KR20040098005A - 무력성 기형 정자 부족증의 치료를 위한 ｌ－카르니틴,아세틸 ｌ－카르니틴 및 프로피오닐 ｌ－카르니틴의 복합용도 - Google Patents
무력성 기형 정자 부족증의 치료를 위한 ｌ－카르니틴,아세틸 ｌ－카르니틴 및 프로피오닐 ｌ－카르니틴의 복합용도 Download PDFInfo
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Abstract
임의의 기관의 무력성 기형 정자 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 용도를 개시한다.
Description
이러한 모든 형태의 불임에 최종적인 공통의 경로는 산소 유리 라디칼의 국소적인 축적이다(Pasqualotto F.F. et al., Fertil. Steril. 73:459-464, 1999). 이러한 축적에 대항하기 위해서 산화방지성 약물을 사용할 수 있다.
현재 제약 시장에서 입수할 수 있는 대부분의 산화방지제들(비타민 E, 글루타치온, NADH)은 크렙스 주기와 관련되지 않은 방식으로, 따라서 오직 약물 투여와 관련되고 세포 대사와는 관련되지 않은 방식으로 작용한다.
인간 정자발생의 실질적인 국소 해부학적 및 시간적 불균일성(동일 고환 내에서)(Silber S.J., Clin. Obstet. Gynaecol. 43:843-888, 1999)은 산화방지제의 "고정된" 용량의 확립을 불가능하게 만들며, 따라서 이는 과잉 투여 및 불충분한 투여를 발생시킬 것이다.
산소 유리 라디칼의 과도한 강하는 정자의 첨단체의 억제와 수정능 획득 반응을 억제시키는 반면(Ochendorf F.R., Hum. Reprod. Update. 5:399-402, 1999), 너무 높은 농도는 정자 자체의 형태 이상을 일으킨다(Gattuccio F., et al., Varicocele 2000, Cofese Editore, Palermo 2000).
문헌[Human Reprod. 13:3090-3093, 1988]에서, 폐쇄성 무정자증과 비-폐쇄성 무정자증을 구분하기 위해서 US 도플러 결과를 기본으로 하는 반 정량적인 득점 시스템이 제안되었다.
문헌[Human. Reprod. 15:2554-2558, 2000]에서, 고환 세로칸 통과 동맥은 대조군 및 무력성 정자 부족증 대상자에서보다 비 폐쇄성 무정자증 대상자에서 훨씬 더 큰 저항 지수를 갖는 것으로 보고되었다.
문헌[Fertil. Steril. 75:1088-1094, 2001]에서, 고환 동맥의 박동 지수는 비 폐쇄성 무정자증에서보다 폐쇄성에서 더 높은 것으로 보고되었다.
문헌[J. Urol. 163:135, 2000]에서, 고환 내 혈류 및 혈류 속도는 정자발생의 성숙기가 정지된 대상자, 즉 생식 세포의 형성저하증 대상자에서 훨씬 더 낮은 것으로 보고되었다.
정자는 고환에서 생성되며 수정 능력을 획득하기 위해 부고환에서 후-생식샘 성숙을 겪는다.
혈장에서, 고 분자량 단백질 및 작은 분자들, 예를 들어 유리 카르니틴은 배우자가 수행능력이 있는 기능 세포로 성숙하는 것을 촉진시킨다.
혈장으로부터 나온 부고환의 L-카르니틴은 정자에 유리한 작용을 한다. 상기는 수동 확산에 의해 정자로 들어가며 오직 성숙한 정자에서만 아세틸화된다.
유리 및 아세틸화된 카르니틴의 내생 풀과 정자 운동성의 진행 퍼센트간의 관계는 편모 운동과 관련된 보다 중요한 대사 기능을 가리킨다.
따라서, 부고환에서 정자 운동성의 출발은 추정 상 카르니틴 시스템과는 무관한 반면, 아세틸 L-카르니틴의 에너지 성질은 "에너지 위기" 상황과 관련된다.
성숙한 정자의 세포질에서 유리 카르니틴의 축적은 이들 단리된 세포들의 생존에 유용한 미토콘드리아 대사의 보호 형태로서 간주되어야 한다.
L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴의 연합된 용도는 이미 공지되어 있다.
유럽 특허 EP 0 973 415에는 격렬한 육체적 운동을 수행하는 운동선수 또는 허약한 개인에게 유용한, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴으로 이루어진 식이성 조성물이 개시되어 있다.
특허 출원 WO 99/17623에는 알콜 금단 증후군의 치료를 위한, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴으로 이루어진 식이성 조성물이 개시되어 있다.
남성 불임증의 치료를 위한 L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴의 용도가 또한 공지되어 있다.
문헌[Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4):157-159, 1995]에는 특발성 정자 무력증 환자 그룹에 L-카르니틴의 투여로 정자 운동성이 개선되며 치료된 47 명의 환자 중 37 명에서 정자 수가 증가함이 보고되어 있다.
문헌[Dermatol. Monatschr. 169:572-575, 1983]에 동일한 결과가 입증되어 있다.
문헌[Andrologia, 26:155-159, 1994]에는 불임 환자에 L-카르니틴의 투여로 정자 운동성에서 정량적 및 정성적인 성질이 모두 현저하게 개선됨이 보고되어 있다.
문헌[Fertilitat 4:1-4, 1988]에는 불임 환자에서 L-카르니틴 요법이 정자 중의 카르니틴 수준을 증가시키며 이와 동시에 정자 운동성과 정자 수가 증가함이 보고되어 있다.
문헌[Loumbakis P., et al. 제 12 차 유럽 비뇨기과 연합 학술 대회, Paris, 1-4 September, 1996]에는 L-카르니틴의 투여가 정자의 질에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 가리키는 예비 데이터가 보고되어 있다.
문헌[Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224, 1992]에는 특발성 무력성 정자 부족증 환자에서 아세틸 L-카르니틴을 사용하면 정자 밀도에는 영향이 없으나, 정자 운동성은 점진적으로 증가함이 보고되어 있다.
미국 특허 제 6,090,848 호에는 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 연합이 무력성 정자 기형 부족증의 치료에 유용함이 보고되어 있다.
상기 언급한 공지된 화합물들은 분명히 양호한 치료제로서 간주되지만, 그럼에도 불구하고 다수의 단점들을 나타낸다.
실제로, 상기 언급한 바와 같이, 문헌[Drugs Exptl. Clin. Res. XXI(4):157-159, 1995]은 L-카르니틴을 특발성 무력성 정자 기형 부족증 환자의 그룹에게 투여하면 치료된 47 명의 환자 중 37 명에서 정자 수가 개선되고 정자 운동성이 증가함을 보고하는 반면, 문헌[Acta Eur. Fertil. 23(5):221-224, 1992]은 특발성 무력성 정자 부족증 환자에서 아세틸 L-카르니틴을 사용한 경우 정자 밀도에 영향이 없음을 보고한다.
지금까지 최상의 것으로 간주되어 온, 미국 특허 제 6,090,848 호에 개시된 조합을 본 발명에 따른 조성물의 활성을 연구하는 동안 비교 화합물로서 사용하였다. 하기에 보고된 바와 같이, 얻어진 결과는 미국 특허 제 6,090,848 호에 개시된 조성물의 활성을 입증하였지만, 또한 놀랍고도 뜻밖으로 본 발명에 따른 조합이 미국 특허 제 6,090,848 호에 개시된 조성물보다 더 활성이 있는 것으로 나타났다.
의료 분야에는 상기 언급된 공지된 화합물들의 단점을 제공하지 않거나, 또는 현재 사용 중인 공지된 최상의 조성물에 의해 수득된 결과들을 개선시키는, 무력성 정자 기형 부족증의 치료에 유용한 조성물을 입수할 필요성이 여전히 강하게 인식되고 있다.
본 발명은 임의의 기원, 즉 염증성, 특발성, 호르몬성 또는 정삭 정맥류와 관련된 무력성 기형 정자 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴의 연합된 용도에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함께 사용하여 모든 형태의 무력성 정자 기형 부족증의 치료에 놀라운 상승 효과를 발휘할 수 있음이 입증됨을 발견하였다.
따라서 본 발명의 하나의 목적은 무력성 정자 기형 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 정자 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 정자 무력증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 기형정자증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 무력성 정자 기형 부족증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 정자 부족증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 정자 무력증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 기형정자증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명에 따른 조합이 남성의 정자 수 및 정자 운동성 모두의 개선에서 상기 언급한 L-카르니틴과 아세틸 L-카르니틴의 조합보다 더 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴은 남성에서 경구 또는 비 경구 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴을 공지된 방법을 사용하여 혼합물로서 함께 제형화하거나 또는 별도로 제형화(별도로 포장)할 수 있다. L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴을 혼합물로 제형화하거나 또는 별도의 팩으로 제형화하는 어느 경우에도 개인에게 투여할 수 있다.
다양한 인자들, 예를 들어 유효 성분의 농도 또는 환자의 조건을 근거로, 본 발명에 따른 조합을 건강 보조 식품, 영양 보충식으로서, 또는 의사의 처방이 필요하거나 필요하지 않은 판매용 치료 제품으로서 시판할 수 있다.
본 발명에 따라, L-카르니틴 대 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나의 몰 비는 2.48:0.098:0.092내지 0.186:0.98:0.92의 범위이다.
또 다른 몰 비는 2.48:0.49:0.46 내지 0.62:0.49:0.46 범위의 몰 비를 포함한다.
또 다른 몰 비는 2.48:0.98:0.92 내지 1.24:0.49:0.23 범위의 몰 비를 포함한다.
본 발명에 따른 복합 제제는 단위 투여 형으로 사용 시 4.0 g 내지 0.30 g의 L-카르니틴 내염, 0.20 내지 2.0 g의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 0.20 g 내지 2.0 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염, 또는 동 몰량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유한다.
바람직한 복합 제제는 단위 투여 형으로 2 g의 L-카르니틴 내염, 1 g의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 0.5 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염, 또는 동 몰량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 함유한다.
그러나, 상기 언급한 투여되는 유효 성분들의 1 일 투여량은 환자의 연령, 체중 및 조건에 따라 다르지만, 전문적인 경험 상 약 0.3 내지 4.0 g/일의 L-카르니틴, 약 0.20 내지 2.0 g/일의 아세틸 L-카르니틴 및 약 0.20 내지 2.0 g/일의 프로피오닐 L-카르니틴 또는 동 몰량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나를 단일 용량으로 또는 수회 용량으로 투여할 것이 일반적으로 권장될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 유효 성분들의 대단히 낮은 독성 덕분에 보다 많은 용량을 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 조합이 L-카르니틴 + 아세틸 L-카르니틴의 복합 요법에 비해 정자 운동성을 개선시키는지의 여부를 평가하기 위해 수행된 임상 시험이 하기에 보고되어 있다.
모집된 환자들은 하기의 포함/제외 기준을 충족시켜야 했다.
포함 기준: 2 년 이상의 선행 기간 동안 불임의 유일한 원인이 정자 무력증인 젊은 불임 남성; 2 개 이상의 샘플에서 충족되어야 하는 정액 기준은 10 내지 20의 정액 농도(M/㎖), 2 시간 동안 >20 <40의 운동성(%), 2 시간 동안 빠른 직선 진행(%) <20이었다. 환자들의 병력을 조사하고, 양쪽 음낭의 에코-컬러 도플러, 신체 검사, 호르몬 분석(유리 및 전체 테스토스테론, FSH, LH, 17 베타 에스트라디올, 프로제스테론, 프로락틴) 및 정자발육계도(WHO 1999)를 수행하였다.
제외 기준: 급성 생식기 염증, 정액 농도 <5,000,000/㎖. 모든 환자들에게 이러한 개방된 시험에 참여할 것에 대한 동의를 구하였다. 모두해서, 시험 환자는 정삭 정맥류(II 등급 6 명, III 등급 2 명)를 가진 환자 8 명, 만성적인 생식샘 염증이 있는 환자 12 명, 정삭 정맥류(II 등급 8 명, III 등급 4 명) + 만성적인 생식샘 염증이 있는 환자 12 명, 잠재적인 무력성 정자 부족증 환자 25 명, 저 생식샘 자극 호르몬 생식샘 저하증 환자 2 명, 고프로락틴혈증 환자 1 명, 수술 경력이 있는 환자 4 명(한쪽 잠복고환증 사례 3 명, 양쪽 잠복고환증 사례 1 명), 및 양쪽 고환 외상 환자 2 명이었다.
4 일 이상의 성적인 금욕 후에 자위에 의해 정액을 얻었다. 정액 샘플을 WHO(1987)에 의해 권장된 표준 방법을 사용하여, 모든 변수들에 대해 사정 1 시간내에 분석하였다. 정자 운동성을 2 개 이상의 샘플에 대해 컴퓨터화된 운동성 분석기를 사용하여 연구하였다.
정액 분석 및 운동성 평가를 연구 화합물로 처리하기 전 및 4 개월 처리 후에 수행하였다.
L-카르니틴을 4 개월 동안 2 g/일(2 x 500 ㎎ 정제, 점심 식사 후 하루에 2 회)의 용량으로 투여하였고; 아세틸 L-카르니틴은 4 개월 동안 1 g/일의 용량으로 투여한 반면, 프로피오닐 L-카르니틴은 4 개월 동안 500 ㎎/일의 용량으로 투여하였다.
본 발명에 따른 조합은 무력성 기형 정자 부족증의 원인에 관계 없이, 심지어는 호르몬 이상 환자에서 조차도, L-카르니틴 + 아세틸 L-카르니틴 조합에 의한 치료에 비해 정자 농도 및 운동성뿐만 아니라 직선 진행이 빠른 정자 퍼센트를 현저하게 증가시킨다.
상기 호르몬 이상 환자의 경우에, 본 발명에 따른 조합은 문헌에 보고된 데이터에 비해 생식샘 자극 호르몬 및 프로락틴혈증 억제 약물의 약량학의 감소를 허용하였다.
본 발명에 따른 약제를 유효 성분들(L-카르니틴 내염, 아세틸 L-카르니틴 내염 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 중 하나)과, 장(특히 경구) 또는 비 경구(특히 근육 내 또는 정맥 내) 투여용 조성물의 제형화에 적합한 부형제를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 제약 기술 전문가들은 상기 부형제에 대해 친숙하다.
상기 언급한 유효 성분들의 약학적으로 허용 가능한 염은 바람직하지 못한 독성 또는 부작용을 발생시키지 않고, 상기 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염에 산을 첨가하여 제조된 모든 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
상기와 같은 염의 예로는 비 제한적으로 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 산 아스파테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트, 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 뮤케이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 산 타르트레이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄 설포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄 설포네이트, 메탄 설포네이트, 콜린 타르트레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트가 있다.
Claims (15)
- 무력성 기형 정자 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 정자 부족증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 정자 무력증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항에 있어서, 기형 정자증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 무력성 기형 정자 부족증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
- 제 5 항에 있어서, 정자 부족증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제 5 항에 있어서, 정자 무력증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제 5 항에 있어서, 기형 정자증 치료용 영양 조성물의 제조를 위한 용도.
- 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 산 아스파테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 푸마레이트, 산 푸마레이트, 마그네슘 푸마레이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 뮤케이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트, 산 타르트레이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노 에탄 설포네이트, 마그네슘 2-아미노 에탄 설포네이트, 메탄 설포네이트, 콜린 타르트레이트, 트리클로로아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 하나의 항에 있어서, L-카르니틴, 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 내염 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 혼합물로 있거나 또는 별도로 포장되는 용도.
- 제 10 항에 있어서, L-카르니틴 대 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 몰 비가 2.48:0.098:0.092 내지 0.186:0.98:0.92의 범위인 용도.
- 제 10 항에 있어서, L-카르니틴 대 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 몰 비가 2.48:0.49:0.46 내지 0.62:0.49:0.46의 범위인 용도.
- 제 10 항에 있어서, L-카르니틴 대 아세틸 L-카르니틴 및 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 몰 비가 2.48:0.98:0.92 내지 1.24:0.49:0.23의 범위인 용도.
- 제 11 항에 있어서, 약제 또는 영양 조성물이 단위 투여 형으로 4.0 g 내지 0.30 g 범위 량의 L-카르니틴 내염, 0.20 내지 2.0 g 범위 량의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 0.20 g 내지 2.0 g 범위 량의 프로피오닐 L-카르니틴 내염, 또는 동 몰량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용도.
- 제 14 항에 있어서, 단위 투여 형이 2 g의 L-카르니틴 내염, 1 g의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 0.5 g의 프로피오닐 L-카르니틴 내염, 또는 동 몰량의 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용도.
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