ES2256472T3 - Productos fenolicos naturales y derivados de los mismos para la proteccion frente a enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Productos fenolicos naturales y derivados de los mismos para la proteccion frente a enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Derivados fenólicos, caracterizados porque liberan hidroxitirosol o tirosol tras su hidrólisis, seleccionados del grupo que consiste en: estearato de 2-(3, 4- dihidroxifenil)etilo (VII), acetato de 2-(4- hidroxifenil)etilo (X), oleato de 2-(4-hidroxifenil)etilo (XI), docosahexanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo (XIII), eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo (XIV), acetato de 2-(3, 4-diacetoxifenil)etilo (XV), oleato de 2-(3, 4- dioleiloxifenil)etilo (XVI), estearato de 2-(3, 4- diesteariloxifenil)etilo (XVII), docosahexanoato de 2-(3, 4- didocosahexanoiloxifenil)etilo (XVIII), eicosapentanoato de 2-(3, 4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo (XIX), acetato de 2- (4-acetoxifenil)etilo (XX), oleato de 2-(4- oleiloxifenil)etilo (XXI), estearato de 2-(4- esteariloxifenil)etilo (XXII), docosahexanoato de 2-(4- docosahexanoiloxifenil)etilo (XXIII), y eicosapentanoato de 2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo (XXIV), para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infarto múltiple.
Description
Productos fenólicos naturales y derivados de los
mismos para la protección frente a enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se refiere al uso de
derivados fenólicos para la protección frente a enfermedades
neurodegenerativas y a composiciones que comprenden estos
compuestos.
Durante la vida, las células y todos los sistemas
biológicos están expuestos a oxidación. La oxidación conduce a la
formación de radicales libres, que son compuestos que contienen uno
o más electrones no apareados. Estos radicales reaccionan fácilmente
con otras moléculas en la célula y durante la vida, el continuo
ataque de los radicales libres puede alterar los mecanismos
celulares y finalmente puede conducir a la muerte celular. Los
radicales libres y las moléculas que los generan se clasifican a
menudo como especies de oxígeno reactivo (EOR) y las células han
desarrollado mecanismos para hacer frente a estos compuestos. Sin
embargo, pueden surgir problemas cuando estos mecanismos no son
suficientes para eliminar todas las EOR presentes. En esas
condiciones, el estrés oxidativo puede producir lesión celular y la
posterior muerte celular, principalmente mediante apoptosis. Uno de
los factores principales que reducen las EOR y el estrés oxidativo
son los antioxidantes. Las células producen sus propios
antioxidantes (por ejemplo, el glutatión) pero también pueden
obtener antioxidantes de la dieta.
El cerebro es particularmente vulnerable al
estrés oxidativo por varias razones. En primer lugar, debido a su
alta demanda de energía, el cerebro consume el 20% de todo el
oxígeno usado. El consumo de oxígeno conduce a la producción de EOR
y, por tanto, el cerebro genera grandes cantidades de estas especies
de oxígeno reactivo. Además, los aminoácidos excitadores (por
ejemplo, el glutamato) generan altos niveles de EOR en su liberación
masiva tras una lesión cerebral. El glutatión es el principal
antioxidante en el cerebro. Tras los 30 años de edad, la
concentración de este antioxidante en el cerebro humano disminuye.
Por tanto, se cree que durante el envejecimiento, el estrés
oxidativo se hace más abundante. Además, debido a la barrera
hematoencefálica, muchos antioxidantes de la dieta (como la vitamina
C, los carotenoides y los flavonoides) no pueden entrar en el
cerebro.
Se cree que ciertas enfermedades del cerebro y
del sistema nervioso suponen procesos con radicales libres y lesión
oxidativa, o bien como causa principal o como una consecuencia de la
enfermedad. Ejemplos de enfermedades del cerebro en las que el
estrés oxidativo desempeña un importante papel son la enfermedad de
Alzheimer, la disfunción cognitiva (pérdida de memoria) y la
enfermedad de Parkinson. Para el tratamiento y la prevención de
estas enfermedades, los antioxidantes podrían ser útiles. Dado que
la mayor parte de los antioxidantes de la dieta no pueden pasar a
través de la barrera hematoencefálica, hay una necesidad de
antioxidantes que penetren en esta barrera biológica
(Gilgun-Sherki et al. Neuropharmacology 2001,
40(8), 959-75). Sin embargo, el uso de
antioxidantes ya se conoce en la técnica en la prevención de
enfermedades cardiovasculares (documentos WO 97/0667 y WO
01/45514).
Por otra parte, varios estudios han demostrado
que los iones cobre (Cu^{2+}), cinc (Zn^{2+}) y hierro
(Fe^{3+}) desempeñan un importante papel en las enfermedades de
Alzheimer y Parkinson. Las concentraciones de estos iones son
elevadas en las placas de beta-amiloide y en los
cuerpos de Lewy, el análogo a beta-amiloide en la
enfermedad de Parkinson. Además, estos iones metálicos pueden
iniciar el proceso de agregación de los péptidos
beta-amiloides que conduce a la formación de
fibrilla insoluble. Esto ha llevado a algunos investigadores a
estudiar el efecto que los quelantes de metales en la formación de
las placas de beta-amiloide. Los resultados de los
estudios in vivo demostraron que un quelante de cinc y cobre
redujo los depósitos de amiloide en un modelo de ratón para la
enfermedad de
Alzheimer (Cherny et al. Neuron 2001, 30(3), 665-76). Por tanto, se cree que los quelantes de metales tienen propiedades neuroprotectoras.
Alzheimer (Cherny et al. Neuron 2001, 30(3), 665-76). Por tanto, se cree que los quelantes de metales tienen propiedades neuroprotectoras.
Los investigadores de investigación básica y
clínica han estado investigando la enfermedad neurodegenerativa y
sobre cómo proteger las neuronas de la muerte, la principal
característica de estas enfermedades. Puesto que el estrés oxidativo
es un tema común en muchas enfermedades neurodegenerativas y puede
conducir a la muerte neuronal, se han investigado algunos
antioxidantes por su posibilidad para reducir el estrés oxidativo.
Se han notificado casos de mejora parcial, pero hasta la fecha no se
ha encontrado ningún antioxidante potente que cumpla los requisitos
básicos para su uso en el tratamiento de la enfermedad
neurodegenerativa; siendo éstos que necesitan:
1. entrar en el cerebro en cantidades
suficientes
2. tener actividad antioxidante una vez dentro
del sistema nervioso central
3. no ser tóxicos
Además, sería ventajoso si el antioxidante es un
producto natural conocido por su presencia en productos de la dieta.
Sin embargo, la mayor parte de los antioxidantes presentes en los
alimentos no cumplen con el primer requisito, ya que no pueden pasar
a través de la barrera hematoencefálica.
Otro aspecto importante de muchas enfermedades
neurodegenerativas es la acumulación de agregados proteicos
insolubles (por ejemplo, placas de beta-amiloide en
la enfermedad de Alzheimer y cuerpos de Lewy en la enfermedad de
Parkinson). El mecanismo exacto de cómo se forman estos agregados
todavía no se comprende completamente, pero se cree que los iones
metálicos desempeñan un importante papel. Por ejemplo, los iones
cinc y cobre en bajas concentraciones facilitan la formación de
placas de beta-amiloide, y el hierro, entre otros
iones metálicos, se encuentra en altas concentraciones en los
cuerpos de Lewy. Se sabe que los quelantes de estos iones metálicos
disuelven los agregados mencionados anteriormente y, por tanto, son
útiles como neuroprotectores en la enfermedad neurodegenerativa.
Para que sean útiles en la neuroprotección, los quelantes de iones
metálicos necesitan cumplir con tres requisitos, necesitan:
1. entrar fácilmente en el cerebro en cantidades
suficientes
2. solubilizar agregados proteicos in
vivo
3. no ser tóxicos
En esta invención se describe un producto natural
aislado de la aceituna,
(2-(3,4-dihidroxifenil)etanol, hidroxitirosol
(compuesto de referencia)) que combina todos los requisitos
mencionados anteriormente para su uso en un tratamiento frente a la
enfermedad neurodegenerativa. Este compuesto entra fácilmente en el
cerebro, es un potente antioxidante aun cuando se localiza en el
cerebro, y quela iones metálicos. Además, el hidroxitirosol es un
potente inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO-B).
Esta combinación de características hace que el hidroxitirosol sea
adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Además, este
compuesto es un producto natural y puede aislarse de la aceituna.
Por tanto, este compuesto puede usarse como un aporte complementario
de la dieta o en preparaciones farmacéuticas. También se describen
una serie de ésteres de hidroxitirosol que tras su hidrólisis, por
ejemplo en el estómago de un consumidor, libera hidroxitirosol.
Estos ésteres son muy útiles para la conservación del
hidroxitirosol, porque en la forma éster, se evita que el
hidroxitirosol se oxide. Otra ventaja de utilizar ésteres de
hidroxitirosol es su liposolubilidad. Finalmente, se describe otro
compuesto fenólico que se produce en la naturaleza, el tirosol
(2-(4-hidroxifenil)etanol) (compuesto de
referencia), que es un poderoso antioxidante y que entra fácilmente
en el sistema nervioso. Este compuesto también es útil en el
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas en las que el
estrés oxidativo desempeña un importante papel.
La solicitud de patente
JP-A-7223940 describe que el
hidroxitirosol es eficaz en el tratamiento de diversas enfermedades
relacionadas con el oxígeno activo, tales como la inflamación, la
demencia senil, la enfermedad isquémica, etc. La publicación "Free
Radicals is Chemistry, Biology and Medicine" (2000) describe en
un artículo de O.I. Aruoma en las páginas 439-452,
que el hidroxitirosol, presente en el aceite de oliva, protege
frente a la lesión oxidativa del ADN en las células mediante la
eliminación de ONOO-. La solicitud de patente
JP-A-7118146 describe compuestos
farmacéuticos o alimentos para tratar trastornos del cerebro que
comprenden hidroxitirosol. Finalmente, Owen describe en The Lancet
Oncology, 1, 107-112, 2000 que el hidroxitirosol y
el tirosol son potentes antioxidantes que reducen el estrés
oxidativo.
El documento
WO-A-03082798, concedido al
solicitante, que reivindica la fecha de prioridad de 03.04.2002,
describe ésteres/derivados fenólicos de tirosol e hidroxitirosol y
su uso en composiciones farmacéuticas o de alimentos para la
prevención y el tratamiento de trastornos cardiovasculares,
hepáticos y renales, diabetes y procesos inflamatorios agudos y
crónicos.
La presente invención proporciona, por tanto,
derivados fenólicos para la protección frente a enfermedades
neurodegenerativas y composiciones que comprenden estos
compuestos.
Un aspecto de la invención se refiere a derivados
fenólicos para el tratamiento o la prevención de enfermedades
neurodegenerativas tales como: enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de
Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infarto múltiple.
Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infarto múltiple.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a
composiciones que comprenden derivados fenólicos para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
Tal como se mencionó anteriormente, el primer
aspecto de la invención se refiere a derivados fenólicos para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
Dichas enfermedades son, por ejemplo, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica,
neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular,
esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infarto
múltiple.
\newpage
Dos compuestos fenólicos, hidroxitirosol y
tirosol (compuestos de referencia), pueden ambos entrar en el
cerebro en cantidades relativamente grandes y actúan como
antioxidantes. Además, el hidroxitirosol actúa como inhibidor de la
MAO-B y como quelante de los iones hierro, cinc y
cobre. Debido a estas características, ambos compuestos fenólicos
funcionan como neuroprotectores en el tratamiento de las
enfermedades neurodegenerativas.
El objeto de esta invención es aumentar los
niveles de antioxidante en el cerebro y, por tanto, reducir el
estrés oxidativo en este tejido. Un segundo objetivo de esta
invención es reducir las concentraciones de los iones hierro, cinc y
cobre en el cerebro, y mediante este medio, inhibir la formación de
precipitados proteicos. El hidroxitirosol, el tirosol y los
compuestos que liberan estos compuestos fenólicos tras su
hidrólisis, pueden administrarse como aportes complementarios de la
dieta o como preparación farmacéutica y, por tanto, pueden usarse en
el tratamiento de enfermedades en las que el estrés oxidativo, los
depósitos proteicos insolubles y la posterior pérdida neuronal
desempeñan un importante papel.
Los compuestos fenólicos pueden encontrarse,
entre otros, en la aceituna, el vino tinto, el té negro y una amplia
variedad de frutas y verduras. Uno de los principales compuestos
fenólicos de la aceituna es el hidroxitirosol, que es un
antioxidante muy poderoso. Puede aislarse de la hoja del olivo, pero
también se encuentra en la aceituna y en el aceite de oliva. Los
beneficios para la salud de la dieta mediterránea se deben en parte
al consumo del aceite de oliva y a la presencia de compuestos
fenólicos en el mismo.
Nuestro estudio demostró que, cuando se toma por
vía oral, el hidroxitirosol (compuesto de referencia) se capta
rápidamente a partir del tracto intestinal y posteriormente puede
pasar a través de la barrera hematoencefálica en cantidades
relativamente grandes. Por este motivo, este compuesto se acumula en
el líquido cefalorraquídeo y de ahí, tiene acceso a las células en
el sistema nervioso central. Resulta interesante que el líquido
cefalorraquídeo tomado de ratas tras la administración oral del
compuesto mencionado mostró un aumento considerable en la capacidad
antioxidante total. Esto hace que el hidroxitirosol sea muy útil en
el tratamiento de enfermedades neurológicas, en las que el estrés
oxidativo desempeña un importante papel.
Diferentes tipos de agentes que generan estrés
pueden inducir estrés oxidativo y lesión oxidativa que conduce a la
muerte celular. En la enfermedad de Alzheimer, el péptido
beta-amiloide se acumula en el tejido cerebral. Esta
acumulación puede conducir a estrés oxidativo, y grandes cantidades
de células mueren, lo que conduce a los síntomas habituales
asociados con la enfermedad de Alzheimer. El glutamato es el
principal neurotransmisor excitador en el cerebro, pero también es
un poderoso oxidante. Además, diferentes mecanismos pueden inducir
a la producción de peróxido de hidrógeno que es un prooxidante muy
potente en las células. Se ha encontrado que el hidroxitirosol
protege a las células del sistema nervioso central de la muerte tras
la exposición a los mencionados agentes que generan estrés oxidativo
(beta-amiloide, glutamato y peróxido de hidrógeno).
Esto, junto con el hecho de que el hidroxitirosol entra fácilmente
en el cerebro, lo convierte en un poderoso neuroprotector. Dado que
estrés oxidativo desempeña un importante papel en muchas
enfermedades neurodegenerativas y, en consecuencia, mueren grandes
cantidades de células, este compuesto fenólico es especialmente útil
en el tratamiento de estas enfermedades.
Además de su capacidad antioxidante, se encontró
que el hidroxitirosol es un quelante de iones hierro, cinc y cobre.
Dado que los iones cinc, cobre y hierro inducen a la formación de
placas de beta-amiloide, quelantes de estos iones
podrían solubilizar estas placas. Se cree que esto es beneficioso
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Chemy et
al. Neuron 2001, 30(3), 665-76). El
hidroxitirosol no sólo es un fuerte quelante de iones hierro, cinc y
cobre, sino que incluso solubiliza depósitos
beta-amiloides. Por tanto, el hidroxitirosol tiene
una doble acción neuroprotectora, es un potente antioxidante y
reduce las concentraciones de hierro, cinc y cobre en ciertas
regiones del cerebro. Ambas acciones son beneficiosas en la
enfermedad neurodegenerativa y, por tanto, este compuesto fenólico
es ventajoso con respecto a los compuestos que sólo son
antioxidantes o quelantes de iones metálicos.
En la enfermedad de Parkinson grandes cantidades
de neuronas dopaminérgicas mueren en la sustancia negra. El
tratamiento de sustitución de dopamina, en la forma de
complementación con levodopa, se ha utilizado satisfactoriamente en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La inhibición del
metabolismo de la dopamina es un aporte complementario valioso a la
sustitución dopaminérgica exógena. Por tanto, se han utilizado
inhibidores de la MAO-B para tratar la enfermedad de
Parkinson inicial y avanzada durante varios años. Aunque sigue
habiendo cierta controversia, la evidencia existente hace surgir la
posibilidad de que la inhibición de la MAO-B pueda
conferir un efecto protector en la enfermedad de Parkinson,
retrasando la progresión de la patología subyacente. Se ha
encontrado que el hidroxitirosol es un fuerte inhibidor de la
MAO-B. Por tanto, esta actividad del hidroxitirosol
puede ser de uso adicional en el tratamiento de esta enfermedad.
Un segundo neuroprotector es el tirosol
(compuesto de referencia). El tirosol también es un compuesto
fenólico encontrado en la aceituna. Al igual que el hidroxitirosol,
el tirosol es un poderoso antioxidante y se capta rápidamente a
partir del tracto intestinal. Además, puede pasar a través de la
barrera hematoencefálica en cantidades relativamente grandes. Se ha
detectado tirosol en el líquido cefalorraquídeo de ratas tras haber
recibido tirosol por vía oral. Por tanto, el tirosol es muy útil en
el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas en las que
estrés oxidativo desempeña un importante papel. Dado que el tirosol
aumenta los niveles totales de antioxidante en el cerebro, puede
utilizarse para tratar trastornos como la enfermedad de Alzheimer y
Parkinson. También puede utilizarse para tratar el accidente
cerebrovascular y la pérdida de memoria.
\newpage
Esta invención proporciona ésteres de
hidroxitirosol y tirosol para el tratamiento o la prevención de
enfermedades neurodegenerativas. Estos ésteres tienen varias
ventajas con respecto al hidroxitirosol y al tirosol. Son más
liposolubles y los grupos hidroxilo del hidroxitirosol y del tirosol
están protegidos de la oxidación por un éster de ácido graso. El
enlace éster se hidroliza rápidamente en un entorno ácido liberando
el ácido graso y el hidroxitirosol o tirosol.
Los ésteres de ácido graso de hidroxitirosol y
tirosol descritos en esta invención tienen una estructura común tal
como se representa mediante la fórmula I. Dentro de esta estructura,
los grupos R1, R2 y R3 varían, lo que conduce a una serie de
derivados relacionados de hidroxitirosol o tirosol. Los grupos R1 y
R2 pueden ser, o bien un grupo hidroxilo o bien un grupo hidroxilo
protegido con una cadena de ácido graso mediante un enlace éster. El
grupo R3 puede ser o bien un hidrógeno (en el caso de los ésteres de
tirosol), un grupo hidroxilo (en el caso de los ésteres de
hidroxitirosol) o bien un grupo hidroxilo protegido con una cadena
de ácido graso mediante un enlace éster (en el caso de los ésteres
de hidroxitirosol). Cada compuesto debe contener una, dos o tres
cadenas de ácido graso con una longitud de desde C2 hasta C22. Por
tanto, R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de: OH,
OCOalquilo o OCOalquenilo, y R_{3} es H, OH, OCOalquilo o
OCOalquenilo, y en los que el grupo alquilo o alquenilo contiene
desde 2 hasta 22 átomos de carbono.
Esta invención proporciona en consecuencia
ésteres de hidroxitirosol y tirosol para el tratamiento o la
prevención de enfermedades neurodegenerativas. Estos ésteres tienen
varias ventajas con respecto al hidroxitirosol y al tirosol. Son más
liposolubles y los grupos hidroxilo del hidroxitirosol y del tirosol
están protegidos de la oxidación por un éster de ácido graso. El
enlace éster se hidroliza rápidamente en un entorno ácido liberando
el ácido graso y el hidroxitirosol o el tirosol. Estos ésteres son:
acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (V),
oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VI),
estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo
(VII), docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VIII),
eicosapentanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (IX), acetato
2-(4-hidroxifenil)etilo (X), oleato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XI), docosahexanoato
de 2-(4-hidroxifenil)etilo (XIII),
eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo
(XIV), acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil)etilo
(XV), oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil)etilo
(XVI), estearato de
2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo (XVII),
docosahexanoato de
2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil)etilo
(XVIII), eicosapentanoato de
2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo (XIX),
acetato de 2-(4-acetoxifenil)etilo (XX),
oleato de 2-(4-oleiloxifenil)etilo (XXI),
estearato de 2-(4-esteariloxifenil)etilo
(XXII), docosahexanoato de
2-(4-docosahexanoiloxifenil)etilo (XXIII) y
eicosapentanoato de
2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo
(XXIV).
Mientras que los compuestos (1) (V), (6) (X) y
(7) (XI) son productos naturales, los compuestos (8) (XII), (11)
(XV) y (16) (XX) no se han encontrado en la naturaleza. Los
compuestos (1) (V) a (20) (XXIV) se han sintetizado siguiendo
métodos de esterificación habituales. La síntesis de algunos de
estos compuestos, concretamente los compuestos de fórmulas V, VI,
VII, XV y XVII, se ejemplifica más adelante.
Esta invención también proporciona el uso de
derivados fenólicos, seleccionados del grupo que consiste en:
acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (V),
oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VI),
estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo
(VII), docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VIII),
eicosapentanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (IX), acetato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (X), oleato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XI), estearato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XII),
docosahexanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo
(XIII), eicosapentanoato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XIV), acetato de
2-(3,4-diacetoxifenil)etilo (XV), oleato de
2-(3,4-dioleiloxifenil)etilo (XVI), estearato
de 2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo (XVII),
docosahexanoato de
2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil)etilo
(XVIII), eicosapentanoato de
2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo (XIX),
acetato de 2-(4-acetoxifenil)etilo (XX),
oleato de 2-(4-oleiloxifenil)etilo (XXI),
estearato de 2-(4-esteariloxifenil)etilo
(XXII), docosahexanoato de
2-(4-docosahexanoiloxifenil)etilo (XXIII) y
eicosapentanoato de
2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo (XXIV),
caracterizados porque liberan hidroxitirosol o tirosol tras su
hidrólisis, en la preparación de una composición para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por
ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis
lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
Ejemplos de algunos derivados de hidroxitirosol y
tirosol son:
(1) Acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula V, en la que R2 y R3 son grupos
hidroxilo, y R1 es un grupo hidroxilo protegido con una cadena de
ácido acético mediante un enlace éster.
(2) Oleato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula VI, en la que R2 y R3 son grupos
hidroxilo, y R1 es un grupo hidroxilo protegido con una cadena de
ácido oleico mediante un enlace éster.
(3) Estearato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula VII, en la que R1 y R2 son
grupos hidroxilo, y R3 es un grupo hidroxilo protegido con una
cadena de ácido esteárico mediante un enlace éster.
(4) Docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula VIII, en la que R1 y R2 son
grupos hidroxilo, y R3 es un grupo hidroxilo protegido con una
cadena de ácido docosahexanoico mediante un enlace éster.
(5) Eicosapentanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula IX, en la que R1 y R2 son grupos
hidroxilo, y R3 es un grupo hidroxilo protegido con una cadena de
ácido eicosapentanoico mediante un enlace éster.
(6) Acetato de
2-(4-hidroxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula X, en la que R2 es un grupo hidroxilo,
R3 es un hidrógeno, y R1 es un grupo hidroxilo, protegido con una
cadena de ácido acético mediante un enlace éster.
(7) Oleato de
2-(4-hidroxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XI, en la que R2 es un grupo hidroxilo,
R3 es un hidrógeno, y R1 es un grupo hidroxilo protegido con una
cadena de ácido oleico mediante un enlace éster.
(8) Estearato de
2-(4-hidroxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XII, en la que R2 es un grupo
hidroxilo, R3 es un hidrógeno, y R1 es un grupo hidroxilo protegido
con una cadena de ácido esteárico mediante un enlace éster.
(9) Docosahexanoato de
2-(4-hidroxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XIII, en la que R2 es un grupo
hidroxilo, R3 es un hidrógeno, y R1 es un grupo hidroxilo protegido
con una cadena de ácido docosahexanoico mediante un enlace
éster.
(10) Eicosapentanoato de
2-(4-hidroxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XIV, en la que R2 es un grupo
hidroxilo, R3 es un hidrógeno, y R1 es un grupo hidroxilo protegido
con una cadena de ácido eicosapentanoico mediante un enlace
éster.
(11) Acetato de
2-(3,4-diacetoxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula XV, en la que R1, R2 y R3 son
grupos hidroxilo protegidos con una cadena de ácido acético mediante
un enlace éster.
(12) Oleato de
2-(3,4-dioleiloxifenil)etilo, un derivado de
hidroxitirosol que tiene la fórmula XVI, en la que R1, R2 y R3 son
grupos hidroxilo protegidos con una cadena de ácido oleico mediante
un enlace éster.
(13) Estearato de
2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo, un derivado
de hidroxitirosol que tiene la fórmula XVII, en la que R1, R2 y R3
son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de ácido esteárico
mediante un enlace éster.
(14) Docosahexanoato de
2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil)etilo, un
derivado de hidroxitirosol que tiene la fórmula XVIII, en la que R1,
R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de ácido
docosahexanoico mediante un enlace éster.
(15) Eicosapentanoato de
2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo, un
derivado de hidroxitirosol que tiene la fórmula XIX, en la que R1,
R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de ácido
eicosapentanoico mediante un enlace éster.
(16) Acetato de
2-(4-acetoxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XX, en la que R3 es un hidrógeno; y en
la que R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de
ácido acético mediante un enlace éster.
(17) Oleato de
2-(4-oleiloxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XXI, en la que R3 es un hidrógeno, y en
la que R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de
ácido oleico mediante un enlace éster.
(18) Estearato de
2-(4-esteariloxifenil)etilo, un derivado de
tirosol que tiene la fórmula XXII, en la que R3 es un hidrógeno, y
en la que R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con una cadena de
ácido esteárico mediante un enlace éster.
(19) Docosahexanoato de
2-(4-docosahexanoiloxifenil)etilo, un
derivado de tirosol que tiene la fórmula XXIII, en la que R3 es un
hidrógeno, y en la que R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con
una cadena de ácido docosahexanoico mediante un enlace éster.
(20) Eicosapentanoato de
2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo, un
derivado de tirosol que tiene la fórmula XXIV, en la que R3 es un
hidrógeno, y en la que R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con
una cadena de ácido eicosapentanoico mediante un enlace éster.
\vskip1.000000\baselineskip
El hidroxitirosol (compuesto de referencia) se
representa mediante la fórmula II y el tirosol (compuesto de
referencia) se representa mediante la fórmula III.
El hidroxitirosol y el tirosol son sensibles a la
oxidación y son hidrófilos. Esta última característica podría ser un
problema si se pretende utilizar el hidroxitirosol o el tirosol en
productos alimenticios a base de lípidos. La oxidación del
hidroxitirosol y del tirosol afecta claramente a la estabilidad y a
la conservación de ambos compuestos. Los derivados de hidroxitirosol
y tirosol presentados en esta invención evitan estos dos problemas.
Los grupos hidroxilo en estos derivados están protegidos de la
oxidación mediante la preparación de ésteres de ácidos grasos de
hidroxitirosol o tirosol. Cuando se comparan con el hidroxitirosol y
con el tirosol, los ésteres de ácidos grasos de hidroxitirosol y
tirosol son mucho más resistentes frente a la oxidación. Al mismo
tiempo, dependiendo de la longitud de la cadena de ácido graso de
los ésteres de ácidos grasos, su solubilidad en los productos
alimenticios a base de lípidos aumentará. Pueden prepararse ésteres
de hidroxitirosol o tirosol con un amplio intervalo de
solubilidades, desde derivados de hidroxitirosol o tirosol
totalmente hidrosolubles cuando se usa ácido acético en la
formación del éster, hasta derivados de hidroxitirosol o tirosol
totalmente liposolubles cuando se usa ácido oleico en la formación
del éster. Los derivados de hidroxitirosol y tirosol se hidrolizan
en el tracto intestinal de las ratas hasta sus dos componentes,
hidroxitirosol o tirosol y el ácido graso. El hidroxitirosol o el
tirosol se absorben entonces rápidamente, detectándose en el plasma
y en el líquido cefalorraquídeo. Esto implica que, tras su
hidrólisis, los ésteres de ácidos grasos mencionados pueden actuar
como antioxidantes para evitar enfermedades que tienen como origen
el estrés oxidativo.
La oleuropeína (compuesto de referencia) (fórmula
IV) es un producto natural encontrado en la aceituna y, al igual que
los ésteres de ácidos grasos mencionados anteriormente, libera
hidroxitirosol tras su hidrólisis. Por tanto, la oleuropeína está
protegida de la oxidación, y debido a que libera hidroxitirosol en
el estómago de un consumidor, también es útil en el tratamiento y la
prevención de la enfermedad neurodegenerativa.
El segundo aspecto de la invención se refiere a
composiciones que comprenden derivados fenólicos para el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas. Dichas composiciones comprenden
ésteres de hidroxitirosol, ésteres de tirosol o combinaciones de los
mismos, y pueden ser composiciones farmacéuticas o composiciones
alimenticias.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden contener uno o más aglutinantes, vehículos y/o materiales
auxiliares adicionales apropiados. Los materiales vehículos, los
aglutinantes y/o los materiales auxiliares deben ser farmacéutica y
farmacológicamente tolerables, de manera que puedan combinarse con
los otros componentes de la formulación o preparación y no producen
efectos adversos en el organismo tratado.
Las formulaciones incluyen aquellas que son
adecuadas para la administración oral o parenteral (incluyendo la
subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa), aun cuando
la mejor vía de administración depende del estado del paciente.
Las formulaciones pueden estar en la forma de
dosis únicas. Las formulaciones se preparan según métodos conocidos
en el campo de la farmacología. Las cantidades apropiadas de
principios activos adecuados para la administración pueden variar en
función del tratamiento para el campo particular. En general, la
concentración de principio activo en una formulación de dosis única
es del 5% al 95% de la formulación total.
Las composiciones alimenticias de la invención
incluyen cualquier composición alimenticia a la que se han añadido
los compuestos descritos en esta invención, o cualquier composición
alimenticia, que se ha preparado en presencia de los compuestos de
la invención. Dichas composiciones son preferiblemente: batido,
leche aromatizada, leche, yogur, leche fermentada, galleta, zumo,
pastel, pan, alimento para lactantes, alimentos deshidratados,
aceite, chicle, caramelos o fórmula nutricional clínica.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden
emplearse como aportes complementarios nutricionales.
La invención facilitada por la solicitud se
ilustra mediante los ejemplos a continuación en el presente
documento.
Se administraron a varias ratas 100 mg de
hidroxitirosol (compuesto de referencia) mediante administración
oral. Tras 15 min, se extrajo una pequeña cantidad de líquido
cefalorraquídeo de la rata y se analizó para determinar la presencia
de hidroxitirosol. Además, se midió la capacidad antioxidante total
en este líquido y se comparó con un control. Se llevó a cabo la
detección del hidroxitirosol mediante cromatografía de gases y se
determinaron las concentraciones mediante una curva patrón. El
hidroxitirosol alcanzó una concentración de entre 0,1 y 0,2 mM en
el líquido cefalorraquídeo tras 15 minutos de la administración
oral. Además, la capacidad antioxidante total del líquido
cefalorraquídeo aumentó en un 35% en estas condiciones, en
comparación con un control.
Se probó la capacidad de dos compuestos fenólicos
para rescatar células neuronales de diferentes tipos de agentes que
generan estrés oxidativo. A cultivos primarios de hipocampo de rata,
se añadieron diferentes neurotoxinas (glutamato, peróxido de
hidrógeno o péptido beta-amiloide) en
concentraciones tales que se indujo apoptosis en la mitad de las
células. A continuación, junto con las toxinas, se añadió
hidroxitirosol (compuesto de referencia) o tirosol (compuesto de
referencia) en una concentración final de 50 \muM, y se incubaron
las células durante 24 h a 37ºC. Posteriormente, se midió la
apoptosis en los cultivos celulares y se calculó el número de
células que se protegió por este tratamiento, en comparación con un
control. Ambos compuestos fenólicos probados protegieron parte de
las células de la muerte, aunque el hidroxitirosol protegió más
células que el tirosol. El hidroxitirosol protegió aproximadamente
el 60% de las células frente al peróxido de hidrógeno, el 35% frente
a la neurotoxicidad inducida por el glutamato y el 45% frente a la
apoptosis inducida por beta-amiloide.
Se encontró que el hidroxitirosol (compuesto de
referencia) puede unirse a iones hierro, cinc y cobre con gran
afinidad. Por tanto, se realizó un experimento para estudiar su
capacidad para solubilizar el péptido beta-amiloide
de agregados insolubles. El péptido beta-amiloide
(1-40) se llevó hasta 10 \muM en NaCl 150 mM,
HEPES 50 mM (pH 7,4), y se mezcló con CuCl_{2} 10 \muM o
FeCl_{3} 10 \muM. Se midió la precipitación del péptido
beta-amiloide por cobre y hierro mediante un ensayo
turbidométrico (Huang et al. J. Biol. Chem. 1997,
272(42), 26464-70). La turbidez inducida por
cobre y hierro se suprimió casi completamente (> 90%) por la
presencia de hidroxitirosol 25 \muM.
Se determinó la CI50 del hidroxitirosol para la
monoaminooxidasa B (MAO-B). Por tanto, se midieron
las actividades enzimáticas de la MAO-B usando
mitocondrias purificadas de tejido de cerebro de rata, tal como se
describió anteriormente (Holt et al. Anal. Biochem. 1997,
244, 384-392). Se utilizó bencilamina (300 \muM)
como sustrato para la MAO-B y se calculó la CI50
mediante la adición de diferentes cantidades de hidroxitirosol al
ensayo enzimático. Se encontró que el hidroxitirosol es un fuerte
inhibidor de la MAO-B con una CI50 de 16,3 \pm 1,3
\muM.
Se estudió en ratones la absorción de
hidroxitirosol (II), y la capacidad del acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (V) y el
estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo
(XXII) para liberar el hidroxitirosol. Se administraron cantidades
equivalentes de cada compuesto (10 mg de hidroxitirosol, 13 mg de
acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo y 70
mg de estearato de
2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo) a ratones
mediante administración oral, y tras 15 y 60 min se recogió sangre
de cada animal. Posteriormente, se extrajo el plasma de cada muestra
de sangre con acetato de etilo y se sometió a análisis mediante
cromatografía de gases en combinación con espectrometría de masas.
Tanto 15 como 60 min tras la administración de acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo, la cantidad de
hidroxitirosol fue muy similar en plasma cuando se comparó con la
administración de hidroxitirosol (véase la tabla a
continuación).
\vskip1.000000\baselineskip
| compuesto administrado | hidroxitirosol en plasma, | hidroxitirosol en plasma, |
| 15 min | 60 min | |
| hidroxitirosol (compuesto de referencia) | 0,79 mg/L | 0,05 mg/L |
| acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo | 0,68 mg/L | 0,06 mg/L |
| estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo | no detectado | 0,44 mg/L |
Cuando se administró estearato de
2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo a ratones,
sólo se detectó el hidroxitirosol en plasma una hora tras la
administración. Tras 15 min no pudo detectarse hidroxitirosol en las
muestras de plasma (véase la tabla anterior). Estos resultados
indican que, aunque a diferentes tasas, tanto el acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo como el estearato
de 2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo liberan
hidroxitirosol en el estómago o intestino del ratón que puede
captarse y pasar posteriormente al torrente circulatorio.
Se preparó un zumo enriquecido usando los
componentes siguientes:
| Componente | Cantidad por litro | |
| Zumo concentrado | 200 | g |
| Tirosol (compuesto de referencia) | 1 | g |
| Fibra insoluble | 10 | g |
| Lecitina | 0,5 | g |
| Aromas | 2 | g |
| Vitamina C | 90 | mg |
| Vitamina B1 | 2,1 | mg |
| Vitamina B2 | 2,4 | mg |
| Vitamina B6 | 3 | mg |
| Vitamina B12 | 1,5 | \mug |
| Vitamina A | 1,2 | mg |
| Vitamina D | 7,5 | \mug |
| Ácido fólico | 300 | \mug |
El producto final se preparó a partir de un zumo
concentrado mediante la adición de agua y componentes solubles en
agua. A continuación, se añadió y se mezcló el tirosol y se
pasteurizó y homogeneizó el producto resultante. Finalmente, se
enfrió el producto y se envasó.
Se preparó un producto a base de leche usando los
componentes siguientes:
| Componente | Cantidad por litro | |
| Leche desnatada | 960 | g |
| Leche desnatada en polvo | 17 | g |
| Hidroxitirosol (compuesto de referencia) | 1 | g |
| Fosfato de bisodio | 0,5 | g |
| Fosfato de tripotasio | 0,2 | g |
(Continuación)
| Componente | Cantidad por litro | |
| Agua | 2 | g |
| Vitamina B6 | 3 | mg |
| Vitamina B12 | 3,8 | \mug |
| Vitamina A | 1200 | \mug |
| Vitamina D | 7,5 | \mug |
| Vitamina E | 15 | mg |
| Ácido fólico | 300 | \mug |
Se mezclaron todos los componentes sólidos con el
agua y la leche líquida. A continuación, se mezcló y se homogeneizó
el hidroxitirosol en ausencia de oxígeno. El producto lácteo
resultante se sometió entonces a tratamiento de U.H.T. (150ºC
durante de 4 a 6 segundos) y se envasó finalmente en ausencia de
oxígeno.
Se preparó una fórmula dietética líquida
nutricionalmente equilibrada utilizando los componentes
siguientes:
| Componente | Cantidad por litro | g |
| Leche desnatada | 814,3 | g |
| Concentrado de proteína de suero de la leche | 11,8 | g |
| Combinación aceitosa | 32,5 | g |
| Sacarosa | 27 | g |
| Maltodextrina | 71 | g |
| Fibra soluble | 10 | g |
| Vitamina A | 1200 | mg |
| Vitamina D | 7,5 | \mug |
| Vitamina E | 15 | mg |
| Vitamina K | 120 | \mug |
| Vitamina C | 90 | mg |
| Tiamina | 2,25 | mg |
| Riboflavina | 2,55 | mg |
| Piridoxina | 3 | mg |
| Vitamina B12 | 3 | \mug |
| Niacina | 28,5 | mg |
(Continuación)
| Componente | Cantidad por litro | g |
| Ácido fólico | 30 | \mug |
| Ácido pantoténico | 4 | mg |
| Biotina | 40 | \mug |
| Calcio | 1200 | mg |
| Fósforo | 970 | mg |
| Magnesio | 47 | mg |
| Sodio | 480 | mg |
| Potasio | 1000 | mg |
| Cloruro | 700 | mg |
| Hierro | 43 | mg |
| Cinc | 24,5 | mg |
| Yodo | 150 | \mug |
| Manganeso | 100 | \mug |
| Selenio | 10 | \mug |
| Mono y diglicéridos | 1,5 | g |
| Fosfato de bisodio (Na_{2}HPO_{4}.5H_{2}O) | 0,6 | g |
| Carragenano | 4 | g |
| Agua desmineralizada | 70 | g |
| Aroma | 2,75 | g |
| Docosahexanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil)etilo | 1,5 | g |
En un tanque de combinación de tamaño apropiado,
con agitación y calentamiento, se mezclaron todos los componentes
sólidos con el agua y la leche líquida. A continuación se mezcló
docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo. A continuación,
se calentó la mezcla a 60 - 70ºC y se emulsionó mediante un
homogeneizador de fase única a de 6 a 7 MPa en ausencia de oxígeno.
Tras la emulsión, se calentó la mezcla hasta 140 - 150ºC, 4 - 6 s, y
entonces se hizo pasar a través de un homogeneizador de dos fases
(27 - 29 MPa y 3 - 4 MPa). Finalmente, se envasó la mezcla en
ausencia de oxígeno.
Se añadió K_{2}CO_{3} anhidro en polvo (90
mg, 0,65 mmol), cloruro de acetilo (0,46 ml, 0,66 mmol) e
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (TBAH, 22 mg, 0,06 mmol) a una
disolución agitada de
2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0,65
mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla se agitó bajo argón a
temperatura ambiente durante 15 h. A continuación, se filtró la
mezcla de reacción y se evaporó hasta la sequedad. Se disolvió el
residuo en diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y se
secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó
hasta la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna utilizando una mezcla de disolventes de
n-hexano : dietil éter (1:1) para dar 72 mg de un
jarabe transparente con un rendimiento del 57%.
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H-RMN (300 mHz,
CDCl_{3}): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromático), 6,73 (d, J = 1,5
Hz, 1H, aromático), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, aromático), 4,23
(t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH_{2}OOC-), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H,
ar-CH_{2}-), 2,03 (s, 3H, -CH_{3}).
Se añadió K_{2}CO_{3} anhidro en polvo (90
mg, 0,65 mmol), cloruro de estearoilo (197 ml, 0,66 mmol) y 22 mg de
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (TBAH) a una disolución agitada
de 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0,65
mmol) en THF anhidro (5 ml). Se agitó la mezcla bajo argón a
temperatura ambiente durante 24 h. A continuación, se filtró la
mezcla de reacción y se evaporó hasta la sequedad, se disolvió en
diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
utilizando una mezcla de disolventes de n-hexano :
dietil éter (2:1) para dar 132 mg de un sólido blanco con un
rendimiento del 48%.
^{1}H-RMN (300 mHz,
CDCl_{3}): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromático), 6,72 (d, J = 2,
1H, aromático), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromático), 5,34 (m,
2H, HC=CH), 4,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH_{2}OOC-), 2,81 (t, J =
7,1 Hz, 2H, ar-CH_{2}-), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H,
-OOC-CH_{2}-), 1,58 (m, 2H,
-OOC-CH_{2}- CH_{2}-), 1,24 (m, 28H,
-CH_{2}-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH_{3}).
Se añadió K_{2}CO_{3} anhidro en polvo (90
mg, 0,65 mmol), cloruro de oleoílo (0,27, 0,75) e hidrogenosulfato
de tetrabutilamonio (TBAH) a una disolución agitada de
2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0,65
mmol) en THF anhidro (5 ml). Se agitó la mezcla bajo argón a
temperatura ambiente durante 24 h. A continuación, se filtró la
mezcla de reacción y se evaporó hasta la sequedad, se disolvió en
diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la
sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
utilizando una mezcla de disolventes de n-hexano :
dietil éter (4:1) para dar 128 mg de jarabe amarillo claro con un
rendimiento del 47%.
^{1}H-RMN (300 mHz,
CDCl_{3}): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromático), 6,72 (d, J = 2,
1H, aromático), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromático), 5,34 (m,
2H, HC=CH), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH_{2}OOC-), 2,80 (t, J =
7,1 Hz, 2H, ar-CH_{2}-), 2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H,
-OOC-CH_{2}-), 1,99 (m, 4H,
-CH_{2}-HCCH-CH_{2}-), 1,58 (m,
2H, -OOC-CH_{2}-CH_{2}-),
1,26 (m, 26H, -CH_{2}-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH_{3}).
A una disolución de
2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (200 mg, 1,3
mmol) en THF anhidro (10 ml), se añadieron piridina (0,5 ml),
anhídrido acético (0,6 ml), y 4-dimetilaminopiridina
(30 mg). Se agitó la mezcla bajo argón a temperatura ambiente
durante 7 h. A continuación, se añadió metanol (25 ml) y se
co-evaporó la mezcla con tolueno (3 x 10 ml) hasta
la sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en
columna utilizando una mezcla de disolventes de
n-hexano : dietil éter (1:1) para dar 136 mg de
jarabe con un rendimiento del 75%.
^{1}H-RMN (300 mHz,
CDCl_{3}): 7,10 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 2H, aromático), 7,04 (s,
1H, aromático), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H,- CH_{2}OOC-), 2,89 (t, J
= 6,9 Hz, 2H ar-CH_{2}-), 2,27 (s, 3H,
-ar-OCOCH_{3}), 2,26 (s, 3H,
-ar-OCOCH_{3}), 2,02 (s, 3H, CH_{3}).
A una disolución de
2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0,65
mmol) en THF anhidro (10 ml) con agitación, se añadieron ácido
esteárico (563 mg, 198 mmol), diciclohexilcarbodiimida (410 mg, 1,98
mmol), y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,19 mmol) a
0ºC. Se agitó la mezcla bajo argón a temperatura ambiente durante 24
h. A continuación, se eliminó la urea precipitada por filtración y
se evaporó el filtrado hasta la sequedad. Se disolvió el residuo en
diclorometano (25 ml) y se lavó dos veces con HCl 0,5 N (2 x 50 ml),
con disolución de NaHCO_{3} saturada y salmuera (1 x 50 ml), y
finalmente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta
la sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna utilizando una mezcla de disolventes de
n-hexano : dietil éter (6:1) para dar 200 mg (32%)
de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 mHz,
CDCl_{3}): 7,08 (m, sistema AB, 2H aromático), 7,02 (s, 1H,
aromático), 4,26 (t, J = 7,0 Hz, -CH_{2}OOC-), 2,91 (t, J = 7,0
Hz, 2H ar-CH_{2}-), 2,50 (t, J = 7,5, Hz 4H
ar-OOC-CH_{2}-), 2,26 (t, J = 7,5
Hz, 2H, -OOC-CH_{2}-), 1,71 (m, 4H,
-ar-OOC-CH_{2}-CH_{2}-),1,62
(m, 2H,
-OOC-CH_{2}-CH_{2}-),
1,24 (m, 84H -CH_{2}-), 0,87 (t, J = 6,9, 9H, -CH_{3}).
Claims (18)
1. Derivados fenólicos, caracterizados
porque liberan hidroxitirosol o tirosol tras su hidrólisis,
seleccionados del grupo que consiste en: estearato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VII), acetato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (X), oleato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XI), docosahexanoato
de 2-(4-hidroxifenil)etilo (XIII),
eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo
(XIV), acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil)etilo
(XV), oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil)etilo
(XVI), estearato de
2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo (XVII),
docosahexanoato de
2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil)etilo
(XVIII), eicosapentanoato de
2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo (XIX),
acetato de 2-(4-acetoxifenil)etilo (XX),
oleato de 2-(4-oleiloxifenil)etilo (XXI),
estearato de 2-(4-esteariloxifenil)etilo
(XXII), docosahexanoato de
2-(4-docosahexanoiloxifenil)etilo (XXIII), y
eicosapentanoato de
2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo (XXIV),
para el tratamiento o la prevención de enfermedades
neurodegenerativas, como por ejemplo: enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica,
neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente cerebrovascular,
esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia por infarto
múltiple.
2. Derivado fenólico, caracterizado porque
libera hidroxitirosol tras su hidrólisis, que es acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (V), para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como
por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,
esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral,
accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o
demencia por infarto múltiple.
3. Derivado fenólico, caracterizado porque
libera hidroxitirosol tras su hidrólisis, que es oleato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VI), para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como
por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,
esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral,
accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o
demencia por infarto múltiple.
4. Derivado fenólico, caracterizado porque
libera hidroxitirosol tras su hidrólisis, que es docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VIII), para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como
por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,
esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral,
accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o
demencia por infarto múltiple.
5. Derivado fenólico, caracterizado
porque libera hidroxitirosol tras su hidrólisis, que es
eicosapentanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (IX), para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como
por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,
esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral,
accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o
demencia por infarto múltiple.
6. Composición que comprende uno o más
compuestos según las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento o la
prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo:
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de Lewy,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral
amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
7. Composición según la reivindicación 6,
caracterizada porque la composición es una preparación
farmacéutica.
8. Composición según la reivindicación 6,
caracterizada porque la composición es una composición
alimenticia a la que se ha añadido un derivado fenólico según las
reivindicaciones 1 a 5.
9. Composición según la reivindicación 8,
caracterizada porque la composición alimenticia es un batido,
una leche aromatizada, una leche, un yogur, una leche fermentada,
una galleta, un zumo, un pastel, un pan, un alimento para lactantes,
un alimento deshidratado, un aceite, un chicle, un caramelo o una
fórmula nutricional clínica.
10. Uso de derivados fenólicos, seleccionados
del grupo que consiste en: estearato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VII), acetato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (X), oleato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XI), estearato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XII),
docosahexanoato de 2-(4-hidroxifenil)etilo
(XIII), eicosapentanoato de
2-(4-hidroxifenil)etilo (XIV), acetato de
2-(3,4-diacetoxifenil)etilo (XV), oleato de
2-(3,4-dioleiloxifenil)etilo (XVI), estearato
de 2-(3,4-diesteariloxifenil)etilo (XVII),
docosahexanoato de
2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil)etilo
(XVIII), eicosapentanoato de
2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil)etilo (XIX),
acetato de 2-(4-acetoxifenil)etilo (XX),
oleato de 2-(4-oleiloxifenil)etilo (XXI),
estearato de 2-(4-esteariloxifenil)etilo
(XXII), docosahexanoato de
2-(4-docosahexanoiloxifenil)etilo (XXIII), y
eicosapentanoato de
2-(4-eicosapentanoiloxifenil)etilo (XXIV),
caracterizados porque liberan hidroxitirosol o tirosol tras
su hidrólisis, en la preparación de una composición para el
tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como
por ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,
esclerosis lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral,
accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria
o demencia por infarto múltiple.
11. Uso de acetato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (V),
caracterizado porque libera hidroxitirosol tras su
hidrólisis, en la preparación de una composición para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por
ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis
lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
12. Uso de oleato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VI),
caracterizado porque libera hidroxitirosol tras su
hidrólisis, en la preparación de una composición para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por
ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis
lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
13. Uso de docosahexanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (VIII),
caracterizado porque libera hidroxitirosol tras su
hidrólisis, en la preparación de una composición para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por
ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis
lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
14. Uso de eicosapentanoato de
2-(3,4-dihidroxifenil)etilo (IX),
caracterizado porque libera hidroxitirosol tras su
hidrólisis, en la preparación de una composición para el tratamiento
o la prevención de enfermedades neurodegenerativas, como por
ejemplo: enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de cuerpos de
Lewy, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis
lateral amiotrófica, neurofibromatosis, lesión cerebral, accidente
cerebrovascular, esclerosis múltiple, pérdida de memoria o demencia
por infarto múltiple.
15. Uso según las reivindicaciones 10 a 14,
caracterizado porque la composición es una preparación
farmacéutica.
16. Uso según las reivindicaciones 10 a 14,
caracterizado porque la composición es una composición
alimenticia a la que se ha añadido un compuesto según las
reivindicaciones 10 a 14.
17. Uso según la reivindicación 16,
caracterizado porque la composición alimenticia es un batido,
una leche aromatizada, una leche, un yogur, una leche fermentada,
una galleta, un zumo, un pastel, un pan, un alimento para lactantes,
un alimento deshidratado, un aceite, un chicle, un caramelo o una
fórmula nutricional clínica.
18. Uso de los compuestos según las
reivindicaciones 1 a 5 y/o 10 a 14 como aportes complementarios
nutricionales.
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