CN110693885A - 预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种包含有效量的银杏萜内酯与育亨宾盐酸盐的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗性功能障碍药物组合物中的用途，属于医药领域。具体地，本发明公开的药物组合物每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.135mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为10mg～600mg。本发明公开了银杏萜内酯与育亨宾联用或共同使用具有协同增效作用，用于预防和/或治疗性功能障碍总有效率高、起效快、作用时间长、副作用发生率低，尤其对雄性勃起功能障碍比如血管性、老年性、神经性勃起功能障碍治疗效果好。

Description

预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含银杏萜内酯与育亨宾的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗性功能障碍药物组合物中的用途。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到和(或)维持足够的勃起以获得满意的性生活(性交)。ED是男科常见病、多发病。据统计，40～70岁的男性中有52％存在着不同程度的ED。根据WHO的统计数据，全球ED患者已达到1.5亿人，全球发病率为4％(段雪光.他达拉非治疗ED的概述.《中华男科学杂志》.2013-19(4)：380-383)。ED的发生不仅影响患者的生活质量，而且给患者及其配偶带来不和谐的因素。常常牵涉到全身多系统，且病因复杂，有血管性、神经性、内分泌性、心理、老年性等多种因素，因此临床ED治疗效果并不理想。

近代研究表明，银杏叶中主要的活性成分为黄酮类化合物及银杏萜内酯。银杏黄酮包括黄酮醇苷类、双黄酮类、儿茶素类。而银杏内酯和白果内酯统称为银杏萜内酯。银杏内酯包括A、B、C、D、J、M、K、L、N、P、Q。研究结果表明银杏内酯是具有笼状骨架的二萜内酯，其含有6个富氧五元环(包括一个螺[4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。已分离出的银杏内酯在结构上的差异仅在于羟基的数目和位置：银杏内酯A、B、C、M的区别为分子骨架的1、3、7位碳是否具有羟基官能团；内酯L、K和N分别由银杏内酯A、B、C脱去一分子水成烯而得；内酯P、Q与上述分子的结构差异为叔丁基位发生羟基化，是一类较为新颖的银杏内酯化合物。除银杏内酯外，1971年Major、Weinges和Nakanishi等人又确定了与银杏内酯具有相似构型的化合物—白果内酯的结构，其同样含有三个内酯环和一个叔丁基，但仅有一个全碳环，属于倍半萜内酯。有文献报道银杏萜内酯具有抗过敏、抗炎、抗休克、对缺血损伤的保护、对器官移植排斥反应的保护等功能(管孝鞠.银杏内酯药理作用研究进展，1995年第22卷第3期)。徐江平等报道了银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力,增加脑血流量，但是不影响心率及血压(徐江平等.银杏内酯对犬脑血流量的影响《中西医结合学报》.2005-01-15)。专利CN 104173332 A、CN 104306371 A公开了银杏内酯类化合物或组合物用于预防或治疗人或动物性功能障碍的医药用途。也有专利文献CN 1047006639 B公开，银杏内酯单独使用时，对雄性勃起功能障碍疾病的治疗效果不是很理想。

育亨宾(Yohimbine)是一种天然的生物碱。该药最早是从西非Rubiaceae.Corunant.Yohimbine树的树皮中提取出来。据报道，晒干的PansinystaliaYohimb树皮中，混合育亨宾生物总碱的含量高达6.1％以上，其主要部分是育亨宾。育亨宾的化学式为17 alpha-羟基育亨烷-16 alpha-羧酸甲酯，分子式为C₂₁H₂₆N₂O₃，临床上是一种温和的单胺氧化酶抑制剂，并具有壮阳与兴奋功效，临床上广泛用于治疗阳痿。其常见不良反应为头痛、头晕、恶心、皮疹等，减量或停药即愈。注意事项是老年病人、精神病人或胃、十二指肠溃疡病人、心脏病人慎用。

育亨宾治疗阳痿的作用机理：育亨宾是一种α-肾上腺素能受体阻滞剂。人体内有一类称为α-肾上腺素能的物质，会让阴茎软缩，对阴茎勃起不利。α-肾上腺素能受体阻滞剂可以阻止其发挥此种作用。人类阴茎组织中，涉及到的α-肾上腺素能受体可分为α1和α2两种，α1占90％，α2占10％。育亨宾的主要作用是阻滞α2受体，但由于α2所占比例较小，所以育亨宾的促进阴茎勃起功效尚不十分理想，总的勃起改善率为46％。Moroles报告育亨宾治疗器质性ED有效率是43％，Reid将其用于治疗心理性ED有效率是46％，薛兆英等报道的器质性和心理性总有效率60.5％，江鱼报告轻度ED约66.6％的有改善，中度ED为44％，严重ED仅21.6％。晏继银、杨伟忠报道育亨宾的总有效率为40％，并通过对照性研究发现育亨宾治疗ED的效果不及西地那非(晏继银、杨伟忠.西地那非和育亨宾治疗勃起功能障碍疗效比较《中国男科杂志》.2000年第14卷第2期.103-105)。

长期服用育亨宾可能导致心肌梗死，肝损伤患者、心脏病人不宜用。这也一定程度上限制了育亨宾的适用范围。

经检索，现有技术没有公开以育亨宾和银杏萜内酯这两类化合物作为活性成分的药物组合物，更没有公开其用于治疗和/或预防性功能障碍的医药用途。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明研究了包含银杏萜内酯和育亨宾的组合物对人或动物性功能障碍的作用，并制备了预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物。本发明旨在提供一种起效快、有效率高、副反应少的、可用于预防和/或治疗性功能障碍的药物组合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：

一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物，所述药物组合物活性成分包含有效量的银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐。

本发明所述银杏萜内酯可以通过现有方法从银杏叶中分离纯化制备得到，也可以通过化学合成的方法得到，还可以通过购买市售产品得到。

本发明所述的育亨宾盐酸盐可以通过现有方法，通常从Rubiaceae.Corunant.Yohimbine树的树皮中分离纯化制备得到，也可以通过现有方法化学合成得到，还可以通过购买市售产品获得。

本发明所述的育亨宾盐酸盐可以以主要部分的形式存在于育亨宾提取物中。

本发明所述育亨宾提取物的有效成分为育亨宾生物总碱，其主要部分是育亨宾盐酸盐。

进一步地，所述药物组合物每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.135mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为10mg～600mg。

更进一步地，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.27mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为10mg～600mg。

更进一步地，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.135mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为20mg～300mg。

更进一步地，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.27mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为20mg～300mg。

进一步地，所述药物组合物由银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐作为活性成分与药用辅料或辅助性成分按常规方法制成。

进一步地，所述药物组合物为口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制剂。

更进一步地，所述药物组合物优选口服制剂。

另一方面，本发明提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物中的用途。

进一步地，所述性功能障碍是指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等不能进行正常性活动的行为。

本发明所述性功能障碍临床表现可以是包含上述不能进行正常性活动的行为中的一种或多种。

更进一步地，所述勃起功能障碍优选血管性、老年性、神经性勃起功能障碍。

本发明的一种实施方式中，上述药物组合物的有效成分还包括了上述化合物药学上可接受的盐或水合物。

所述药学上可接受的盐可以选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述药物组合物的有效成分化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、180、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

本发明的具体实施方式中，上述药物组合物的制剂还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

所述药学上可接受的辅料是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗或对人体生理功能改善过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域或保健领域惯用的辅助方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

本发明所称的“制剂单位”，等同于“制剂规格”，指基本生产单位(每粒、片、克、毫升、丸)药品中含有药物的量。如诺氟沙星胶囊制剂规格为100mg/粒,指每粒含诺氟沙星100毫克；咽炎片制剂规格为0.25g/片,指基片净重0.25克等。

本发明所述药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微乳型控释片剂、舌下含片、口腔崩解片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/定位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖性胶囊、口服液、膜剂或贴剂、膏剂、注射剂、吸入剂、植入剂等。

从服用便利角度出发，本发明所述药物组合物较佳选择口服制剂，包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微乳型控释片剂、舌下含片、口腔崩解片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/定位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖性胶囊、口服液。

本发明所述药物组合物可以是复方制剂，也可以是适合联合用药的制剂。

本发明所述的药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。

在具体实施方式中，上述“组合药盒”可以是一种盒状容器或其他包装、存放形式，内置多种剂量形式的药物组合物，进一步地，还可以包含服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用药。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

协同增效，有效率提高：本发明试验例1～2试验结果表明，银杏萜内酯与育亨宾联用后对于改善试验动物勃起功能各项指标方面表现出协同增效作用。银杏萜内酯与育亨宾作用机理不同，二者联用后对于勃起功能障碍，尤其是血管性勃起功能障碍、老年性勃起功能障碍、神经性勃起功能障碍体现出显著的治疗效果，并且协同增效显著。如本发明试验1～2试验结果所示，二者联用后，家兔命中率(插入次数与爬高次数的比率)为72.73～83.73％、老年大鼠勃起率((发生阴茎勃起老年大鼠数/老年大鼠总数)*100％)为85％～90％，试验结果接近或超过对照组，提示银杏萜内酯与育亨宾联用后总有效率得到了有效提高。本发明公开的银杏萜内酯育亨宾组合物临床疗效观察结果显示二者联用后的总有效率为93.33％～96.67％，进一步证实了上述结论。

起效快，作用时间长：如本发明试验例3试验结果所示，二者联用后，大鼠勃起潜伏期、交配潜伏期等交配功能较单用显著改善。且临床观察结果表明，用药时间越长，治疗效果越明显。

副作用发生率降低：联用或组成复方制剂时，各单药的剂量——尤其是育亨宾的剂量(或有效量)必然减少，这将带来育亨宾副作用发生概率降低——比如降低因长期服用育亨宾导致的心肌梗死的发生率等有益效果。同时，相对育亨宾临床用药单次有效量5.4mg，本发明公开的组合物中育亨宾的单次有效量可低至0.135mg/次，临床用药相对更安全。在本发明公开的320例临床试验中，未观察到激动、头晕、头痛、面部皮肤潮红、失眠、排尿困难心悸、心跳加快、恶心、胃部不适、血压增高等育亨宾常见不良反应。

具体实施方式

本发明所述银杏萜内酯可以是银杏萜内酯组合物或银杏萜内酯提取物。

本发明所述银杏萜内酯组合物或银杏萜内酯提取物可以通过现有方法从银杏叶中分离纯化制备得到，也可以通过将银杏萜内酯单体化合物组合而成，还可以通过购买市售产品比如银杏内酯注射液(成都百裕制药股份有限公司出品)得到，或者通过CN1887283A或CN 1887282A公开的方法直接制得。

本发明所述的银杏萜内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有单体化合物均应与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在98％以上。

本发明所称的“育亨宾盐酸盐”，等同于“17alpha-羟基育亨烷-16alpha-羧酸甲酯”，等同于“萎必治”，等同于“安慰乐得”，等同于“育亨宾碱”。

本发明所述的育亨宾盐酸盐可以通过现有的分离纯化方法得到，比如通常从Rubiaceae.Corunant.Yohimbine树的树皮中分离纯化制备得到，也可以通过现有的化学合成方法得到，还可以通过购买市售产品获得。

本发明所述的育亨宾盐酸盐可以以主要部分的形式存在于“育亨宾提取物”中。

本发明所述育亨宾提取物通常指Rubiaceae.Corunant.Yohimbine树的树皮提取物。

本发明所述育亨宾提取物的有效成分为育亨宾生物总碱，其主要部分是育亨宾盐酸盐。

应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如试验例)中具体描述的各技术特征之间都可以相互组合，从而构成新的或优选的技术方案。对于本领域的普通技术人员，依照本发明的思路，在具体实施例方式及其应用范围上均会有所改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

为了更好地说明本发明有益效果，本发明公开了家兔血管性ED模型、老年性大鼠模型、大鼠神经性ED模型等三种动物模型中银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐组合物对试验动物性活动能力指标的影响的观察结果。

以下是具体试验例。

试验例1血管性ED试验观察

通过对新西兰纯种大白兔喂以高脂饲料、同时实行双侧球囊导管髂内动脉扩张成行术损伤髂内动脉内皮，以建立血管性ED的动物模型，观察银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐组合物对血管性ED模型的效果。

造模方法参考：

文献1：杨文涛，李锡主，等.高脂饲料诱导动脉粥样硬化性ED动物模型的建立.《内蒙古中医药》.2012：117-118。

文献2：陈斌.血管性勃起功能障碍动物模型的建立.《中国男科学杂志》.2006-20(3)：11-17。

文献3：陈斌.建立血管性勃起功能障碍动物模型的方法.CN 1713245A。

1.实验器材与方法

1.1受试药物：盐酸育亨宾片，福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023，生理盐水配制。银杏萜内酯注射液，成都百裕制药股份有限公司生产，10mg/支，国药准字：Z20110035。

1.2实验动物：6～8月龄纯种雄性新西兰大白兔，体重：2.8～3.4kg，性成熟雌性新西兰大白兔。与发情雌兔交配证实，雄兔均有正常勃起功能。

1.3试验方法：

试验动物饲养：所有新西兰大白兔室内15～25℃环境分笼饲养。

造模前，每天喂以家兔专用常规饲料，早晚各喂一次，自由饮水。

造模及试验中，对照组始终以家兔专用常规饲料喂养；模型组和试验组每天喂料按1％比例加入胆固醇，按4％比例加入猪油，胆固醇及猪油溶解后充分混匀，喷洒在专用常规饲料中。

分组：80只纯种雄性新西兰大白兔随机分为对照组、模型组(生理盐水组)、试验组1育亨宾高剂量组(10mg/kg)、试验组2育亨宾低剂量组(0.25mg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(50mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(5mg/kg)、试验组5育亨宾+百裕银杏萜内酯联用A组(10mg/kg+5mg/kg)、试验组6育亨宾+百裕银杏萜内酯联用B组(0.25mg/kg+50mg/kg)，灌胃给药，1天1次，连续给药56天。

造模：按文献1、2、3方法，模型组、试验组给予胆固醇及高脂饮食，同时实行双侧球囊导管髂内动脉扩张成行术损伤髂内动脉内皮。

造模性成熟雄性纯种新西兰大白兔70只，体重2.8～3.4kg；雄兔均有正常勃起功能。

1.4交配实验：分别在术后第8周后进行交配实验。实验动物放在自制观察笼内，室内保持安静，灯光稍微调暗。适应环境10min后，轻轻将发情雌兔放入观察笼。每只雄兔观察60min。观察的参数包括：(1)爬高潜伏期：与雌兔同笼至第一次爬高所需要的时间；(2)爬高次数：射精前爬高的次数，不管有无插入；(3)插入次数：射精前所插入的次数；(4)命中率：插入次数(平均值)与爬高次数(平均值)的比率。

1.5统计学处理：采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差

表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.实验结果

表1各试验组对血管性ED家兔模型性活动能力的影响观察结果

备注:#80只试验用新西兰大白兔最后有77只完成全部试验，模型组1只因麻醉过程中低血压死亡，试验2组、试验5组2只因造影术后感染不愈而死亡。所有死亡的动物资料不列入统计。

模型组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表1试验结果显示：

育亨宾高剂量组(10mg/kg)、育亨宾低剂量组(0.25mg/kg)、百裕银杏萜内酯高剂量组(50mg/kg)、百裕银杏萜内酯低剂量组(5mg/kg)等4个被试药物单用试验组与模型组相比，各组性活动能力相关的参数观察结果优于模型组，并且高剂量组各观察指标接近对照组。

育亨宾+百裕银杏萜内酯(10mg/kg+5mg/kg)联用A组(试验组5)无论是与百裕银杏萜内酯组(5mg/kg)还是与育亨宾组(10mg/kg)相比，爬高潜伏期显著缩短、插入次数增大，差异具有统计学意义；命中率升高，为72.73％，接近正常组100％命中率。

育亨宾+百裕银杏萜内酯(0.25mg/kg+50mg/kg)联用B组(试验组6)无论是与百裕银杏萜内酯组(50mg/kg)还是与育亨宾组(0.25mg/kg)相比，爬高潜伏期显著缩短、插入次数增大，差异具有统计学意义；命中率升高，为83.73％，接近正常组100％命中率。

表1试验结果显示，银杏萜内酯与育亨宾联用在提高血管性ED家兔勃起功能方面具有协同增效作用。

以上结果提示，银杏萜内酯与育亨宾两种药物联用可用于治疗和/或预防血管性ED。

试验例2老年性ED试验观察

通过老年雄性SD大鼠，观察银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐组合物对老年性大鼠ED模型的效果。

参考文献3：高永金，等.养精胶囊对老年SD大鼠性功能的影响.《全国中医性学研讨会》.2012：91-96。

1.实验器材与方法

1.1受试药物：盐酸育亨宾片，福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023，生理盐水配制。银杏萜内酯注射液，成都百裕制药股份有限公司生产，10mg/支，国药准字：Z20110035。

1.2实验动物：清洁级老年雄性SD大鼠，体重450g～500g，由四川省实验动物中心提供。

1.3试验方法：

140只清洁级老年雄性SD大鼠，适应性饲养7天后，随机分成对照组(生理盐水组)、试验组1育亨宾高剂量组(16mg/kg)、试验组2育亨宾低剂量组(0.4mg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(50mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(7.5mg/kg)、试验组5育亨宾+百裕银杏萜内酯联用A组(16mg/kg+7.5mg/kg)、试验组6育亨宾+百裕银杏萜内酯联用B组(0.4mg/kg+50mg/kg)，连续灌胃给药28天，每天1次。

于给药最后一天末在大鼠颈部皮肤下注射阿扑吗啡，每kg体重注射100μg，注射后立刻观察30min，并观察阴茎勃起情况，计算7组大鼠阴茎勃起次数及勃起率，阴茎勃起率(％)＝(发生阴茎勃起老年大鼠数/老年大鼠总数)*100％。以阴茎头充血及末端阴茎体露出记为1次勃起。同时，观察两组大鼠电刺激诱发阴茎勃起的潜伏期及阴茎勃起维持时间的变化情况；检测血清睾酮水平。

1.4统计学处理：采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差

表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.实验结果

表2各试验组老年大鼠阴茎勃起功能检测结果比较

对照组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表2试验结果显示：

育亨宾(16mg/kg～0.4mg/kg)与银杏萜内酯(50mg/kg～7.5mg/kg)都能一定程度上改善老年雄性大鼠性能力指标；当二者联用时，显著延长了勃起维持时间、缩短了勃起潜伏期、勃起次数增大，与同等剂量下单用育亨宾、银杏萜内酯试验组相比，差异具有统计学意义；同时，大鼠勃起率由40％提高至85％～90％。

表2试验结果显示，银杏萜内酯与育亨宾联用在提高老年大鼠勃起功能方面具有协同增效作用，能普遍提高老年雄性SD大鼠勃起率、延长勃起维持时间、缩短勃起潜伏期。

表3各试验组老年大鼠血清睾酮水平变化情况

对照组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

灌胃后与灌胃前比较，#p﹤0.05，##p﹤0.01。

表3试验结果显示：

对照组、低浓度育亨宾组(0.4mg/kg)试验组2、低浓度银杏萜内酯组(7.5mg/kg)试验组4大鼠血清睾酮水平灌胃后与灌胃前比较有所下降,差异具有统计学意义；高浓度育亨宾组(16mg/kg)试验组1、高浓度银杏萜内酯组(50mg/kg)试验组3大鼠血清睾酮水平灌胃后与灌胃前比较无明显变化，差异不具有统计学意义。

亨宾组银杏萜内酯联用组试验组5、试验组6大鼠血清睾酮水平灌胃后与灌胃前比较有显著提高,差异具有统计学意义。同时，灌胃后，试验组5、试验组6大鼠血清睾酮水平与对照组比较，有显著提高，差异具有统计学意义。

表3结果提示，银杏萜内酯与育亨宾联用，提高老年雄性SD大鼠血清睾酮水平增大。

以上结果提示，银杏萜内酯与育亨宾联用可用于治疗或预防或延缓老年性ED。

试验例3神经性ED试验观察

通过对雄性SD大鼠海绵体神经损伤造模，观察银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐组合物对神经性ED模型的效果。

造模方法参考：

文献4：王飞翔，张玲莉，等.大鼠海绵体神经的解剖及神经性ED模型的建立.《法医学杂志》.2016.22(3)：183-185。

文献5：张新华，胡礼泉，等.海绵体神经损伤所致ED大鼠模型建立.《中华医学杂志(英文版)》.2002.115(8)：1179-1182。

1.实验器材与方法

1.1受试药物：盐酸育亨宾片，福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023，生理盐水配制。银杏萜内酯注射液，成都百裕制药股份有限公司生产，10mg/支，国药准字：Z20110035。

1.2实验动物：清洁级雄性SD大鼠，体重450g～500g，由四川省实验动物中心提供。

1.3试验方法：

造模：将160只清洁级雄性SD大鼠用6％水合氯醛腹腔麻醉大鼠(60～80mg/kg)，经碘酒消毒后取下腹正中切口，逐层打开腹腔，在耻骨联合前充分分离肌肉组织，以便充分暴露前列腺的后外侧，在前列腺的后外侧，首先找到盆腔神经节，仔细分离海绵体神经，通过电刺激实分离到的海绵体神经验加以证实，然后用血管钳双侧钳夹海绵体神经1min制作海绵体神经损伤模型。对照组(20只)未作任何处理。一个月后，再次通过电刺激实验证实造模是否成功：电刺激海绵体神经，造模前勃起试验阳性，造模后勃起试验阴性。

分组与给药：160只造模成功的清洁级雄性SD大鼠，适应性饲养7天后，随机分成模型组、试验组1育亨宾高剂量组(16mg/kg)、试验组2育亨宾低剂量组(0.4mg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(50mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(7.5mg/kg)、试验组5育亨宾+百裕银杏萜内酯联用A组(16mg/kg+7.5mg/kg)、试验组6育亨宾+百裕银杏萜内酯联用B组(0.4mg/kg+50mg/kg)，连续灌胃给药14天，每天1次。对照组生理盐水连续灌胃14天，每天1次。

检测指标：给药结束后即刻检测各项指标。雌鼠在测试之前36h注射0.75μg/g雌二醇，实验前4～6h再注射15μg/g的黄体酮。在实验期间,每只刺激雌体仅用一次。雄鼠最后一次给药结束后2～3小时即进行测试，交配行为测定在聚丙烯透明笼(30cm×40cm×60cm)中进行。聚丙烯透明笼置于安静且光线略暗环境中，记录各行为发生的持续时间及频次。勃起潜伏期、射精潜伏期、交配潜伏期测定时间30min，测定时段为测试开始至第30min结束。交配次数测定时间60min，测定时段为测试开始至第60min结束。每只大鼠测定一次，每次测定结束，用自来水和75％酒精冲洗实验箱，以消除混杂和残留气味。

其中勃起潜伏期为通过录像观察从雌雄鼠共处到大鼠阴茎第一次勃起所需的时间，阴茎头充血及末端阴茎体出现计为阴茎勃起；射精潜伏期是指阴茎插入阴道到射精开始的时间；交配潜伏期是指雄鼠阴茎勃起至开始交配的时间；交配次数是指60min测试过程中观测到大鼠的交配次数。

2.实验结果

表4各试验组对神经性ED大鼠模型性活动能力的影响观察结果

与模型组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表4试验结果显示：

育亨宾(16mg/kg～0.4mg/kg)与银杏萜内酯(50mg/kg～7.5mg/kg)都能一定程度上缩短大鼠勃起潜伏期、缩短大鼠交配潜伏期、延长大鼠射精潜伏期、增大交配次数，改善大鼠性能力。

当二者联用时，神经性ED大鼠交配功能较单用显著改善，显著缩短了大鼠勃起潜伏期和大鼠交配潜伏期，显著延长了大鼠射精潜伏期，增大了交配次数，差异具有统计学意义。

表4试验结果提示，银杏萜内酯与育亨宾联用后，神经性ED大鼠勃起潜伏期、交配潜伏期缩短，射精潜伏期延长，神经性ED大鼠性活动能力得到提高。

以上结果提示，银杏萜内酯与育亨宾联用，可用于预防或治疗神经性勃起功能障碍。

实施例1银杏内酯育亨宾片剂

育亨宾0.135g，银杏内酯200g，辅以片剂常规药用辅料，通过片剂常规制备方法制得。

实施例2银杏内酯育亨宾胶囊剂

育亨宾0.27g，银杏内酯100g，辅以胶囊剂常规药用辅料，通过胶囊剂常规制备方法制得。

实施例3银杏内酯育亨宾胶滴丸剂

育亨宾5.4g，银杏内酯10g，辅以滴丸剂常规药用辅料，通过滴丸剂常规制备方法制得。

实施例4银杏内酯育亨宾舌下片

育亨宾0.27g，银杏内酯100g，辅以舌下片剂常规药用辅料，通过舌下片剂常规制备方法制得。

实施例5银杏内酯育亨宾透皮制剂

育亨宾5.4g，银杏内酯200g，辅以透皮制剂常规药用辅料，通过透皮制剂常规制备方法制得。

实施例6银杏内酯育亨宾皮下注射剂

育亨宾5.4g，银杏内酯100g，辅以注射剂常规药用辅料，通过注射剂常规制备方法制得。

实施例7银杏内酯育亨宾缓释剂

育亨宾16.2g，银杏内酯600g，辅以缓释制剂常规药用辅料，通过缓释制剂常规制备方法制得。

以下通过临床观察例来说明本发明公开的药物组合物的临床疗效及不良反应观察结果。

1、银杏萜内酯育亨宾组合物临床疗效及不良反应观察

临床资料：本组30例，均已婚。年龄35～70岁，平均年龄50岁，男，均为汉族。病程5～10年，均为临床拟诊为血管性ED患者。均有吸烟和饮酒史，所有ED患者血清性激素促卵泡成熟激素(FSH)、促黄体激素(LH)、睾酮(T)、泌乳素(PRL)、雌二醇激素(E2))测定均正常，血清生化检查发现高脂血症8例，高血压病7例，高脂血症同时伴有高血压病者3例，高脂血症伴冠心病者5例，糖尿病3例，其余4例患者无其它慢性病史。所有患者均有健康的配偶，同时均排除先天性生殖器官发育不良、外伤性血管损伤等。

诊断标准：

(1)阴茎海绵体注射(ICI)试验：作为临床初步筛选有无血管性ED的关键检查，勃起角度＞90°，维持勃起时间＞15min，视为ICI试验阳性(正常)；对于勃起角度始终＜60°，勃起时间不足30min，而且不能进行性交，视为ICI试验阴性。

(2)肱动脉血压指数(PBI)测定：分别测量阴茎动脉的血压和上臂肱动脉的血压，计算公式：PBI＝阴茎动脉血压/肱动脉血压。若PBI≥0.75，表明阴茎动脉血流正常；若PBI≤0.75，则表示阴茎动脉供血不足。此方法可作为动脉性ED的初步筛选指标。

(3)阴茎彩色双功能超声(DU)：采用飞利浦HDI500彩色双功能超声诊断仪，探头频率7.5MHZ，先检查整个萎软期阴茎海深动脉供血和静脉回流，测量其内径及血流参数，然后注射罂粟碱诱发勃起,测量海绵体动脉收缩期最大流速(PSV)、海绵体动脉血流加速度(ACC)和加速度时间(AT)、海绵体动脉舒张末期最大流速(EDV)、海绵体动脉血流阻力指数(RI)、背深静脉血流状况。血管性ED判断标准：①动脉型ED：双侧平均PSV≤25cm/s，ACC＜400cm/s，AT＞122ms，海绵体动脉内径增加率小于50％；血流速度不对称。②静脉型ED：EDV＞4cm/s，RI＜0.80；海绵体动脉直径增加率减小，阴茎背深静脉有持续性回流。③混合性ED：PSV≤25cm/s，EDV＞4cm/s，RI＜0.80。DU检查可以明确提示海绵体动脉血流速度和阻力，背深静脉有无持续性回流，可以作为血管性ED的筛选指标，但DU不能提供海绵体间漏和脚静脉漏的解剖位置。因此DU提示静脉性ED者还需进行海绵体造影，进一步确诊静脉漏的位置和分型。

(4)阴茎海绵体造影(PCG)：阴茎海绵体注入罂粟碱，诱发阴茎勃起后，在海绵体内注入38％泛影葡胺(或优维显)40ml后即摄片，以30、60、90、120、900s分别摄取不同体位X片位各一张。若出现白膜之外显影，认为静脉漏存在，依X片示：分5种类型：①背深静脉漏：可见阴茎背深静脉和前列腺周围静脉丛→膀胱外侧静脉→髂内静脉显影。②阴茎脚静脉漏：可见阴茎脚静脉和阴部内静脉显影。③海绵体间漏：见龟头，尿道海绵体显影。④异常静脉漏：表现为阴茎背浅静脉→阴部外静脉→大隐静脉显影。⑤复合静脉漏：两种或两种以上静脉漏同时存在。PCG检查，可以明确静脉漏的部位和类型，为临床手术治疗血管性ED提供可靠的诊断依据，可以作为静脉漏确诊方法。

试验内容：

要求经诊断为血管性ED的患者口服盐酸育亨宾片(福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023)，1/2片/次，1次/天；口服银杏内酯滴丸(成都百裕制药股份有限公司生产)，1000mg/次，1次/天；服药时间为3个月，并根据个体差异进行适当的性生活。

疗效判断标准：

参照国内外疗效标准。痊愈：阴茎勃起有力，可以经历性生活兴奋、强化、高潮、消退4期。显效：阴茎勃起有力，但上述4期不完整。好转：阴茎勃起时尚有力，时而不坚，不能完成兴奋、强化、高潮、消退4期。无效：勃起稍有或无改善，不能性交。

治疗结果：

疗效：在所进行的30例临床试验中，无病患退出试验，总共有30例完成3个月试验。在所完成的30例中，痊愈20例，痊愈率66.67％；显效5例，显效率6.67％；好转3例，好转率10％；无效2例，无效率6.67％；总有效率为93.33％。

副作用：所进行的30例临床试验中，未观察到激动、头晕、头痛、面部皮肤潮红、失眠、排尿困难心悸、心跳加快、恶心、胃部不适、血压增高等不良反应。

2、银杏萜内酯育亨宾组合物用于性欲减退临床疗效及不良反应观察

临床资料：

性欲减退是以性生活接应能力和初始性行为水平皆降低为特征的多种状态，其呈现的特征为①成年而不是老年；②缺乏性的兴趣和性活动的要求；③持续至少三个月。导致性欲减退的原因很多，本试验选择具有代表性的常见的3个因素所致的性欲减退患者作为试验对象，即疾病因素(慢性前列腺炎、附睾炎、尿道炎、内分泌疾病、全身性慢性疾病)、药物因素(镇静剂、安眠剂、抗胃痉挛药、治疗胃及十二指肠药物等)、不良嗜好因素(长期喝酒、长期抽烟)。

本组30例，均已婚。年龄45～60岁，平均年龄51岁，男，均为汉族。病程12个月～2年，均自述为性欲减退患者。慢性前列腺炎患者9例，尿道炎患者3例，服用镇静剂2年以上患者4例，服用甲氰咪胍1年以上患者3例，因工作需要长期喝酒患者8例，长期抽烟(烟龄3年以上)患者3例。所有患者均有健康的配偶，同时均排除先天性生殖器官发育不良。

诊断标准：

性欲减退的诊断尚无统一标准，无法进行精确的实验测定，主要由患者自述并根据其他大量的临床诊断方法进行综合判断。

试验内容：

要求自述为性欲减退的患者口服本盐酸育亨宾片(福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023)，1片/次，3次/天；口服银杏内酯滴丸(成都百裕制药股份有限公司生产)，200mg/次，3次/天；服药时间为3个月，并根据个体差异进行适当的性生活。

疗效判断标准：

因性欲减退尚无统一的疗效判断标准，本试验以下述4种方式进行判断。痊愈：恢复或超过患病之前的状态，并可以完整地经历性生活兴奋、强化、高潮、消退4期。显效：较患病时期有明显改善，有主动的性兴趣、性需求和性活动，但上述4期不完整。好转：较患病时期有所好转，但性活动不易起动，且起动后不能顺利的完成性活动。无效：性需求意识稍有或无改善，不能性交。

治疗结果：

疗效：在所进行的30例临床试验中，没有退出的病例，全部完成了3个月的试验。痊愈26例，痊愈率86.67％；显效3例，显效率10％；好转0例，好转率0％；无效1例，无效率3.33％；总有效率为96.67％。

副作用：所进行的200例临床试验中，未观察到激动、头晕、头痛、面部皮肤潮红、失眠、排尿困难心悸、心跳加快、恶心、胃部不适、血压增高等不良反应。

3、银杏萜内酯育亨宾组合物用于射精障碍临床疗效及不良反应观察

临床资料：

射精障碍是指男性在性欲兴奋高潮过程中精液不能正常排除的一种病理状态。射精障碍作为性功能障碍中的一种，是男性病中病发率较高的一种疾病，包括早泄、不射精、逆行射精、性快感缺少、射精延迟、射精无力和射精痛，导致射精障碍的主要原因有：药物因素(某些高血压药物)、疾病因素(异位输尿管囊肿、肛门或直肠手术、前列腺切除术等)、手淫等。

本组35例，均已婚。年龄22～45岁，平均年龄34岁，男，均为汉族。病程6个月以上，均自述为射精障碍患者。使用抗高血压药物患者35例，做过肛门或直肠手术患者9例，有手淫习惯(1年以上)患者8例，在所有患者中，自述为早泄患者9例，不射精患者12例，射精痛患者3例，射精无力患者11例。所有患者均有健康的配偶，并曾有过和谐幸福的性活动，均排除先天性致病因素。

诊断标准：

(1)不射精患者进行阴茎套试验，性交后观察阴茎套内有无精液并做相关检查。性交后进行阴道涂片检查，无精液及精子。

(2)其余几种情况无统一诊断标准，无法进行精确的实验测定，主要由患者自述。

试验内容：

要求自述或被诊断为射精障碍的患者口服盐酸育亨宾片(福建兴安药业有限公司生产，5.4mg/片，国药准字：H10960023)，1/3片/次，1次/天；口服银杏内酯滴丸(成都百裕制药股份有限公司生产)，600mg/次，1次/天；服药时间为3个月，并根据个体差异进行适当的性生活。

疗效判断标准：

因性欲减退尚无统一的疗效判断标准，本试验以下述3种方式进行判断。痊愈：恢复患病之前的状态，并可以完成正常的射精活动。显效：较患病时期有明显改善，但射精活动尚不能达到患病前的水平。无效：射精活动稍有或无改善，与患病时差别不大。

治疗结果：

疗效:在所进行的35例临床试验中，没有退出的病例，全部完成了3个月的试验。痊愈29例，痊愈率82.86％；显效4例，显效率11.43％；无效2例，无效率5.71％；总有效率为94.29％。

副作用：所进行的35例临床试验中，未观察到激动、头晕、头痛、面部皮肤潮红、失眠、排尿困难心悸、心跳加快、恶心、胃部不适、血压增高等不良反应。

综上所述，银杏萜内酯与育亨宾组成复方制剂或联用后具有协同增效作用，用于治疗性功能障碍，比如雄性勃起功能障碍总有效率高、起效快、作用时间长、副作用发生率低，尤其对血管性、老年性、神经性勃起功能障碍治疗效果好。银杏萜内酯与育亨宾联用或组成复方制剂时，各单药的剂量、尤其是育亨宾的剂量(或有效量)必然减少，将带来育亨宾副作用发生概率降低，比如因长期服用育亨宾导致的心肌梗死发生率降低等有益效果。

Claims (10)

1.一种预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物活性成分包含有效量的银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.135mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为10mg～600mg。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.27mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为10mg～600mg。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.135mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为20mg～300mg。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位含有育亨宾盐酸盐的有效量为0.27mg～16.2mg，含有银杏萜内酯的有效量为20mg～300mg。

6.根据权利要求2～5任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由银杏萜内酯和育亨宾盐酸盐作为活性成分与药用辅料或辅助性成分按常规方法制成。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制剂；优选口服制剂。

8.权利要求2～5任意一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述性功能障碍是指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等不能进行正常性活动的行为。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述勃起功能障碍指血管性、老年性、神经性勃起功能障碍。