CN115957249A - 雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用 - Google Patents

雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用 Download PDF

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卢建东
熊国良
鲁凌飞
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Abstract

本发明公开了雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，属于中药制剂技术领域，具体公开了雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，能够达到毒副作用低且治疗效果好的技术效果。

Description

雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，特别涉及雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用。
背景技术
慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是一种由多因素导致的原发或继发性肾脏疾病引起的慢性肾脏结构和功能异常的慢性肾病综合征，临床上包括慢性肾小球肾炎、肾病综合征、膜性肾病、糖尿病肾病、高血压肾病以及各种继发性肾病等，已成为全球性的公共健康问题，中国慢性肾脏病的患病率高达10.8％，并且患病率与病死率均持续升高，随着肾功能进行性减退，CKD患者常伴随多种并发症，如贫血、矿物质和骨代谢异常、心血管疾病以及感染等。目前对于慢性肾脏病的防治并无特效方法，现代医学主要以控制原发病及对症治疗来延缓CKD的进展，但大部分的患者最终仍进展至慢性肾衰竭，因各种并发症导致死亡。
慢性肾衰竭属于祖国医学中水肿、癃闭、关格等范畴，病机为本虚标实，治当扶正祛邪、标本兼顾，中医药在防病治病方面有着独到之处。虽然透析或肾移植是慢性肾衰竭患者终末期生存的治疗手段，但是在慢性肾衰竭的早、中期，在治疗原发病的基础上，采用行之有效的药物治疗措施以有效地阻止或延缓慢性肾衰竭进展是一个较为理想的方法。
研究表明中药对慢性肾衰竭早、中期患者可有效地阻止或延缓肾功能的进行性恶化，延缓慢性肾衰竭的发展，近年研究显示雷公藤对免疫性疾病、肾脏疾病和皮肤疾病等临床疗效颇佳，然而，其治疗剂量与中毒剂量非常接近，毒副作用发生率为58.1％，极大的限制了雷公藤的临床应用，例如公布号为CN104398564A的中国发明专利公开了一种含有雷公藤的治疗痛风的中药组合物，通过中药药效筛选平台有效应用雷公藤的药理作用，但并没有揭示如何在应用雷公藤时降低其毒副作用。为了更好地发挥雷公藤的临床应用价值、降低其毒副作用，其减毒存/增效炮制一直被备受关注。目前已有净制、蒸制、清炒、酒制、醋制、羊血制、甘草制、白芍制、金钱草制、莱菔子汁制等多种炮制方法。虽然目前有多种炮制方法，但其中双向固体发酵的研究较少，目前尚未发现雷公藤双向固体发酵产物在慢性肾脏病中的应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种毒副作用低且治疗效果好的中药组合物在治疗慢性肾脏病上的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用。
所述雷公藤双向固体发酵的制备方法为：
S1、将发酵菌种接种于发酵基质中进行双向固体发酵后，得到药性基质；
S2、将所述药性基质烘干后粉碎；
S3、用过滤网包裹粉碎后的药性基质置于水中煎煮。
本发明的有益效果在于：在双向固体发酵过程中，雷公藤不仅可作为营养基质为真菌提供营养，还可借助真菌的酶解作用使其成分或药效发生改变，进一步降低雷公藤的毒副作用，更好地发挥雷公藤在治疗慢性肾脏病的临床应用价值。
附图说明
图1所示为本发明的雷公藤双向固体发酵产物总离子流图；
图2所示为本发明的实施例3中的各组大鼠血肌酐及尿素氮水平；
图3所示为本发明的实施例3中的各组大鼠肾脏病理变化。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明最关键的构思在于：利用雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗由腺嘌呤导致的慢性肾脏病药物中的应用，达到毒副作用低且治疗效果好的技术效果。
本发明的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：雷公藤双向固体发酵产物能够降低雷公藤的毒副作用的同时，用于制备治疗由腺嘌呤导致的慢性肾脏病药物。
进一步地，雷公藤双向固体发酵的制备方法为：
S1、将发酵菌种接种于发酵基质中进行双向固体发酵后，得到药性基质；
S2、将所述药性基质烘干后粉碎；
S3、用过滤网包裹粉碎后的药性基质置于水中煎煮。
从上述描述可知，雷公藤对免疫性疾病、肾脏疾病和皮肤疾病等临床疗效颇佳，然而，其治疗剂量与中毒剂量非常接近，在众多炮制方法中，双向固体发酵更具前景，在双向固体发酵过程中，雷公藤不仅可作为营养基质为真菌提供营养，还可借助真菌的酶解作用使其成分或药效发生改变，从而为实现雷公藤的深入开发应用提供了可能。
进一步地，所述发酵菌种为灵芝菌种。
从上述描述可知，借助灵芝菌种的酶解作用使雷公藤的成分或药效发生改变。优选地，灵芝菌种为紫芝(赤芝)
进一步地，所述发酵基质为重量比为1:1的雷公藤与黄芪。
从上述描述可知，雷公藤与黄芪作为营养基质为真菌提供营养。
进一步地，所述双向固体发酵的发酵时长为30d。
从上述描述可知，使发酵更加充分。
进一步地，所述过滤网为纱布，所述纱布的层数为8层。
从上述描述可知，利用多层的纱布，使得药性基质的有效成分充分溶解于水中。
进一步地，所述煎煮时长为45min。
从上述描述可知，限定煎煮时长，使得药性基质的活性成分充分熬出。
进一步地，按重量份计，所述雷公藤：黄芪：水＝1：1：10～15。
从上述描述可知，按照一定比例的配制，更好地发挥疗效。
本发明的实施例1为：
雷公藤双向固体发酵具体过程：
准确称取雷公藤100g，黄芪100g，加入灵芝菌种发酵30d，药性基质烘干后粉碎，用八层纱布包裹煎药，添加1L水煎煮45min，得到雷公藤双向固体发酵产物，将得到雷公藤双向固体发酵产物作为治疗慢性肾脏病的药物。
本发明的实施例2为：
取实施例1中的雷公藤双向固体发酵产物进行化学成分的鉴定与活性成分的筛选。
取实施例1的雷公藤双向固体发酵产物，离心15min(离心条件：4℃，12000rpm)，取上清300μL于EP管中，加入1000μL提取液(甲醇：水＝4：1，内标浓度为10μg/mL)；涡旋30s后冰水浴超声5min；置于-40℃静置1h后将样本离心15min(离心条件：4℃，12000rpm)，取上清液使用0.22μm微孔滤膜过滤。
使用Vanquish(Thermo Fisher Scientific)超高效液相控制下，按表1中的流动相参数进行分析。使用的色谱柱为购自Waters的UPLC BEH C18色谱柱(1.7μm*2.1*100mm)，进样体积为5μL，其中，时间单位为min，流速单位为μL/min，A相和B相中都加入0.1％甲酸。
使用Orbitrap Exploris 120质谱仪进行一级、二级质谱数据采集。详细参数如下：Sheath gas flow rate:35Arb,Aux gas flow rate:15Arb,Ion Transfer Tube Temp:350℃,Vaporizer Temp:350℃,Full ms resolution:60000,MS/MS resolution:15000,Collision energy:16/32/48in NCE mode,Spray Voltage:5.5kV(positive)或-4kV(negative)。
得到雷公藤双向固体发酵产物总离子流图(total ion chromatogram，TIC)见图1，其中，图1中的A为正离子模式的雷公藤双向固体发酵产物总离子流图，图1中的B为负离子模式的雷公藤双向固体发酵产物总离子流图。
表1
Figure BDA0004030143000000041
Figure BDA0004030143000000051
请参照图1至图3所示，本发明的实施例3为：
实施例1中的雷公藤双向固体发酵产物对腺嘌呤诱导的慢性肾衰动物模型的影响：
18只雄性SD大鼠(180-220g)购自广东省医学实验动物中心(中国佛山,获SCXK许可,2013-0002[YUE])。CKD模型组使用0.75％腺嘌呤含药饲料喂养3周诱导CKD动物模型，正常组给与正常饲养喂养，将18只雄性SD大鼠随机分为3组：正常组(Control,n＝6)、模型组(CKD,n＝6)、雷公藤发酵产物治疗组(CKD+LGT.HQ,n＝6)。CKD+LGT.HQ组给予雷公藤发酵产物(g/kg/day)灌胃4周，余组使用同等体积的超纯水灌胃。给药结束后处死大鼠，留取血清及肾脏组织进行后续研究。结果显示CKD模型组与正常组相比血肌酐及尿素氮水平显著升高(见图2)，其中，图2中的左图为***p<0.0001的各组大鼠血肌酐及尿素氮水平，图2中的右图为***p<0.0005的各组大鼠血肌酐及尿素氮水平。与正常组相比，CKD模型组肾小球毛细血管数量减少，部分毛细血管袢分布不均匀，管腔闭合。残留的肾小球囊扩张，包曼氏囊壁增厚，基底膜变厚且肾小球系膜增殖。肾小管上皮细胞空泡变性，坏死，部分管腔代偿性扩张，肾间质中存在大量炎性细胞浸润，间质纤维化明显，大鼠肾组织病理改变明显(见图3)，其中，图3为正常组、模型组和治疗组的大鼠肾脏病理变化。雷公藤发酵产物可显著降低血肌酐、尿素氮水平(见图2)，可显著改善肾组织病理损害(见图3)，延缓慢性肾衰竭进程。
综上所述，本发明提供的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，能够降低雷公藤的毒副作用的同时，用于制备治疗由腺嘌呤导致的慢性肾脏病药物；在双向固体发酵过程中，雷公藤不仅可作为营养基质为真菌提供营养，还可借助真菌的酶解作用使其成分或药效发生改变，从而为实现雷公藤的深入开发应用提供了可能。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (8)

1.雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，雷公藤双向固体发酵的制备方法为：
S1、将发酵菌种接种于发酵基质中进行双向固体发酵后，得到药性基质；
S2、将所述药性基质烘干后粉碎；
S3、用过滤网包裹粉碎后的药性基质置于水中煎煮。
3.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，所述发酵菌种为灵芝菌种。
4.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，所述发酵基质为重量比为1:1的雷公藤与黄芪。
5.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，所述双向固体发酵的发酵时长为30d。
6.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，所述过滤网为纱布，所述纱布的层数为8层。
7.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，所述煎煮时长为45min。
8.根据权利要求2所述的雷公藤双向固体发酵产物在制备治疗肾脏病药物中的应用，其特征在于，按重量份计，所述雷公藤：黄芪：水＝1：1：10。
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