CN110693875A

CN110693875A - 一种预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途

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Publication number: CN110693875A
Application number: CN201810742116.0A
Authority: CN
Inventors: 鄢云彪; 李慧琴; 刘科; 金振东
Original assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2018-07-09
Publication date: 2020-01-17

Abstract

本发明公开了一种包含银杏萜内酯与前列地尔的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗性功能障碍药物组合物中的用途，属于医药领域。具体地，按重量比计，本发明公开的药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝(1.1×10⁵～1×10²)∶1。本发明公开了银杏萜内酯与前列地尔联用后具有协同增效作用，可有效预防和/或治疗性功能障碍，可用于治疗雄性勃起功能障碍，尤其对血管性、老年性、神经性勃起功能障碍治疗效果好。本发明公开的药物组合物药效高、起效快、作用时间长、患者性交意愿得到提高，同时药物副作用发生率降低，使开发多种制剂形式的可能性提高。

Description

一种预防或治疗性功能障碍的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含银杏萜内酯与前列地尔的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗性功能障碍药物组合物中的用途。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到和(或)维持足够的勃起以获得满意的性生活(性交)。ED是男科常见病、多发病。据统计，40～70岁的男性中有52％存在着不同程度的ED。根据WHO的统计数据，全球ED患者已达到1.5亿人，全球发病率为4％(段雪光.他达拉非治疗ED的概述.《中华男科学杂志》.2013-19(4)：380-383)。ED的发生不仅影响患者的生活质量，而且给患者及其配偶带来不和谐的因素。常常牵涉到全身多系统，且病因复杂，有血管性、神经性、内分泌性、心理、老年性等多种因素，因此临床ED治疗效果并不理想。

近代研究表明，银杏叶中主要的活性成分为黄酮类化合物及银杏萜内酯。银杏黄酮包括黄酮醇苷类、双黄酮类、儿茶素类。银杏内酯和白果内酯统称为银杏萜内酯。其中，银杏内酯包括A、B、C、D、J、M、K、L、N、P、Q。研究结果表明：银杏内酯是具有笼状骨架的二萜内酯，其含有6个富氧五元环(包括一个螺[4.4]-壬烷、一个四氢呋喃环和三个内酯环)、10-12个立体中心以及特有的叔丁基。已分离出的银杏内酯在结构上的差异仅在于羟基的数目和位置：银杏内酯A、B、C、M的区别为分子骨架的1、3、7位碳是否具有羟基官能团；内酯L、K和N分别由银杏内酯A、B、C脱去一分子水成烯而得；内酯P、Q与上述分子的结构差异为叔丁基位发生羟基化，是一类较为新颖的银杏内酯化合物。除银杏内酯外，1971年Major、Weinges和Nakanishi等人又确定了与银杏内酯具有相似构型的化合物—白果内酯的结构，其同样含有三个内酯环和一个叔丁基，但仅有一个全碳环，属于倍半萜内酯。有文献报道银杏萜内酯具有抗过敏、抗炎、抗休克、对缺血损伤的保护、对器官移植排斥反应的保护等功能(管孝鞠.银杏内酯药理作用研究进展，1995年第22卷第3期)。徐江平等报道了银杏内酯可降低麻醉犬脑血管阻力，增加脑血流量，但是不影响心率及血压(徐江平等.银杏内酯对犬脑血流量的影响.《中西医结合学报》.2005-01-15)。专利CN 104173332 A、CN 104306371 A还公开了银杏内酯类化合物或组合物用于预防或治疗人或动物性功能障碍的医药用途。也有专利文献CN 1047006639 B公开了银杏内酯类化合物单独使用时，对雄性勃起功能障碍疾病的治疗效果不理想。

前列腺素存在于大多数哺乳动物组织内，基本结构为含有1个环戊烷及2个脂肪侧链的20碳脂肪酸。根据环戊烷上双键位置和取代基的不同可以分为几种类型，其中主要有E、F、A、B等4类。每一类有不同的亚型，具有广泛的生物学效应。内源性前列腺素在体内分布广，其含量甚微，一般细胞均能合成，在局部发挥生物学作用后迅速失活，具有抑制血小板聚集、血栓素A2生成、动脉粥样硬化、脂质斑块形成等作用。能扩张外周血管和冠状血管，降低外周阻力和血压，有保护缺血的心肌，缩小心肌梗死面积等作用，还有排钠、利尿和对肝、肾、肺、胃病变均有治疗及保护作用，临床上在心血管疾病、呼吸系统疾病、脑血管疾病、糖尿病并发症、肺动脉高压、肾病、男性不育疾病、肝肾综合征(HRS)等许多方面均有应用，尤其对老年心血管患者的治疗有特效(肖明辉，王学工，唐晓波，周新荣.前列地尔的剂型及研究进展.《黑龙江医学》.2009年第20卷第1期，第37-40页)。

前列腺素中活性较强的是前列腺素E1(PGE₁，前列地尔)，是天然前列腺素(Prostaglandinum，PG)类物质中的一种。

前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A2形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用，它能特异性地作用于缺血局部，明显扩张病变后狭窄的血管，改善脑组织缺氧状况。前列地尔除可扩张血管外，还可与阴茎海绵体平滑肌的前列腺素E1受体结合，使阴茎海绵体平滑肌松驰，增强阴茎的动脉血流量，降低阴茎海绵体阻力，可用于治疗阳痿。具体可以通过向阴茎海绵体内注射前列地尔的方法治疗阳痿，但是因其有创性、异常勃起的短期并发症和长期阴茎海绵体纤维化的并发症限制了前列地尔的临床应用。

前列地尔用于治疗阳痿的其他剂型还有前列地尔尿道栓、前列地尔乳膏。前列地尔尿道栓剂为美国Vivus公司20世纪90年代开发的用于治疗男性勃起障碍的药物，它通过用特制的给药器具从尿道输入含有前列地尔的栓剂，达到增加局部血流量的目的，从而克服男性勃起障碍。这种产品被称为MUSE，目前在欧美国家己经上市，我国也已于2004年成功开发上市。常见不良反应包括阴茎疼痛、尿道会阴不适、尿道轻微损伤、尿道烧灼感、低血压和眩晕。该剂型适应证较窄，仅用于治疗男性勃起障碍(姜辉，许清泉，朱积川，等.前列地尔尿道栓治疗勃起功能障碍.《中国男科学杂志》，2000年第14卷第3期，第166～169页)，且使用不太方便，临床效果不如西地那非，市场占有量不大。前列腺素E1乳膏(商品名：Befar，比法儿)由美国尼克美制药公司(NexMed)开发，采用增加透皮吸收技术应用于勃起功能障碍的治疗，2002年在中国上市，由尼克美制药(中山)有限公司生产。它既可克服前列地尔注射用药的不便，又可避免西地那非全身性用药的不良反应。李迟等用前列地尔乳膏进行了治疗缺血皮瓣的实验研究与临床观察，得到外用0.2％、0.4％的PEG₁乳膏，其可明显改善皮瓣的血液灌流，促进皮瓣成活的结论。该剂型适应证与前列地尔尿道栓类似，也是治疗男性勃起障碍(欧汝彪，赵鼎，缪斌，前列地尔乳膏尿道口给药治疗勃起功能障碍.《新医学》，2003年第34卷第2期，第80～81页)，但临床效果也不如西地那非。

经检索，现有技术没有公开以前列地尔和银杏萜内酯这两类化合物作为活性成分的药物组合物用于治疗和/或预防性功能障碍。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明研究了包含银杏萜内酯和前列地尔的组合物对人或动物性功能障碍的作用，并制备了预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物。本发明旨在提供一种起效快、疗效好、副反应少的，可用于治疗和/或预防性功能障碍的药物组合物。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：

一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物，所述药物组合物活性成分包含有效量的银杏萜内酯和前列地尔。

本发明所述银杏萜内酯可以通过现有方法从银杏叶中分离纯化制备得到，也可以通过化学合成的方法得到，还可以通过购买市售产品得到。

本发明所述的前列地尔可以通过现有方法化学合成得到，还可以通过购买市售产品获得。

进一步地，按重量比计，所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝(1.1×10⁵～1×10²)∶1。

优选地，按重量比计，所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝100∶1。

优选地，按重量比计，所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝1.1×10⁵∶1。

进一步地，所述药物组合物每一制剂单位中前列地尔的有效量为0.25μg～750mg，银杏萜内酯的有效量为10mg～1250mg；

更进一步地，所述药物组合物的剂型可选口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制剂。

进一步地，所述药物组合物为阴茎海绵体注射液，所述前列地尔的有效量为0.25μg～80μg，所述银杏萜内酯的有效量为10mg～100mg。

更优选地，所述前列地尔的有效量为10μg～80μg，所述银杏萜内酯的有效量为50mg～100mg。

进一步地，所述药物组合物为尿道液体注入剂或栓剂，所述前列地尔的有效量为12.5μg～1000μg，所述银杏萜内酯的有效量为100mg～500mg。

更优选地，所述前列地尔的有效量为100μg～1000μg，所述银杏萜内酯的有效量为100mg～500mg。

进一步地，所述药物组合物为外用制剂，所述前列地尔的有效量为100μg～750mg，所述银杏萜内酯的有效量为100mg～1250mg。

进一步地，所述药物组合物为口服制剂，所述前列地尔的有效量为100μg～400μg，所述银杏萜内酯的有效量为20mg～50mg。

另一方面，本发明提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物中的用途。

进一步地，所述性功能障碍指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等一种或多种不能进行正常性活动的行为。

更进一步地，所述勃起功能障碍指血管性勃起功能障碍、老年性勃起功能障碍、神经性勃起功能障碍中的一种或多种。

本发明所述勃起功能障碍临床表现可以是包含上述不能进行正常性活动的行为中的一种或多种。

本发明的一种实施方式中，上述药物组合物的活性成分还包括了上述化合物药学上可接受的盐或水合物。

所述药学上可接受的盐可以选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述药物组合物的有效成分化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H，3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

本发明的具体实施方式中，上述药物组合物制剂还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

所述药学上可接受的辅料是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗或对人体生理功能改善过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域或保健领域惯用的辅助方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物或组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。

本发明所称的“制剂单位”，等同于“制剂规格”，指基本生产单位(每粒、片、克、毫升、丸)或单次服用(使用)量药品中含有药物的量。如诺氟沙星胶囊制剂规格为100mg/粒，指每粒含诺氟沙星100毫克；咽炎片制剂规格为0.25g/片，指基片净重0.25克等。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

协同增效、药效提高：本发明试验例1～3试验结果表明，银杏萜内酯与前列地尔联用后对于改善试验动物勃起功能各项指标表现出协同作用。银杏萜内酯与前列地尔作用机理不同，二者联用后对于勃起功能障碍，尤其是血管性勃起功能障碍、老年性勃起功能障碍、神经性勃起功能障碍体现出显著的治疗效果，并且协同增效显著。如本发明试验1～2试验结果所示，二者联用后，家兔命中率(插入次数与爬高次数的比率)为87.30％～100％，大鼠勃起率((发生阴茎勃起老年大鼠数/老年大鼠总数)*100％)为85％～95％，试验组结果接近或优于对照组；与同等剂量药物单用试验结果相比，银杏萜内酯与前列地尔联用后总有效率(命中率和勃起率)得到了有效提高，提示二者联用临床效果将优于单用临床效果。

起效快、作用时间长、性交意愿提高：如本发明试验例3试验结果所示，二者联用后，大鼠射精潜伏期显著长于对照组，勃起潜伏期与对照组接近，并且大鼠交配次数显著增加。临床观察证实，二者联用对于精神性阳痿有一定疗效。

副作用发生率降低：组成复方制剂或二者联用时，各单药的剂量均有不同程度的减少，尤其是前列地尔用药量得到有效降低，从而降低了前列地尔不良反应异常勃起短期并发症和长期阴茎海绵体纤维化并发症的发生率。

多种给药途径：改变给药途径可有效防止有创的阴茎海绵体注射造成的并发症，而药效的提高则使外用制剂比如膏剂、霜剂或口服制剂成药可能性增大。

具体实施方式

本发明所述银杏萜内酯可以是银杏萜内酯组合物或银杏萜内酯提取物。

本发明所述银杏萜内酯组合物或银杏萜内酯提取物可以通过现有方法从银杏叶中分离纯化制备得到，也可以通过将银杏萜内酯单体化合物组合而成，还可以通过购买市售产品比如银杏内酯注射液(成都百裕制药股份有限公司出品)得到，或者通过CN1887283A或CN 1887282A公开的方法直接制得。

本发明所述的银杏萜内酯单体化合物，均可以通过购买市售产品得到，或通过现有方法分离纯化制备。经检验，所有单体化合物均应与相应对照品结构相符，且经HPLC检测其纯度均在98％以上。

本发明所称的“前列地尔”，等同于“前列腺素E1”，等同于“PGE₁”，其化学名称为：(1R，2R，3R)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，分子式：C₂₀H₃₄O₅，分子量：354.49。

为了更好地说明本发明的有益效果，本发明公开了3种典型的ED动物模型，即家兔血管性ED模型、老年性大鼠模型、大鼠神经性ED模型中银杏萜内酯和前列地尔组合物对试验动物性活动能力指标的影响的观察结果。

血管性ED动物模型及造模方法参考：

文献1：杨文涛，李锡主，等.高脂饲料诱导动脉粥样硬化性ED动物模型的建立.《内蒙古中医药》.2012：117-118。

文献2：陈斌.血管性勃起功能障碍动物模型的建立.《中国男科学杂志》.2006-20(3)：11-17。

文献3：陈斌.建立血管性勃起功能障碍动物模型的方法.CN 1713245A。

老年性ED动物模型选择参考：

参考文献4：高永金，等.养精胶囊对老年SD大鼠性功能的影响.《全国中医性学研讨会》.2012：91-96。

由于生理上和心理上的衰老，老年人对性刺激的反应不论从速度上还是从强度上均有所减退。其表现可有以下几点：①阴茎勃起所需时间延长。当受到性刺激后，由于体内男性激素水平降低，性欲的唤起较慢，需要经过一段时间阴茎才能勃起。勃起后持续的时间也缩短。②阴茎勃起的坚度减弱，常表现硬而不坚。

神经性ED动物模型选择及造模方法参考：

文献5：王飞翔，张玲莉，等.大鼠海绵体神经的解剖及神经性ED模型的建立.《法医学杂志》.2016.22(3)：183-185。

文献6：张新华，胡礼泉，等.海绵体神经损伤所致ED大鼠模型建立.《中华医学杂志(英文版)》.2002.115(8)：1179-1182。

以下是具体试验例。

试验例1血管性ED试验观察

通过对新西兰纯种大白兔喂以高脂饲料、同时实行双侧球囊导管髂内动脉扩张成行术损伤髂内动脉内皮，以建立血管性ED的动物模型，观察银杏萜内酯和前列地尔组合物对血管性ED模型的效果。

1.实验器材与方法

1.1受试药物：注射用前列地尔，东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字：H21022752，生理盐水现配现用。银杏萜内酯注射液，成都百裕制药股份有限公司生产，10mg/支，国药准字：Z20110035。

1.2实验动物：6～8月龄纯种雄性新西兰大白兔，体重：2.8～3.4kg，性成熟雌性新西兰大白兔。与发情雌兔交配证实，雄兔均有正常勃起功能。

1.3试验方法：

试验动物饲养：所有新西兰大白兔室内15～25℃环境分笼饲养。造模前，每天喂以家兔专用常规饲料，早晚各喂一次，自由饮水。造模及试验中，对照组始终以家兔专用常规饲料喂养；模型组和试验组每天喂料按1％比例加入胆固醇，按4％比例加入猪油，胆固醇及猪油溶解后充分混匀，喷洒在专用常规饲料中。

分组：80只纯种雄性新西兰大白兔随机分为对照组、模型组(生理盐水组)、试验组1前列地尔高剂量组(5μg/kg)、试验组2前列地尔低剂量组(0.05μg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(5.5mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(0.5mg/kg)、试验组5前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅰ组(5μg/kg+0.5mg/kg)、试验组6前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅱ组(0.05μg/kg+5.5mg/kg)，阴茎海绵体注射给药，每天1次，连续给药1周，最后一次给药30min后进行交配实验。

造模：按文献1、2、3方法，模型组、试验组给予胆固醇及高脂饮食，同时实行双侧球囊导管髂内动脉扩张成行术损伤髂内动脉内皮。造模性成熟雄性纯种新西兰大白兔70只，体重2.8～3.4kg；雄兔均有正常勃起功能。

1.4交配实验：分别在术后第8周后进行交配实验。实验动物放在自制观察笼内，室内保持安静，灯光稍微调暗。适应环境10min后，轻轻将发情雌兔放入观察笼。每只雄兔观察10min。观察的参数包括：(1)扑捉潜伏期：指动物合笼后，从合笼开始到雄兔第1次开始追逐；(2)扑捉次数：指观察60min时间内雄鼠追逐雌兔的次数；(3)爬高潜伏期：与雌兔同笼至第一次爬高所需要的时间；(4)爬高次数：射精前爬高的次数，不管有无插入；(5)插入次数：射精前所插入的次数；(6)命中率：插入次数与爬高次数的比率。

1.5统计学处理：采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.实验结果

表1各试验组对血管性ED家兔模型性活动能力的影响观察结果

备注:#80只试验用新西兰大白兔最后有79只完成全部试验，试验2组1只因造影术后感染不愈而死亡。所有死亡的动物资料不列入统计。

与模型组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表1试验结果显示：

前列地尔高剂量(5μg/kg)、前列地尔低剂量(0.05μg/kg)组、百裕银杏萜内酯高剂量组(5.5mg/kg)、百裕银杏萜内酯低剂量组(0.5mg/kg)等4组被试药物单用试验组(试验组1～试验组4)与高血管性ED家兔模型组相比，各组性活动能力相关的观察参数总体优于模型组，高剂量组各观察指标趋向于对照组。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(5μg/kg+0.5mg/kg)联用Ⅰ组(试验组5)与百裕银杏萜内酯组(0.5mg/kg)和前列地尔组(5μg/kg)相比，爬高潜伏期显著缩短，插入次数显著增多，差异具有统计学意义；命中率显著高于百裕银杏萜内酯组(0.5mg/kg)和前列地尔组(5μg/kg)，命中率为100％，与正常对照组相同。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(0.01μg/kg+5.5mg/kg)联用Ⅱ组(试验组6)与百裕银杏萜内酯组(5.5mg/kg)和前列地尔组(0.05μg/kg)相比，爬高潜伏期显著缩短，插入次数显著增多，差异具有统计学意义；命中率显著高于百裕银杏萜内酯组(5.5mg/kg)和前列地尔组(0.05μg/kg)，命中率为87.3％，接近正常对照组。

表1试验结果表明，银杏萜内酯与前列地尔联用在提高血管性ED家兔勃起功能方面具有协同增效作用，能显著缩短爬高潜伏期、提高命中率。

以上结果提示，银杏萜内酯与前列地尔联用可用于治疗和/或预防血管性ED。

试验例2老年性ED试验观察

通过老年雄性SD大鼠，观察银杏萜内酯和前列地尔组合物对老年性大鼠ED模型的效果。

1.实验器材与方法

1.2实验动物：清洁级老年雄性SD大鼠，体重450g～500g，由四川省实验动物中心提供。

1.3试验方法：

140只清洁级老年雄性SD大鼠，适应性饲养7天后，随机分成对照组(生理盐水组)、试验组1前列地尔高剂量组(10μg/kg)、试验组2前列地尔低剂量组(0.1μg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(10mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(1mg/kg)、试验组5前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅰ组(10μg/kg+1mg/kg)、试验组6前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅱ组(0.1μg/kg+10mg/kg)。试验组阴茎海绵体注射给药14天，每天给药1次；对照组阴茎海绵体注射生理盐水14天，每天1次。

末次给药30min后，在大鼠颈部皮肤下注射阿扑吗啡，每kg体重注射100μg，注射后立刻观察30min，并观察阴茎勃起情况，计算7组大鼠阴茎勃起次数及勃起率，阴茎勃起率(％)＝(发生阴茎勃起老年大鼠数/老年大鼠总数)*100％。以阴茎头充血及末端阴茎体露出记为1次勃起。同时，观察两组大鼠电刺激诱发阴茎勃起的潜伏期及阴茎勃起维持时间的变化情况。

1.4统计学处理：采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.实验结果

表2各试验组老年大鼠阴茎勃起功能检测结果比较

与对照组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表2试验结果显示：

前列地尔高剂量(10μg/kg)、前列地尔低剂量(0.02μg/kg)组、百裕银杏萜内酯高剂量组(10mg/kg)、百裕银杏萜内酯低剂量组(1mg/kg)等4组被试药物单用试验组(试验组1～试验组4)与老年雄性SD大鼠模型组相比，各组性活动能力相关的观察参数总体优于模型组。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(10μg/kg+1mg/kg)联用Ⅰ组(试验组5)与百裕银杏萜内酯组(1mg/kg)和前列地尔组(10μg/kg)相比，勃起次数显著增加，勃起潜伏期显著缩短，勃起维持时间延长，差异具有统计学意义；勃起率高于百裕银杏萜内酯组(1mg/kg)和前列地尔组(10μg/kg)，勃起率为85％，与对照组相比，提高了50％。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(0.1μg/kg+10mg/kg)联用Ⅱ组(试验组6)与百裕银杏萜内酯组(10mg/kg)和前列地尔组(0.02μg/kg)相比，勃起潜伏期显著缩短，勃起维持时间延长，差异具有统计学意义；勃起率高于百裕银杏萜内酯组(10mg/kg)和前列地尔组(0.1μg/kg)，勃起率为95％，与对照组相比，提高了60％。

表2试验结果表明，银杏萜内酯与前列地尔联用在提高老年大鼠勃起功能方面具有协同增效作用，能普遍提高老年雄性SD大鼠勃起率、显著延长勃起维持时间。

以上结果提示，银杏萜内酯与前列地尔联用可用于治疗和/或预防老年性ED和/或延缓老年生理性ED发生。

试验例3神经性ED试验观察

通过损伤雄性SD大鼠海绵体神经造模，观察银杏萜内酯和前列地尔组合物对神经性ED模型的效果。

1.实验器材与方法

1.2实验动物：清洁级雄性SD大鼠，体重450g～500g，由四川省实验动物中心提供。

1.3试验方法：

造模：将140只清洁级雄性SD大鼠用6％水合氯醛腹腔麻醉大鼠(60～80mg/kg)，经碘酒消毒后取下腹正中切口，逐层打开腹腔，在耻骨联合前充分分离肌肉组织，以便充分暴露前列腺的后外侧，在前列腺的后外侧，首先找到盆腔神经节，仔细分离海绵体神经，通过电刺激实分离到的海绵体神经验加以证实，然后用血管钳双侧钳夹海绵体神经1min制作海绵体神经损伤模型。一个月后，再次通过电刺激实验证实造模是否成功：电刺激海绵体神经，造模前勃起试验阳性，造模后勃起试验阴性。

对照组(20只)：不作任何处理。

分组与给药：140只造模成功的清洁级雄性SD大鼠，适应性饲养7天后，随机分成模型组、试验组1前列地尔高剂量组(10μg/kg)、试验组2前列地尔低剂量组(0.1μg/kg)、试验组3百裕银杏萜内酯高剂量组(10mg/kg)、试验组4百裕银杏萜内酯低剂量组(1mg/kg)、试验组5前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅰ组(10μg/kg+1mg/kg)、试验组6前列地尔+百裕银杏萜内酯Ⅱ组(0.1μg/kg+10mg/kg)。试验组阴茎海绵体注射给药14天，每天给药1次；对照组、模型组阴茎海绵体注射生理盐水14天，每天1次。

检测指标：给药结束后即刻检测各项指标。雌鼠在测试之前36h注射0.75μg/g雌二醇，实验前4～6h再注射15μg/g的黄体酮。在实验期间，每只刺激雌体仅用一次。雄鼠最后一次给药结束后20～30min即进行测试，交配行为测定在聚丙烯透明笼(30cm×40cm×60cm)中进行。聚丙烯透明笼置于安静且光线略暗环境中，记录各行为发生的持续时间及频次。勃起潜伏期、射精潜伏期、交配潜伏期测定时间30min，测定时段为测试开始至第30min结束。交配次数测定时间60min，测定时段为测试开始至第60min结束。每只大鼠测定一次，每次测定结束，用自来水和75％酒精冲洗实验箱，以消除混杂和残留气味。

其中勃起潜伏期为通过录像观察从雌雄鼠共处到大鼠阴茎第一次勃起所需的时间，阴茎头充血及末端阴茎体出现计为阴茎勃起；射精潜伏期是指阴茎插入阴道到射精开始的时间；交配潜伏期是指雄鼠阴茎勃起至开始交配的时间；交配次数是指60min测试过程中观测到大鼠的交配次数。

1.4统计学处理：采用SPSS15.0统计学软件进行分析，数据均采用均数±标准差

表示。组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.实验结果

表3各试验组对神经性ED大鼠模型性活动能力的影响观察结果

模型组比较，*p﹤0.05，**p﹤0.01。

试验组5与试验组1、试验组4比较，$p﹤0.05，$$p﹤0.01。

试验组6与试验组2、试验组3比较，^p﹤0.05，^^p﹤0.01。

表3结果显示：

前列地尔高剂量(10μg/kg)、前列地尔低剂量(0.1μg/kg)组、百裕银杏萜内酯高剂量组(10mg/kg)、百裕银杏萜内酯低剂量组(1mg/kg)等4组被试药物单用试验组(试验组1～试验组4)与神经性ED大鼠模型组相比，各组性活动能力相关的观察参数总体优于模型组。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(10μg/kg+1mg/kg)联用Ⅰ组(试验组5)与百裕银杏萜内酯组(1mg/kg)和前列地尔组(10μg/kg)相比，勃起潜伏期缩短、交配潜伏期缩短、射精潜伏期延长、交配次数增加，差异具有统计学意义。

前列地尔+百裕银杏萜内酯(0.1μg/kg+10mg/kg)联用Ⅱ组(试验组6)与百裕银杏萜内酯组(10mg/kg)和前列地尔组(0.1μg/kg)相比，勃起潜伏期缩短、交配潜伏期缩短、射精潜伏期延长、交配次数增加，差异具有统计学意义。

表3试验结果表明，银杏萜内酯与前列地尔联用在提高神经性ED大鼠勃起功能方面具有协同增效作用，能显著缩短大鼠勃起潜伏期和交配潜伏期、延长大鼠射精潜伏期以及增加大鼠交配次数。

以上结果提示，银杏萜内酯与前列地尔在治疗神经性ED方面具有协同增效作用，可用于治疗和/或预防神经性ED。

以下通过实施例和临床观察例的形式对能实现本发明所声称的技术效果的组合物做进一步的说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1银杏内酯前列地尔注射液

前列地尔0.25mg，银杏萜内酯100g，辅以注射剂常规药用辅料，通过注射剂常规制备方法制得。

实施例2银杏内酯前列地尔注射液

前列地尔10mg，银杏萜内酯50g，辅以注射剂常规药用辅料，通过注射剂常规制备方法制得。

实施例3银杏内酯前列地尔注射液

前列地尔80mg，银杏萜内酯10g，辅以注射剂常规药用辅料，通过注射剂常规制备方法制得。

实施例4银杏内酯前列地尔尿道栓剂

前列地尔12.5mg，银杏萜内酯500g，辅以栓剂常规药用辅料，通过栓剂常规制备方法制得。

实施例5银杏内酯前列地尔尿道栓剂

前列地尔1g，银杏萜内酯100g，辅以栓剂常规药用辅料，通过栓剂常规制备方法制得。

实施例6银杏内酯前列地尔尿道栓剂

前列地尔0.1g，银杏萜内酯100g，辅以栓剂常规药用辅料，通过栓剂常规制备方法制得。

实施例7银杏内酯前列地尔尿道栓剂

前列地尔0.01g，银杏萜内酯250g，辅以栓剂常规药用辅料，通过栓剂常规制备方法制得。

实施例8银杏内酯前列地尔尿道透皮吸收剂

前列地尔0.1g，银杏萜内酯150g，辅以透皮吸收剂常规药用辅料，通过透皮吸收剂常规制备方法制得。

实施例9银杏内酯前列地尔尿道透皮吸收剂

前列地尔0.2g，银杏萜内酯100g，辅以液体透皮吸收剂常规药用辅料，通过透皮吸收剂常规制备方法制得。

实施例10银杏内酯前列地尔软膏剂

前列地尔12.5g，银杏萜内酯1250g，辅以膏剂常规药用辅料，通过软膏剂常规制备方法制得。

实施例11银杏内酯前列地尔乳膏剂

前列地尔750g，银杏萜内酯1000g，辅以软膏剂常规药用辅料，通过乳膏剂常规制备方法制得。

实施例12银杏内酯前列地尔霜剂

前列地尔50g，银杏萜内酯500g，辅以霜剂常规药用辅料，通过霜剂常规制备方法制得。

实施例13银杏内酯前列地尔霜剂

前列地尔250g，银杏萜内酯300g，辅以霜剂常规药用辅料，通过霜剂常规制备方法制得。

实施例14银杏内酯前列地尔片剂

前列地尔-羟丙基-B-环糊精包合物0.4g(以前列地尔有效量计)，银杏萜内酯50g，辅以片剂常规药用辅料，通过片剂常规制备方法制得。

实施例15银杏内酯前列地尔舌下片

前列地尔-羟丙基-B-环糊精包合物0.1g(以前列地尔有效量计)，银杏萜内酯20g，辅以片剂常规药用辅料，通过片剂常规制备方法制得。

以下是银杏萜内酯与前列地尔联用临床观察例。

临床观察例1

一般性资料：张姓患者，年龄46岁，已婚，ED病程2年，高血压病程8年，自述性欲减退1年。无尿道先天性疾病、无外伤手术史，无严重肝肾疾病、心脑血管疾病、糖尿病史及服用抑郁药物史，外生殖器发育正常，性激素水平正常，IIEF-5得分4。口服西地那非治疗3个月，IIEF-5得分为5，在有足够性刺激的情况下，尝试性交失败。治疗期间，西地那非服用剂量、性生活间隔时间遵医嘱。

治疗方案：阴茎海绵体注射前列地尔，同时口服银杏萜内酯，3个月，一天1次。单次剂量：前列地尔5～20μg(注射用前列地尔，东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字：H21022752)，银杏萜内酯25～100mg(银杏萜内酯滴丸，成都百裕制药股份有限公司生产)。初次使用剂量：前列地尔5μg，银杏萜内酯25mg；无局部疼痛、头晕、阴茎持续勃起等不良反应后，剂量逐渐增至前列地尔20μg，银杏萜内酯100mg。治疗之前，培训患者注射方法至正确操作：选择微量注射细小针头，以一侧阴茎海绵体前、外侧方(相当于1-3点或9-11点)进针，避免损伤阴茎背神经及血管；进针不宜太深，以免损伤尿道海绵体，注射速度缓慢，防止低血压发生；注射完毕按压数分钟，防止血肿形成。

治疗效果：IIEF-5得分为16，在有足够性刺激的情况下，性交成功，患者及其配偶对性生活满意。患者诉，治疗期间，阴茎偶有疼痛，可忍受，无持续勃起和异常勃起情况发生。

临床观察例2

一般性资料：李姓患者，年龄62岁，已婚，勃起功能障碍病程1年，早泄病程3年。无尿道先天性疾病、无外伤手术史，无严重肝肾疾病、心脑血管疾病、糖尿病史及服用抑郁药物史，外生殖器发育正常，性激素水平正常，未接受过可能导致勃起功能障碍的药物治疗，IIEF-5得分为12。口服西地那非治疗3个月，IIEF-5得分为12，性交满意度未得到提高，总体满意度略有下降。治疗期间，西地那非服用剂量、性生活间隔时间遵医嘱。

治疗方案：用特制的给药器具从尿道输入前列地尔栓剂，同时口服银杏萜内酯，共3个月，一天给药一次。单次给药剂量：前列地尔100μg(哈尔滨誉衡制药有限公司，国药准字H20040658)，银杏萜内酯25～100mg(银杏萜内酯滴丸，成都百裕制药股份有限公司生产)。银杏萜内酯使用剂量：银杏萜内酯初次使用剂量25mg，无局部疼痛、头晕、阴茎持续勃起等不良反应后，剂量逐渐增至100mg。

治疗效果：IIEF-5得分为21，患者及其配偶对性生活满意。患者诉，勃起维持时间改善作用显著。治疗期间偶有尿道会阴不适。

临床观察例3

一般性资料：张姓患者，年龄35岁，已婚，骑跨伤导致神经损伤，阴茎无法正常勃起，无法进行性行为，病程6个月。无尿道先天性疾病、无外伤手术史，无严重肝肾疾病、心脑血管疾病、糖尿病史及服用抑郁药物史，外生殖器发育正常，性激素水平正常，未接受过可能导致ED的药物治疗。

治疗方案：患者性行为前自行挤入前列腺素E1乳膏(每支100mg，中山尼克美制药有限公司，国药准字H20000721)到尿道口，尿道口周围多余的乳膏涂抹于龟头及阴茎皮肤上，一次2支，用药次数10次。同时口服银杏萜内酯25～100mg(银杏萜内酯滴丸，成都百裕制药股份有限公司生产)。银杏萜内酯使用剂量：银杏萜内酯初次使用剂量25mg，无局部疼痛、头晕、阴茎持续勃起等不良反应后，剂量逐渐增至100mg。

治疗效果：患者诉用药5次后，阴茎正常勃起并可进行性行为，用药10次后，阴茎完全勃起且充分坚实。

综上所述，银杏萜内酯与前列地尔组成复方制剂使用或联用，可有效预防和/或治疗性功能障碍，可用于治疗雄性勃起功能障碍，尤其对血管性、老年性、神经性勃起功能障碍治疗效果好。本发明公开的药物组合物药效高、起效快、作用时间长、患者性交意愿得到提高，同时药物副作用发生率降低，使开发多种制剂形式的可能性提高。

Claims

1.一种预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物活性成分包含有效量的银杏萜内酯和前列地尔。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量比计，所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝(1.1×10⁵～1×10²)∶1；优选地，所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝100∶1，或所述药物组合物中银杏萜内酯∶前列地尔＝1.1×10⁵∶1。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物每一制剂单位中前列地尔的有效量为0.25μg～750mg，银杏萜内酯的有效量为10mg～1250mg。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型可选口服、舌下、外用、植入、吸入、注射、透皮制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为阴茎海绵体注射液，所述前列地尔的有效量为0.25μg～80μg，所述银杏萜内酯的有效量为10mg～100mg；所述前列地尔的有效量优选10μg～80μg，所述银杏萜内酯的有效量优选50mg～100mg。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为尿道液体注入剂或栓剂，所述前列地尔的有效量为12.5μg～1000μg，所述银杏萜内酯的有效量为100mg～500mg；所述前列地尔的有效量优选100μg～1000μg，所述银杏萜内酯的有效量优选100mg～500mg。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为外用制剂，所述前列地尔的有效量为100μg～750mg，所述银杏萜内酯的有效量为100mg～1250mg。

8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，所述前列地尔的有效量为100μg～400μg，所述银杏萜内酯的有效量为20mg～50mg。

9.权利要求1～8任意一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗人或动物性功能障碍的药物组合物中的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述性功能障碍指勃起功能障碍、性欲障碍、性交障碍、射精障碍、性感觉障碍、阴茎疲软功能障碍等一种或多种不能进行正常性活动的行为；所述勃起功能障碍优选血管性勃起功能障碍、老年性勃起功能障碍、神经性勃起功能障碍中的一种或多种。