erbes、Amaro Jannamico、Amaro Lucano、Amaro Montenegro、Amer Picon、Amaro Quintessentia、Aperol、Araucano、Arnbitter、Averna、Becherovka、Beerenburg、Old Men Bitters、Boonekamp's、Borsci San Marzano、Cappellano Chinato、Campari、Carpano Antica、Cio Ciara、Cocchi Chinato、Cock Drops、Collins Orange、Cynar、Demanovka、Dimitri、China Martini、Echt Stonsdorfer、Fernet Branca、Fernet Stock、Fernet 1882、Gammel Dansk、Gran Classico Bitter、Hoppe Orange、Killepitsch、Kuemmerling、Lauterbacher Tropfen、Licor Beirao、Luxardo Amaro、Luxardo Bitters、Luxardo Fernet、Marcarini Chinato、Meletti、Nardini Amaro、Nijmeegs Neutje、Par−D−Schatz、Pelinkovac、Pimm's No.1、Quinquina、Ramazzotti、Ratzeputz、Riemerschmid Angostura、Riga Black Balsam、Santa Maria al Monte Amaro、Schrobbeler、Schwartzhog、St. Vitus、Sirop de Picon、Sommer、Suze、Swedish bitters、Tilus、Torani、Underberg、Unicum、Versinthe La Blanche、Wurzelpeter、Wurzelpeter Bitter Orange、Weisflog Bitter、Zucca、Amargo Chuncho、Angostura bitters、Angostura Orange Bitters、Bittermens (Xocolatl Mole Bitters、Grapefruit Bitters、'Elemakule Tiki Bitters、Boston 「Bittahs」を含む)、The Bitter Truth bitters(Aromatic Bitters、Orange Bitters、Lemon Bitters、Celery Bitters、Creole Bitters、Grapefruit Bitters、Chocolate Bitters、およびJerry Thomas Bittersを含む)、Fee Brothers bitters(芳香性、オレンジ、ミント、レモンおよびピーチ)、アンゴスツラ皮および/またはグリセリンを含む芳香性苦味剤、Dr.Adam Elmegirab's Boker's Bitters、Dandelion & Burdock Bitters、Limited Edition Spanish Bitters、Hermes Orange、Hermes Regular、Peychaud's Bitters、Regans' Orange Bitters No.6、Urban Moonshine(柑橘類およびカエデ苦味剤)、Appenzeller、Boker's、Calisaya bitters、Gordon & Co.Pale Orange Bitters、Hartwig−Kantorowicz、Hostetter's、Malort、Kabanes、Kina Lillet、Maraschino bitters、Meinhard's Bitters、Dr.Teodoro Meinhard's Angostura Bitters、Meyer's Bitter、Flimm's、Reichs−Post Bitter、West Indies Bitters、New York Bitters、Boston Bitters、St Louis Bitters、Frisco Bitters、Lupulins Bitters、Dr Grants Bitters、Philadelphia Bitters、Kent Bitters、Dixons Bitters、Milwaukee Bitters、Gippsland Bitters、Utica Bitters、Steanes Bitters、Ralays、Bairnsdale、McDonalds、Weisflog Bitter、Bradley's Bitters、Bitter KAs、Chino、Crodino、Fanta Chinotto、Gioia、Sanbitter、およびStirrings Blood Orangeからなる群より選択される苦味剤を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アントシアニン、アントロキノン、カルコン、リグナン、ナフトキノン、ネオリグナン、ピロアントシアニン、着色(pigmented)タンニン、タンニン、キサントン、またはこれらの組み合わせ、から選択されるポリフェノールを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 苦味を与えるハーブ、植物、花、果実、野菜、根もしくは藻類の抽出物またはこれらの組み合わせ、を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 前記リガンドの量が、NOAEL量よりも少なくとも100倍少ない、請求項81に記載の組成物。
- フェニルチオカルバミドを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ゲンチアナ根(ササリンドウ(Gentiana scabra))抽出物およびニガウリ(ツルレイシ(Momordica charantia))抽出物の混合物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- サラシアマルメロ(Salacia oblonga)抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- (+)−テトラヒドロ−α−酸、(+)−トランステトラヒドロ−イソ−α−酸、(−)−シス−テトラヒドロ−イソ−α−酸、(+)−トランスヘキサヒドロ−イソ−α−酸、(−)−シス−ヘキサヒドロイソ−α−酸、およびこれらの混合物からなる群より選択されるホップ酸を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 3−Epi−11,13−ジヒドロデアシルシナロピクリン、スベックスピンナチン、11,13−ジヒドロデアシルシナロピクリン、11β,13−ジヒドロシナロピクリン、イソアンベルボイン、3,11,13−トリヒドロキシ−10{14)−グアイエン−12,6−オリド、デヒドロシナロピクリン、シブトルピン、8−デオキシ−11,13−ジヒドロキシグロスヘイミン、イソリピジオール、8−ヒドロキシ−3−オキソ−4{15)、10{14)グアイアジエン−12,6−オリド、3,8−ジヒドロキシ−10{14),11(13)−グアイアジエン−12,6−オリド、グロシェイミン、インテグリホリン、8β−ヒドロキシデヒドロザルザニンC、ムリカチン、シナロピクリン、13−クロロ−3,11−ジヒドロキシ−4(15),10{14)−グアイアジエン−12,6−オリド、3−アセチル−13−クロロ−13−デオキシソルスチチアリン、シナロシドA8−デオキシ−11−ヒドロキシ−13−クロログロスヘイミン、シナラスコロシドA、シナラスコロシド8、シナラスコロシドC、シナリニンA、およびシナリニン8、から選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- デナトニウムベンゾアート、デナトニウムサッカライド、グリチルリチン酸アンモニウム塩、エピガロカテキン、エピガロカテキンガラート、ヒペルホリン、コプチシンクロリド、アリルメチルスルフィド、ロットレリン、クルクミン、エラグ酸およびエンベリン、から選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ケルセチンリッチなリンゴ皮抽出物(QAE)またはトリテルペンリッチなリンゴ皮抽出物(TAE)を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ニガヨモギ(Artemisia absinthium)、マンシュウウリハダカエデ(Acer tegmentosum Maxim)、ハマユウ(Crinum asiaticum)および霊芝(Ganoderma Lucidum)、から選択される抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ブドウ(Vitis vinifera)の果実、アムラ(Emblica officinalis)の果実、ナツメヤシ(Phoenix dactylifera)の果実、チコリー(Cichorium intybus)の任意の部位、センシンレン(Andrographis paniculata)茎およびフィランタス・アマルス(Phyllantus amarus)茎から選択される抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- センシンレン(Andrographis paniculata)、ウコン(Curcuma longa)、カンゾウ(Glycyrrhiza glabra)およびミロバラン(Terminalia chebula)、から選択される抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- オリーブ葉の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- マンゴスチン(Garcinia mangostana L.)、ナツメグ(Myristica fragrans)、ジジフス・ジョアゼイロ(Zizyphus Joazeiro)およびこれらの組み合わせ、から選択される抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- オレガノ、モクレン属、クランベリー、ローズマリー、ツバキ、モリン、ショウガ(zingiber officinale)、ナツメグ(Myristica fragrans)、ザクロ(Punica granatum)、ジジフス・ジョアゼイロ(Zizyphus Joazeiro)、ジャバラ、インドセンダン(Azadirachta indica)、アカシア、ウーロン茶、ペルシャグルミ(Juglans regia)、フユザンショウ(Zanthoxylum alantum)、ミムソプス・エレンギ(Mimusops elengi)、ヒビスクス・アベルモスクス(Hibiscus abelmoschus)、アーユルヴェーダ、カラパ・プロセラ(Carapa procera)、ドライマホガニー(Khaya senegalensis)、サルバドラ・ペルシカ(Salvadora persica)、ウリ科(コロシント(Citrullus olocynthis))、アセンヤクノキ(Acacia catechu)、アカシア・ニロティカ(Acacia nilotica)、アキランテス・アスパラ(Achyrathes aspera)、インドセンダン(Azadirachta indica)、アリストロキア・ブラクテオレート(Aristolochia bracteolate)、クスノキ(Cinnamomum camphora)、セイロンニッケイ(Cinnamomum verum)、クルクマ・ザンガ(Curcuma Zanga)、ユーカリノキ(ucalyptus globulus)、ベンガルボダイジュ(Ficus bengalensis)、ペルシャグルミ(Juglans regia)、マドフカ・ロンギフォリア(Madhuca longifolia)、ミムソプス・エレンギ(Mimusops elengi)、カミメボウキ(Ocimum sanctum)、ウーロン茶、キンマ(Piper betel)葉、ヒハツ(Piper longum)、コショウ(Piper nigrum)、ポテンチラ・フルゲンス(Potentilla fulgens)、チョウジノキ(Syzygium aromaticum)、オランダセンニチ(Spilanthes calva)、オオミツルコケモモ(Vaccinium macrocarpon)、フユザンショウ(Zanthoxylum rmatum)、およびこれらの混合物の抽出物をさらに含む、請求項94に記載の組成物。
- アスパラガス属、ワタ属、ウイキョウ属、マメグンバイナズナ属、オリヅルラン属、サツマイモ属、ウィザニア属およびレプタデニア属から選択されるハーブを含む苦味受容体リガンドを含む組成物。一部の実施形態では、苦味受容体リガンドが、シャタバリ(Asparagus racemosus)、ゴシピウム・アルボレウム(Gossypium arboretum)(ヘルバケウム(herbaceum))、ウイキョウ(Foeniculum vulgare)、コショウソウ(Lepidium sativum)、クロロフィッツム・ボリビリアナム(Chlorophytum borivilianum)、ヤツデアサガオ(Ipomoea digitata)、アシュワガンダ(Withania somnifera)およびレプタデニア・レティキュラータ(Leptadenia reticulate)から選択されるハーブであり、該組成物が、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている。
- アムラ(Emblica officinalis)、イボツヅラフジ(Tinospora cordifolia)、エンベリア・バサール(Embelia basaal)、ハマスゲ(Cyperus rotunduns)、シャタバリ(Asparagus racemosus)、およびコショウソウ(Lepidium sativum)から選択される抽出物の混合物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- マンシュウウコギ(Acanthopanax sessiliflorum)、鹿角(Cervi cornu)、ニンニク、エビスグサ(Cassia tora L.)、アカヤジオウ(Rehmannia glutinosa)、サンシュユ(Cornus officinalis)、霊芝(Ganoderma lucidum)、チョウセンゴミシ(Schizandra chinensis Baill)、ナツメ(Zizyphus jujuba var)およびナガイモ、から選択される抽出物の混合物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ヤエヤマアオキ(Morinda citrifolia)のジュース、オイル、ピューレ、または抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- イソキサントフモール、キサントフモール、クロルフェニラミン、ダプソン、ジフェニドール、ファルカリンジオール、ヘリコン、サッカリン、クロモリン、クニシン、クリスポリド、ヒドロコルチゾンおよびオルフェナドリンからなる群より選択される苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 黄連(Coptidis Rhizoma)、ケンゴシ(Pharbitidis Semen)またはこれらの混合物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ムスカリ・コモースム(Muscari comosum)、アロエベラ(Aloe Vera barbadensis)、またはこれらの混合物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 乾燥杜仲(トチュウ(Eucommia ulmoides))葉の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 木香(Auklandia)(コスタスルート)の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ワスレグサ(Hemerocallis)属の植物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- カラハナソウ(Humulus)属のホップ植物の毬花由来のホップ抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- デオキシノジリマイシン、ファゴミンまたはこれらの組み合わせを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- プテロスチルベンを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 黒コショウ、クミン、ショウガ、ウコン、シナモン、ローズヒップ、およびサフランの抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アマチャヅル(Gynostemma)属の植物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- サトイモ(Colocasia antiquorum var)茎の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ゴマノハグサ(Scophulariaceae)科の植物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ダッタンソバ(bitter buckwheat)粉を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- イワギク(Chrysanthemum zawadskii)、カワラヨモギ(Artemisia capillaries)、および、舞茸(Maitake mushroom)から選択される抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- マッコリを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ツルレイシ(Momordica charantia)またはサンズコン(Sohporae tonkinesis radix)の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ガラナ、マテ(Paraguay)、コーラノキ、ブッコノキ、クマツヅラ、ダミアナ、およびニンジンの抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- ニガウリ、ゴマリグナン類およびこれらの混合物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- コロハ種子の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- フムロンを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アーユルヴェーダ医学で使われる植物の抽出物を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- アグマチンを含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- メトホルミンまたはその塩を含む苦味受容体リガンドを含み、対象の腸の1つまたは複数の領域に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。
- 前記メトホルミン塩がメトホルミン塩酸塩である、請求項123に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約1mg〜約2000mgである、請求項123に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約10mg〜約1500mgである、請求項123に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約50mg〜約1000mgである、請求項123に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約100mg〜約500mgである、請求項123に記載の組成物。
- 少なくとも一部の苦味受容体リガンドを胃中でさらに放出する、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記腸の1つまたは複数の領域が、十二指腸、空腸、回腸および/または腸下部である、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記腸の1つまたは複数の領域が、空腸、回腸および/または腸下部である、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象への投与後、約5〜約45分、約105〜約135分、約165〜約195分、約225〜約255分またはこれらの時間の組み合わせになると放出する、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象への投与後、約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらの組み合わせになると放出する、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項1〜128のいずれか1項に記載の組成物。
- 甘味受容体リガンドをさらに含む、請求項134に記載の組成物。
- 旨味受容体リガンドをさらに含む、請求項134に記載の組成物。
- 甘味受容体リガンドおよび旨味受容体リガンドをさらに含む、請求項134に記載の組成物。
- 前記甘味受容体リガンドが、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、レバウジオシドA、レバウジオシドB、レバウジオシドC、レバウジオシドD、レバウジオシドE、レバウジオシドF、ネオテーム、アセスルファム−Kおよびサッカリンからなる群より選択される、請求項134に記載の組成物。
- 前記旨味受容体リガンドが、グルタミン酸塩、グルタミン、アセチルグリシンおよびアスパルテームからなる群より選択される、請求項134に記載の組成物。
- 前記脂肪受容体リガンドが、リノール酸、オレイン酸、ω−3脂肪酸、パルミチン酸塩、オレオイルエタノールアミド、混合脂肪酸乳剤、およびN−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)からなる群より選択される、請求項134に記載の組成物。
- 前記酸味受容体リガンドが、クエン酸およびヒドロキシクエン酸からなる群より選択される、請求項134に記載の組成物。
- 前記胆汁酸受容体リガンドが、デオキシコール酸、タウロコール酸およびケノデオキシコール酸からなる群より選択される、請求項134に記載の組成物。
- 甘味受容体エンハンサー、苦味受容体エンハンサー、旨味受容体エンハンサー、脂肪受容体エンハンサー、酸味受容体エンハンサー、および胆汁酸受容体エンハンサーからなる群より選択される化学感覚受容体エンハンサーをさらに含む、請求項1〜142のいずれか1項に記載の組成物。
- メトホルミンまたはその塩を含み、治療有効量のメトホルミンまたはその塩を対象の腸の1つまたは複数の領域に放出するように適合されている、組成物。
- 前記メトホルミン塩がメトホルミン塩酸塩である、請求項144に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約1mg〜約2000mgである、請求項145に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約10mg〜約1500mgである、請求項145に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約50mg〜約1000mgである、請求項145に記載の組成物。
- 前記治療有効量のメトホルミンまたはその塩が、約100mg〜約500mgである、請求項145に記載の組成物。
- DPPIV阻害剤をさらに含む、請求項145に記載の組成物。
- 前記腸の1つまたは複数の領域が、十二指腸、空腸、回腸および/または腸下部である、請求項145に記載の組成物。
- 前記腸の1つまたは複数の領域が、空腸、回腸および/または腸下部である、請求項145に記載の組成物。
- 前記対象への投与後、約5〜約45分、約105〜約135分、約165〜約195分、約225〜約255分またこれらの時間の組み合わせになると放出する、請求項145に記載の組成物。
- 前記対象への投与後、約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらの組み合わせになると放出する、請求項145に記載の組成物。
- 対象における化学感覚受容体に関連する状態の治療方法であって、請求項1〜154のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記対象への投与後、約5〜約45分、約105〜約135分、約165〜約195分、約225〜約255分またはこれらの時間の組み合わせになると、前記組成物が苦味受容体リガンドを放出する、請求項155に記載の方法。
- 前記対象への投与後、約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらの組み合わせになると、前記組成物が放出する、請求項155に記載の方法。
- 前記組成物が、甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項155に記載の方法。
- 前記甘味受容体リガンドが、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、レバウジオシドA、レバウジオシドB、レバウジオシドC、レバウジオシドD、レバウジオシドE、レバウジオシドF、ネオテーム、アセスルファム−Kおよびサッカリンからなる群より選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記旨味受容体リガンドが、グルタミン酸塩、グルタミン、アセチルグリシンおよびアスパルテームからなる群より選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記脂肪受容体リガンドが、リノール酸、オレイン酸、ω−3脂肪酸、パルミチン酸塩、オレオイルエタノールアミド、混合脂肪酸乳剤およびN−アシルホスファチジルエタノールアミン(NAPE)からなる群より選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記酸味受容体リガンドが、クエン酸およびヒドロキシクエン酸からなる群より選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記胆汁酸受容体リガンドが、デオキシコール酸、タウロコール酸およびケノデオキシコール酸からなる群より選択される、請求項158に記載の方法。
- 前記対象による食物摂取の前に前記組成物が投与される、請求項155に記載の方法。
- 前記化学感覚受容体に関連する状態が、代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない食物渇望、食物依存症、食物摂取量削減または減量または体重減少維持に対する願望、健康体重維持に対する願望、正常血糖代謝の維持に対する願望、拒食症、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠糖尿病(GDM)、空腹時高血糖(IFG)、食後高血糖、胃内容排出促進(ダンピング症候群)、胃内容排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨量減少障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋消耗疾患、筋変性疾患、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、消化管の免疫障害、セリアック病、便秘、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、潰瘍性大腸炎、クローン病、短腸症候群、末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項155に記載の方法。
- 前記状態が糖尿病である、請求項155に記載の方法。
- 前記状態が肥満症である、請求項155に記載の方法。
- 前記対象が肥満外科手術を受けたことがある、請求項155に記載の方法。
- 糖尿病または肥満症用の薬物の投与をさらに含む、請求項155に記載の方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を含む、対象のエネルギー恒常性の欠陥を治療する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の過体重を治療する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の肥満症を治療する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の食物摂取量を減らす方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の2型糖尿病を治療する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の健康体重を維持する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象の糖尿病前症を治療する方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象における循環GLP−1濃度を増加させる方法。
- 請求項1〜155のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することによる、該対象における循環PYY濃度を増加させる方法。
- (a)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コートされた即時放出成分、ならびに
(b)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コートされた徐放成分
を含み、
両成分中のメトホルミンの合計量が400mg未満であり、メトホルミンが、治療量以下の血漿AUCおよび治療量以下の血漿Cmaxを有する、医薬剤形。 - 前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩 対 前記徐放成分中のメトホルミン塩酸塩の比率が、約20/80、30/70、35/65、40/60、45/55または50/50である、請求項179に記載の医薬剤形。
- 経口投与後約30〜約60分でメトホルミン塩酸塩の量の20〜50%の、および、経口投与後60分でメトホルミン塩酸塩の量の80〜100%の溶解放出プロファイルを示す、請求項179に記載の医薬剤形。
- 前記剤形の投与に起因する前記治療量以下の血漿AUCおよび前記治療量以下の血漿Cmaxが、単回用量のGLUMETZA 500mgの投与に起因する血漿AUCおよびCmaxの50%またはそれ以下である、請求項179に記載の医薬剤形。
- (a)、(b)または両方にDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項179に記載の医薬剤形。
- 抗糖尿病薬または抗肥満薬をさらに含む、請求項179に記載の医薬剤形。
- (c)メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、請求項179に記載の医薬剤形。
- (c)即時放出成分が、pH5.0腸溶コーティングを有する、請求項185に記載の医薬剤形。
- 成分(a)〜(c)のメトホルミンの合計量が、600mg未満である、請求項185に記載の医薬剤形。
- 徐放成分中の前記賦形剤が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート−80およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項179に記載の医薬剤形。
- メトホルミン塩酸塩の前記合計量が約250mgである、請求項179に記載の医薬剤形。
- 前記剤形が二層錠剤である、請求項179に記載の医薬剤形。
- 前記剤形が、カプセル化ミニ錠剤としての2成分を有するカプセルである、請求項179に記載の医薬剤形。
- (a)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コートされた即時放出成分、ならびに
(b)メトホルミン塩酸塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、pH6.5腸溶コートされた徐放成分
を含み、
該メトホルミン塩酸塩が低い平均バイオアベイラビリティを有する、医薬剤形。 - 前記平均バイオアベイラビリティが、等量のメトホルミンを有する即時放出メトホルミン製剤の平均バイオアベイラビリティを下回る、請求項192に記載の医薬剤形。
- 前記平均バイオアベイラビリティが15%未満である、請求項192に記載の医薬剤形。
- 前記即時放出成分中のメトホルミン塩酸塩 対 前記徐放成分中のメトホルミン塩酸塩の比率が、約20/80、30/70、35/65、40/60、45/55または50/50である、請求項192に記載の医薬剤形。
- 前記剤形が、(a)、(b)または両方にDPP−IV阻害剤をさらに含む、請求項192に記載の医薬剤形。
- 前記剤形が、(c)メトホルミン塩酸塩を含む即時放出成分をさらに含む、請求項192に記載の医薬剤形。
- (c)即時放出成分が、pH5.0腸溶コーティングを有する、請求項197に記載の医薬剤形。
- 前記徐放成分中の前記賦形剤が、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート−80およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項192に記載の医薬剤形。
- メトホルミン塩酸塩の前記合計量が400mg未満である、請求項192に記載の医薬剤形。
- メトホルミン塩酸塩の前記合計量が約250mgである、請求項192に記載の医薬剤形。
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