ITRM20010029A1 - Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per - Google Patents
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- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Sali metallici di carnitine utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, composizioni che li contengono e procedimenti per la loro preparazione"
La presente invenzione riguarda nuovi sali metallici di carnitine con un acido organico polibasico, utili come integratori dietetici/nutrizionali o come farmaci, procedimenti per la loro preparazione e le composizioni contenenti tali sali.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda sali di zinco, stabili e non igroscopici, di carnitine con l'acido galattarico. Pertanto, tali sali sono particolarmente adatti alla produzione di forme solide di somministrazione orale.
Secondo un suo as etto ancora iù articolare a resen Ai sensi della presente invenzione, con il termine di "carnitine" ci si intende riferire collettivamente sia alla L-carnitina, sia alle alcanoil L-carnitine in cui l'alcanoile, a catena lineare o ramificata, contiene 2-5 atomi di carbonio. Tale alcanoile verrà brevemente indicato nel seguito con "alcanoile (C2-C5)".
Con il termine di "non-igroscopico" ci si intende riferire alla capacità posseduta da certi sali di carnitine di resistere, quando si presentano sotto forma di polveri o granuli, a una umidità relativa di almeno il 60%, a 25°C, per 24 ore, senza dar luogo a fenomeni di impaccamento o agglomerazione o addirittura a deliquescenza, con perdita delle loro proprietà di scorrimento.
Con il termine di "igroscopico" ci si intende riferire alla caratteristica mostrata dalla maggior parte dei sali di carnitine (particolarmente dai loro sali "interni"), di subire, quando sotto forma di polveri 0 granuli, profonde modificazioni della loro proprietà di scorrimento, dovute al loro impaccamento, agglomerazione o addirittura a deliquescenza, a seguito di esposizione ad un amassumere l'ingrediente attivo conformandosi ai regimi di dosaggio ottimali.
Il problema della igroscopicità della L-carnitina e delle alcanoil L-carnitine sali interni è stato soddisfacentemente risolto convertendo tali sali interni in sali di acidi farmacologicamente accettabili, in base al presupposto che siffatti sali mantengono le stesse attività terapeutiche/nutrizionali dei sali interni e non presentano indesiderati effetti tossici o collaterali.
Sebbene esista ormai un'ampia letteratura, particolarmente brevettuale, sulla produzione di sali stabili e non igroscopici della L-carnitina, in realtà solo il fumarato acido di L-carnitina (US 4.602.039, Sigma-Tau), l'L-(+)-tartrato di L-carnitina (US 5.703.376, Lonza) e, più recentemente, il galattarato di acetil L-carnitina (US 5.952.379, Sigma-Tau) sono stati finora sviluppati su scala industriale e commercializzati.
Per una dettagliata discussione dei vari stati patologici indotti da deficit di carnitina e zinco (che possono essere provocati anche da una dieta non o ortunamente bilanciata ad esem io un sufficiente numero di spermatozoi nel liquido seminale e dalla loro alterata morfologia, sono noti gli efficaci effetti terapeutici indotti dalla somministrazione di L-carnitina (si vedano ad esempio Vitali G. et al., Drugs Exptl. Clin. Res. XXI (4), 157-159, 1995; Costa M. et al., Andrologia, 26: 155-159, 1994) e di acetil L-carnitina (Moncada M.L. et al., Acta Eur. Fertil. 23 (5) 221-224, 1992).
Nel precitato brevetto US 6.090.848 vengono descritti l'inatteso effetto sinergico sull'aumento della motilità e concentrazione spermatica nel liquido seminale, e terapeutico nel trattamento della astenozoospermia idiopatica, conseguito somministrando una associazione di L-carnitina/acetil L-carnitina in rapporto molare da 2,8:1 a 4,0:1, preferibilmente di circa 3:1, rispetto al trattamento monofarmacologico.
Recentemente, terapie basate sull’approccio nutrizionale comportanti l'integrazione della dieta con elementi minerali quali zinco e selenio hanno mostrato di migliorare la motilità ed il numero di spermatozoi (si veda, ad esempio, S. Sinclair, "Male Lo zinco è una sostanza minerale essenziale per il corretto funzionamento della prostata il cui secreto costituisce circa il 40% del fluido seminale nel quale il livello di zinco è direttamente correlato alla motilità e concentrazione spermatica. Il deficit di zinco nella dieta fa diminuire il numero degli spermatozoi ed il volume del fluido seminale e dà luogo a ritardata maturazione e diminuita motilità spermatica, fenomeni che l'integrazione della dieta con lo zinco fa regredire.
Lo zinco contenuto nel secreto prostatico svolge inoltre una potente azione battericida, prevenendo così infezioni che tenderebbero a risalire il canale uretrale. Bassi livelli di zinco sono stati riscontrati in pazienti affetti da prostatite batterica (si veda Current Medical Diagnosis & Treatment, 38<th >Edition, 1991, pag. 900).
È pertanto sentita la necessità di disporre di sali di zinco e di carnitine con acidi farmacologicamente accettabili che siano stabili e non igroscopici, e ciò allo scopo di consentire la preparazione di forme solide di somministrazione orale utilizzabili come integratori È industrialmente vantaggioso che tali composizioni solide possano venir preparate mediante apparecchiature di tipo tradizionale ed evitando di ricorrere ad ambienti deumidificati, obbiettivo conseguibile solo se detti sali sono stabili e non igroscopici.
È stato ora trovato che i galattarati di carnitine e di zinco di formula (I):
(D
in cui: R = H o alcanoile a catena lineare o ramificata avente 2-5 atomi di carbonio;
n è 1 o 1/2;
m è 1 o 2; e
(a) se m = 1
COOY è COO- se n = 1; oppure
COOY è COOH se n = 1/2; oppure
b se m = 2
di L-carnitina e alcanoil (C2-C5) L-carnitine non igroscopici, i corrispondenti sali di zinco lo fossero. Infatti, pur essendo il fumarato acido e l'L(+)-tartrato di L-carnitina non igroscopici, i corrispondenti sali di zinco, L-carnitina zinco fumarato e L-carnitina zinco tartrato, sono igroscopici.
Sorprendentemente, pertanto, nella formazione di sali di zinco e carnitine con acidi organici polibasici, l'acido galattarico si comporta differentemente sia dall'acido fumarico sia dall'L-(+)-tartarico.
Preferibilmente, nei galattarati secondo l'invenzione l’alcanoile è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
Con uno dei simboli "1:1:1", "l:l:l/2", "1:2:1" e "1:2: 1/2" posto dopo il nome di un particolare galattarato si indica brevemente il rapporto molare fra acido galattarico, carnitina e zinco presente in quel galattarato.
Galattarati di formula (I) particolarmente preferiti sono i seguenti:
galattarato di isovaleril L-carnitina e zinco 1:1: 1/2;
galattarato di L-carnitina e zinco 1:2:1;
galattarato di L-carnitina e zinco 1:2: 1/2;
galattarato di acetil L-carnitina e zinco 1:2:1;
galattarato di propionil L-carnitina e zinco 1:2:1; e
galattarato di isovaleril L-carnitina e zinco 1:2:1.
I galattarati di formula (I) possono venir preparati secondo una delle procedure alternative che vengono di seguito illustrate. Il comune esperto potrà facilmente scegliere la procedura più opportuna in base alle apparecchiature disponibili.
Secondo un primo procedimento, si miscelano intimamente, nei rapporti desiderati, l'acido galattarico, la camitina prescelta e l’idrossido di Zn finemente polverizzati, e si aggiunge acqua in una percentuale compresa tra il 15% e il 35%. La miscela viene scaldata rapidamente a 70-100°C circa e quando ha raggiunto la consistenza di una massa pastosa e semiliquida, viene agitata vigorosamente per alcuni minuti e quindi scaricata in una o più vasche di raccolta.
circolare aria calda e asciutta; il prodotto solido che si forma viene così portato al contenuto di acqua desiderato e quindi macinato alla granulometria prescelta.
Secondo un diverso procedimento, si miscelano intimamente, nei rapporti desiderati, l'acido galattarico, la carnitina prescelta e l'idrossido di Zn finemente polverizzati, e si aggiunge acqua in una percentuale compresa tra il 20% e il 40%. La miscela viene scaldata rapidamente a 70-100°C circa e agitata vigorosamente per alcuni minuti. Si aggiunge quindi acetone nella misura di circa 10 volte in mL il peso in grammi del sale che si intende preparare. Si formano due fasi di cui la più viscosa e pesante comprende il sale in preparazione che, sotto l'azione estraente dell'acetone, va man mano impoverendosi di acqua, aumentando la sua viscosità e indurendosi, fino a che, dopo 5-15 minuti circa, si trasforma completamente in un solido cristallino.
Per evitare la formazione di una crosta dura sul fondo del reattore, è necessario che questi sia dotato di un potente agitatore, in mancanza del quale è preferibile adottare la procedura preceEsempio 1
Galattarato di L-carnitina e Zn 1:1:1 A g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 16,1 di L-carnitina sale interno (0,1 moli) e g 8,14 di ossido di zinco (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente, vennero aggiunti 17 mL di acqua e la miscela fu portata rapidamente, sotto agitazione, tra i 70 e gli 80°C, con un bagno riscaldante esterno a 100-110°C. Appena la miscela raggiunse una sufficiente fluidità, venne agitata energicamente per circa 2 minuti e quindi scaricata rapidamente in vasche di raccolta. Il processo di solidificazione venne favorito muovendo la massa stessa, facendovi passare sopra una corrente di aria calda e asciutta e anche riscaldando le vasche di raccolta.
Resa quantitativa
1060 (C-O)
Analisi pe
Esempio 2
venne agitata energicamente per circa 2 minuti e quindi si aggiunsero 500 mL di acetone. Si formarono due fasi: quella più pesante e viscosa fu tenuta dispersa nell'altra per mezzo di una vigorosa agitazione.
In 10 minuti circa l'intera massa si trasformò, attraverso un progressivo aumento di viscosità e consistenza, in un solido cristallino, che venne filtrato ed essiccato sotto vuoto.
Le caratteristiche del prodotto sono le stesse descritte per il composto dell'Esempio 1.
Esempio 3
Galattarato di L-carnitina e Zn 1:1:1/2 Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 1, impiegando g 4,07 di ossido di zinco (0,05 moli) al posto della quantità doppia. Resa quantitativa
Resa quantitativa
Esempi 6 e 7
Galattarato di propionil L-carnitina e Zn 1:1:1 Partendo da g 21 di acido galattarico (0,1 moli), g 21,7 di propionil L-carnitina sale interno (0,1 moli) e g 8,14 di ossido di zinco (0,1 moli) finemente polverizzati e miscelati intimamente e 17 mL di acqua si operò esattamente come descritto nell'Esempio 1 (Esempio 6) e nell'Esempio 2 (Esempio 7).
Resa quantitativa
ESEMPIO 9
Galattarato di L-carnitina e Zn 1:2:1
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 2, impiegando g 32,2 di L-camitina sale interno (0,2 moli) invece di 0,1 moli e aggiungendo 650 mL di acetone, invece di 500.
Le caratteristiche del prodotto sono le stesse descritte per il composto dell’Esempio 8.
Esempio- 1Q
Galattarato di L-carnitina e Zn 1:2:l/2
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 8, impiegando g 4,07 di ossido di zinco (0,05 moli) invece di 0,1 moli.
Resa quantitativa
Resa quantitativa
Analogamente vennero preparati il galattarato di propionil L-carnitina e Zn 1:2:1 ed il galattarato di isovaleril L-carnitina e Zn 1:2.1.
La presente invenzione riguarda inoltre composizioni che comprendono quale principio attivo almeno uno dei predetti galattarati di zinco e di carnitine, e un eccipiente farmacologicamente accettabile.
Le composizioni possono presentarsi sotto forma di preparati farmaceutici o preparati da banco, integratori alimentari, prodotti dietetici, prodotti veterinari o mangimi.
Le composizioni secondo l’invenzione possono comprendere anche altri principi attivi sia di natura farmacologica, sia nutrizionale. In particolare, le composizioni possono comprendere altri sali Le forme solide di somministrazione orale comprendono pastiglie, compresse, compresse masticabili, capsule, confetti, polveri o granulati. Nel caso di polveri o granulati la forma di presentazione può essere costituita da sachet (o bustine).
Poiché la "Recommended Dietary Allowance" (RDA) dello zinco è di 12-15 mg/giorno per soggetti adulti (Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Eight Edition, 1990, pag. 1525) è opportuno che le composizioni secondo l'invenzione, quando sotto forma di dosaggio unitario, contengano circa 4-8 mg di zinco.
Composizioni particolarmente adatte a comprendere almeno uno dei galattarati di zinco e carnitine di formula (I) sono le composizioni del tipo di quelle descritte nel precitato brevetto US 6.090.848. Le composizioni migliorate secondo la presente invenzione comprendono opportunamente anche un composto di selenio.
Oltre la metà del selenio presente nel corpo di soggetti maschi si ritrova nello sperma. Studi recenti hanno evidenziato '
dosaggio unitario, contengano anche 20-35 μg circa di selenio (preferibilmente sotto forma di selenometionina).
Vengono forniti di seguito alcuni esempi non limitativi di composizioni migliorate, in cui tutti i sali di carnitine sono non igroscopici e che si prestano pertanto alla produzione non solo di bustine, ma anche di compresse, compresse masticabili, confetti e capsule. In ogni composizione il rapporto molare L-carnitina/acetil L-carnitina è di circa 3.
Vengono usate le seguenti abbreviazioni: Ga = galattarato; LC = L-carnitina; ALC = acetil L-carnitina.
Composizione 1
0,600 g ALC Ga
0,040 g Ga:ALC:Zn 1:1:1 (Zn = 5,5 mg)
1,725 g LC fumarato
Composizione 2
0,600 g ALC Ga
0,075 g Ga:ALC:Zn 1:1: 1/2 (Zn = 5,5 mg) Composizione 4
0,640 g ALC Ga
0,010 g Ga:LC:Zn 1:2: 1/2 (Zn = 6 mg)
1,700 g LC fumarato
Ogni composizione può opportunamente contenere una quantità efficace di un composto di selenio, ad esempio 70 μg di selenometionina, corrispondenti a 28 μg di selenio.
Come risulterà evidente a qualsiasi esperto di tecnologia farmaceutica, le composizioni per bustine potranno comprendere adatti eccipienti quali fruttosio, acido citrico, saccarina sodica, aroma acqua tonica, D-mannitolo e biossido di silicio colloidale.
Le composizioni per compresse e compresse masticabili potranno comprendere eccipienti quali menta essenza, saccarina sodica, sorbitolo soluzione, sorbitolo, magnesio stearato, talco, amido di mais pregelatinizzato, mannitolo e saccarosio.
In conseguenza della stabilità e non-igroscopicità dei predetti sali di L-carnitina e alcanoil L-carnitine, le composizioni per ca sule ssono essere com letamente rive di ualsiasi ecci
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Galattarato di formula (I):in cui: R = H o alcanoile a catena lineare o ramificata avente 2-5 atomi di carbonio; n è 1 o 1/2; m è 1 o 2; e (a) se m = 1 COOY è COO- se n = 1; oppure COOY è COOH se n = 1/2; oppure (b) se m = 2 i COOY sono entrambi COO- se n=l; oppure un COOY=COOH, l'altro è COO- se n= 1/2.
- 2. Galattarato secondo la rivendicazione 1, in cui l'alcanoile è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrile, valerile galattarato di propionil L-carnitina e zinco 1:1:1; galattarato di propionil L-carnitina e zinco 1:1: 1/2; galattarato di isovaleril L-carnitina e zinco 1:1:1; galattarato di isovaleril L-carnitina e zinco 1:1: 1/2; galattarato di L-carnitina e zinco 1:2:1; galattarato di L-carnitina e zinco 1:2: 1/2; galattarato di acetil L-carnitina e zinco 1:2:1; galattarato di propionil L-carnitina e zinco 1:2:1; e galattarato di isovaleril L-carnitina e zinco 1:2:1. 4. Composizione comprendente: (a) almeno un galattarato di formula (I):in cui: R = H o alcanoile a catena lineare o ramificata avente 2-5 atomi di carbonio; n è 1 o 1/2; (b) un eccipiente farmacologicamente accettabile. 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui il gaiattarato (a) è un galattarato delle rivendicazioni 2 o 3. 6. Composizione secondo le rivendicazioni 4 o 5, quale preparato farmaceutico o preparato da banco, integratore alimentare, prodotto dietetico, prodotto veterinario o mangime. 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-6 comprendente ulteriori principi attivi sia di natura nutrizionale sia farmacologica, sostanze riempitive, agenti leganti, lubrificanti, agenti distaccanti, agenti regolatori di flusso, agenti disperdenti, coloranti ed aromatizzanti. 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-7 sotto forma di pastiglie, compresse, compresse masticabili, capsule, confetti, polveri o granulati. 9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-8, sotto forma di dosaggio unitario, comprendente una quantità di un
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