DE60208544T2 - Natürliche phenolische produkte und deren derivate zum schutz vor neurodegenerativen erkrankungen - Google Patents

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Description

  • FELD DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolderivaten zum Schutze vor neurodegenerativen Krankheiten und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Zellen in allen biologischen Systemen sind im Laufe ihres Lebens einer Oxidation ausgesetzt. Oxidation führt zu der Bildung von freien Radikalen, wobei es sich um Verbindungen handelt, die ein oder mehrere ungepaarte Elektronen enthalten. Diese Radikale reagieren leicht mit anderen Molekülen in der Zelle, und im Laufe des Lebens kann der ununterbrochene Angriff freier Radikale zelluläre Mechanismen ändern und letztlich zum Zelltod führen. Freie Radikale und Moleküle, die diese erzeugen, werden oft als reaktive Sauerstoffspezien (ROS) klassifiziert und Zellen haben Mechanismen entwickelt mit diesen Verbindungen fertig zu werden. Jedoch können Probleme entstehen, wenn diese Mechanismen nicht ausreichen, alle vorhandenen ROS zu eliminieren. Unter diesen Bedingungen kann oxidativer Stress eine Zellschädigung und später den Zelltod, hauptsächlich durch Apoptose, verursachen. Einer der grundsätzlichen Faktoren, die ROS und oxidativen Stress verringern, sind Antioxidanzien. Zellen erzeugen ihre eigenen Antioxidanzien (z.B. Glutathion) können aber auch diätische Antioxidanzien aufnehmen.
  • Das Gehirn ist aus mehreren Gründen besonders für oxidativen Stress anfällig. Vor allem verbraucht das Gehirn wegen seines hohen Energiebedarfs 20% des gesamten verwendeten Sauerstoffs. Der Verbrauch von Sauerstoff führt zu der Erzeugung von ROS, und deshalb erzeugt das Gehirn große Mengen an diesen reaktiven Sauerstoffspezien. Zusätzlich erzeugen exzitatorische Aminosäuren (z.B. Glutamat) nach deren massiven Freisetzung nach einer Gehirnverletzung hohe Spiegel an ROS. Glutathion ist das wichtigste Antioxidationsmittel im Gehirn. Ab dem 30. Lebensjahr nimmt die Konzentration dieses Antioxidationsmittel im menschlichen Gehirn ab. Deshalb wird angenommen, dass oxidativer Stress während des Alterns verstärkt auftritt. Außerdem sind viele diätische Antioxidanzien (wie Vitamin C, Karotinoide und Flavonoide) wegen der Blut-Hirn-Schranke nicht im Stande in das Gehirn einzudringen.
  • Es wird vermutet, dass bestimmte Krankheiten des Gehirns und Nervensystems freie Radikalprozesse und oxidative Schädigung entweder als primärer Grund oder als Konsequenz der Krankheit zur Folge haben. Beispiele von Gehirnkrankheiten, wobei oxidativer Stress eine wichtige Rolle spielt, sind Alzheimer-Krankheit, kognitive Dysfunktion (Gedächtnisverlust) und Parkinson Krankheit. Zur Behandlung und Vorbeugung dieser Krankheiten könnten Antioxidanzien nützlich sein. Da die meisten diätischen Antioxidanzien die Blut-Hirn-Schranke, nicht passieren können, werden Antioxidanzien benötigt, die diese biologische Schranke durchdringen (Gilgun-Sherki et al., Neuropharmacology, 2001, 40(8), 959–75). Die Verwendung von Antioxidanzien jedoch ist auf dem Fachgebiet bereits zur Vorbeugung von kardiovaskulären Krankheiten bekannt (WO 97/0667 und WO 01/45514).
  • Andererseits haben mehrere Untersuchungen gezeigt, dass Kupfer (Cu2+), Zink (Zn2+) und Eisen (Fe3+) Ionen eine wichtige Rolle in Alzheimer- und Parkinson-Krankheit spielen. Konzentrationen dieser Ionen sind in β-Amyloid Plaques und in Lewy-Körpern, dem β-Amyloidanalogon in Parkinson-Krankheit, erhöht. Außerdem können diese Metallionen den Aggregationsprozess von β-Amyloidpeptiden initiieren, welcher zu der unlöslichen Fibrinbildung führt. Dies hat einige Forscher veranlasst, die Wirkung von Metallchelatoren auf die Bildung von β-Amyloid Plaques zu untersuchen. Die Ergebnisse der in vivo Studien zeigten, dass ein Zink- und Kupferchelator Amyloidablagerungen in einem Mausmodell für Alzheimer-Krankheit verringert (Cherny et al., Neuron 2001, 30(3), 665–76). Deshalb wird vermutet, dass Metallchelatoren neuroprotektive Eigenschaften aufweisen.
  • Grundlagen- und klinische Forscher haben neurodegenerative Krankheiten untersucht und wie man Neuronen vor dem Absterben, eines der wichtigsten Kennzeichen dieser Krankheiten, schützt. Da oxidativer Stress ein gemeinsames Thema in vielen neurodegenerativen Krankheiten ist und zum Neuronentod führen kann, sind einige Antioxidanzien auf ihr Potenzial hin untersucht worden, oxidativen Stress zu verringern. Es ist von Fällen teilweiser Verbesserungen berichtet worden, aber bis heute sind keine potenten Antioxidanzien gefunden worden, die die grundlegenden Anforderungen für deren Verwendung bei der Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit erfüllen; sie müssen:
    • 1. in ausreichenden Mengen in das Gehirn eindringen,
    • 2. eine antioxidierende Wirkung aufweisen, sobald sie innerhalb des Zentralnervensystems sind,
    • 3. nicht toxisch sein.
  • Außerdem würde es vorteilhaft sein, wenn das Antioxidationsmittel ein natürliches Produkt ist, das für sein Vorhandensein in Diätprodukten bekannt ist. Die meisten Antioxidanzien, die im Nahrungsmittel vorhanden sind, erfüllen jedoch nicht die erste Anforderung, da sie nicht im Stande sind, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren.
  • Ein weiterer wichtiger Aspekt von vielen neurodegenerativen Krankheiten ist die Akkumulation von unlöslichen Proteinaggregaten (z.B. β-Amyloid Plaques in Alzheimer-Krankheit und Lewy-Körper in Parkinson-Krankheit). Der exakte Mechanismus wie diese Aggregate gebildet werden, wird immer noch nicht vollständig verstanden, aber es wird vermutet, dass Metallionen eine wichtige Rolle spielen. Zum Beispiel erleichtern Zink- und Kupferionen in geringen Konzentrationen die Bildung von β-Amyloid Plaques und Eisen, neben anderen Metallionen, wird in hohen Konzentrationen in Lewy-Körpern festgestellt. Chelatoren dieser Metallionen sind dafür bekannt, die vorstehend erwähnten Aggregate aufzulösen und deshalb als Neuroprotektoren bei einer neurodegenerativen Krankheit nützlich zu sein. Um bei der Neuroprotektion nützlich zu sein, müssen Chelatoren von Metallionen drei Anforderungen erfüllen, sie müssen:
    • 1. in ausreichenden Mengen leicht in das Gehirn eindringen
    • 2. Proteinaggregate in vivo auflösen
    • 3. nicht toxisch sein.
  • In dieser Erfindung beschreiben wir ein natürliches Produkt (2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol, Hydroxytyrosol (Referenzverbindung)), das aus Oliven isoliert wird, das alle vorstehend erwähnten Anforderungen an seine Verwendung bei einer Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit verbindet. Diese Verbindung dringt leicht in das Gehirn ein, ist ein starkes Antioxidationsmittel, selbst wenn sie in dem Gehirn lokalisiert ist, und chelatiert Metallionen. Außerdem ist Hydroxytyrosol ein starker Inhibitor der Monoaminoxidase (MAO-B). Durch diese Kombination von Charakteristika eignet sich Hydroxytyrosol zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson und anderen neurodegenerativen Krankheiten. Außerdem ist diese Verbindung ein natürliches Produkt und kann aus Oliven isoliert werden. Deshalb kann diese Verbindung als eine Nahrungsergänzung oder in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Wir beschreiben auch eine Reihe von Hydroxytyrosolester, die nach ihrer Hydrolyse, zum Beispiel im Magen eines Verbrauchers Hydroxytyrosol freisetzt. Diese Ester sind für die Konservierung von Hydroxytyrosol sehr nützlich, weil Hydroxytyrosol in der Esterform an der Oxidation gehindert wird. Ein weiterer Vorteil der Verwendung von Hydroxytyrosolester ist deren Lipidlöslichkeit. Schließlich beschreiben wir eine weitere natürlich vorkommende Phenolverbindung, Tyrosol-(2-(4-hydroxy-phenyl)ethanol) (Referenzverbindung), welche ein starkes Antioxidationsmittel ist und leicht in das Nervensystem eindringt. Diese Verbindung ist auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten nützlich, in welchen oxidativer Stress eine wichtige Rolle spielt.
  • Patentanmeldung JP-A-7223940 offenbart, dass Hydroxytyrosol bei der Behandlung verschiedener mit aktivem Sauerstoff verbundenen Krankheiten wie Entzündung, senile Demenz, ischämischer Krankheit u.s.w., wirksam ist. Die Publikation „Free Radicals in Chemistry, Biology and Medicine" (2000) offenbart in einem Artikel von O.I. Aruoma auf den Seiten 439–452, dass das im Olivenöl vorhandene Hydroxytyrosol durch Einfangen von ONOO vor oxidativer DNS-Schädigung in Zellen schützt. Patentanmeldung JP-A-7118146 offenbart Arzneimittel oder Nahrungsmittel zur Behandlung von Gehirn-Störungen, umfassend Hydroxytyrosol. Letztlich offenbart Owen in „The Lancet Oncology", 1, 107–112, 2000, dass Hydroxytyrosol und Tyrosol starke Antioxidationsmittel sind, welche oxidativen Stress verringern.
  • WO-A-03082798, für das der Anmelder das Prioritätsdatum vom 03.04.2002 beansprucht, offenbart Phenolderivate/Ester von Tyrosol und Hydroxytyrosol und deren Verwendung in Arzneimittel oder Nahrungsmittelzusammensetzungen zur Vorbeugung und Behandlung von kardiovaskulären hepatischen und renalen Störungen, Diabetes und akuten oder chronischen inflammatorischen Prozessen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb Phenolderivate zum Schutze vor neurodegenerative Krankheiten und Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen, bereit.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Phenolderivate zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten wie: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  • Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen, umfassend Phenolderivate zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie vorstehend erwähnt, betrifft die erste Ausführungsform der Erfindung Phenolderivate zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten. Diese Krankheiten sind zum Beispiel Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  • Die zwei Phenolverbindungen, Hydroxytyrosol und Tyrosol (Referenzverbindungen), sind beide im Stande in das Gehirn in verhältnismäßig großen Mengen einzudringen und als Antioxidanzien zu fungieren. Überdies fungiert Hydroxytyrosol als Inhibitor von MAO-B und als Chelator von Eisen-, Zink- und Kupferionen. Wegen dieser Charakteristika fungieren beide Phenolverbindungen als Neuroprotektoren in der Therapie neurodegenerativer Krankheiten.
  • Die Aufgabe dieser Erfindung ist es die Antioxidationsmittelmengen im Gehirn zu erhöhen und deshalb den oxidativen Stress in diesem Gewebe zu verringern. Ein zweites Ziel dieser Erfindung ist es die Konzentrationen von Eisen-, Zink- und Kupferionen im Gehirn zu verringern und dadurch die Bildung von Proteinniederschlägen zu inhibieren. Hydroxytyrosol, Tyrosol und Verbindungen, die diese Phenole nach ihrer Hydrolyse freisetzen, können als Nahrungsergänzung oder als pharmazeutische Präparate verabreicht werden und können so bei der Behandlung von Krankheiten verwendet werden, wobei oxidativer Stress, unlösliche Proteinablagerungen und nachfolgender Neuronenverlust eine wichtige Rolle spielen.
  • Phenolverbindungen können unter anderem in Oliven, Rotwein, Schwarztee und in einer umfangreichen Auswahl von Früchten und Gemüse gefunden werden. Eine der wichtigsten Phenolverbindungen der Oliven ist Hydroxytyrosol, wobei es sich um ein sehr starkes Antioxidationsmittel handelt. Es kann aus dem Blatt des Olivenbaums isoliert werden, aber wird auch in der Olivenfrucht und in dem Olivenöl gefunden. Die Nutzen für die Gesundheit der mediterranen Nahrung sind teilweise auf den Verzehr von Olivenöl und das Vorliegen von Phenolverbindungen darin zurückzuführen.
  • Unsere Studien haben gezeigt, dass oral genommenes Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) rasch von dem Verdauungstrakt aufgenommen wird und anschließend die Blut-Hirn-Schranke in verhältnismäßig großen Mengen passieren kann. Aus diesem Grund sammelt sich diese Verbindung in der Zerebrospinalflüssigkeit an und hat von da Zugang zu den Zellen in dem Zentralnervensystem. Interessanterweise zeigte die Zerebrospinalflüssigkeit, die von Ratten nach oraler Verabreichung der erwähnten Verbindung genommen wurde, eine beträchtliche Zunahme im gesamten Antioxidationsvermögen. Dies macht Hydroxytyrosol bei der Behandlung von neurologischen Krankheiten, wobei oxidativer Stress eine wichtige Rolle spielt, sehr nützlich.
  • Verschiedene Arten von Stressoren können oxidativen Stress und oxidative Schädigung verursachen, welche zum Zelltod führen. Bei der Alzheimer-Krankheit sammelt sich das β-Amyloidpeptid im Hirngewebe an. Diese Ansammlung kann zu oxidativem Stress führen und große Mengen an Zellen sterben, welches zu den typischen mit Alzheimer-Krankheit assoziierten Symptomen führt. Glutamat ist der bedeutendste stimulierende Neurotransmitter in dem Gehirn, ist aber auch ein starkes Oxidationsmittel. Außerdem können verschiedene Mechanismen die Produktion von Wasserstoffperoxid verursachen, welches in Zellen ein sehr starkes Prooxidans ist. Wir haben festgestellt, dass Hydroxytyrosol die Zellen des Zentralnervensystems vor dem Sterben nach Einwirkung dieser Stressoren (β-Amyloid, Glutamat und Wasserstoffperoxid) schützt. Dies zusammen mit der Tatsache, dass Hydroxytyrosol leicht in das Gehirn eindringt, macht es zu einem starken Neuroprotektor. Da oxidativer Stress eine wichtige Rolle in vielen neurodegenerativen Krankheiten spielt und folglich große Mengen an Zellen sterben, ist diese Phenolverbindung besonders bei der Behandlung dieser Krankheiten nützlich.
  • Abgesehen von seinem Antioxidationsvermögen haben wir festgestellt, dass Hydroxytyrosol ein Chelator von Eisen-, Zink- und Kupferionen ist. Da Zink-, Kupfer- und Eisenionen die Bildung von β-Amyloid Plaques bewirken, könnten Chelatoren dieser Ionen diese Plaquen auflösen. Es wird vermutet, dass dies für eine Therapie der Alzheimer-Krankheit nützlich ist (Cherny et al., Neuron 2001, 30(3), 665–76). Hydroxytyrosol ist nicht nur ein starker Chelator von Eisen-, Zink- und Kupferionen, es löst tatsächlich β-Amyloidablagerungen auf. Deshalb weist Hydroxytyrosol eine doppelte neuroprotektive Wirkung auf, es ist ein starkes Antioxidationsmittel und verringert Eisen-, Zink- und Kupferkonzentrationen in bestimmten Gehirnregionen. Beide Wirkungen sind bei einer neurodegenerativen Krankheit nützlich und so ist diese Phenolverbindung anderen Verbindungen, die ausschließlich Antioxidanzien oder Chelatoren von Metallionen sind, vorzuziehen.
  • Bei der Parkinson-Krankheit sterben große Mengen an dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra. Dopaminersatztherapie in Form eines Levodopazusatzes ist erfolgreich bei der Behandlung von Parkinson-Krankheit verwendet worden. Hemmung des Dopaminstoffwechsels ist ein wertvoller Zusatz zu exogenem dopaminergem Ersatz. Deshalb sind Inhibitoren von MAO-B verwendet worden, um frühe und fortgeschrittene Parkinson Krankheit für eine Anzahl von Jahren zu behandeln. Obwohl einige Kontroversen bleiben, erwecken die vorhandenen Beweise den Anschein, dass die MAO-B-Inhibierung eine Schutzwirkung bei der Parkinson-Krankheit verleihen und das Fortschreiten der zu Grunde liegenden Pathologie verzögern kann. Wir haben festgestellt, dass Hydroxytyrosol ein starker Inhibitor von MAO-B ist. Deshalb kann diese Wirkung des Hydroxytyrosols von zusätzlichem Nutzen bei der Behandlung dieser Krankheit sein.
  • Ein zweiter Neuroprotektor ist Tyrosol (Referenzverbindung). Tyrosol ist auch eine Phenolverbindung, die in Oliven gefunden wird. Wie Hydroxytyrosol ist Tyrosol ein starkes Antioxidationsmittel und wird rasch von dem Verdauungstrakt aufgenommen. Außerdem ist es im Stande, die Blut-Hirn-Schranke in verhältnismäßig großen Mengen zu passieren. Wir entdeckten Tyrosol in der Zerebrospinalflüssigkeit von Ratten, nachdem sie Tyrosol oral erhalten hatten. Deshalb ist Tyrosol bei der Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wobei oxidativer Stress eine wichtige Rolle spielt, sehr nützlich. Da Tyrosol die Gesamtmenge an Antioxidationsmittel des Gehirns erhöht, kann es verwendet werden, um Störungen wie Alzheimer- und Parkinson-Krankheit zu behandeln. Es kann auch verwendet werden, um Schlaganfall und Gedächtnisverlust zu behandeln.
  • Diese Erfindung stellt Hydroxytyrosol- und Tyrosolester zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten bereit. Diese Ester haben mehrere Vorteile gegenüber Hydroxytyrosol und Tyrosol. Sie sind besser lipidlöslich und die Hydroxylgruppen von Hydroxytyrosol und Tyrosol sind vor einer Oxidation durch einen Fettsäureester geschützt. Die Esterbindung wird in einem sauren Milieu unter Freisetzung der Fettsäure und Hydroxytyrosol oder Tyrosol rasch hydrolysiert.
  • Figure 00080001
  • Die in dieser Erfindung beschriebenen Hydroxytyrosol- und Tyrosolfettsäureester weisen eine gemeinsame Struktur der Formel I auf. Innerhalb dieser Struktur variieren die Reste R1, R2 und R3, welches zu einer Serie von verwandten Hydroxytyrosol- oder Tyrosolderivaten führt. Die Reste R1 und R2 können entweder eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die mit einer Fettsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist, sein. Der Rest R3 kann entweder ein Wasserstoff (im Falle von Tyrosolester), eine Hydroxylgruppe (im Falle von Hydroxytyrosolester) oder eine mit einer Fettsäurekette über eine Esterbindung geschützte Hydroxylgruppe (im Falle von Hydroxytyrosolester) sein. Jede Verbindung muss eine, zwei oder drei Fettsäureketten mit einer Länge von C2 bis C22 enthalten. Deshalb werden R1 und R2 unabhängig ausgewählt aus: OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl und R3 ist entweder H, OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl, und wobei der Alkyl oder Alkenylrest 2 bis 22 Kohlenstoffatome enthält.
  • Diese Erfindung stellt folglich Hydroxytyrosol- und Tyrosolester zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten bereit. Diese Ester weisen mehrere Vorteile gegenüber Hydroxytyrosol und Tyrosol auf. Sie sind besser lipidlöslich und die Hydroxylgruppen von Hydroxytyrosol und Tyrosol sind vor einer Oxidation durch einen Fettsäureester geschützt. Die Esterbindung wird in einem sauren Milieu unter Freisetzung der Fettsäure und Hydroxytyrosol oder Tyrosol rasch hydrolysiert. Diese Ester sind: 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat (V), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyloleat (VI), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat (VII), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (VIII), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (IX), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylacetat (X), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyloleat (XI), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XIII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIV), 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)ethylacetat (XV), 2-(3,4-Dioleyloxy-phenyl)ethyloleat (XVI), 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat (XVII), 2-(3,4-Didocosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XVIII), 2-(3,4-Dieicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIX), 2-(4-Acetoxy-phenyl)ethylacetat (XX), 2-(4-Oleyloxy-phenyl)ethyloleat (XXI), 2-(4-Stearyloxy-phenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Docosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XXIII) und 2-(4-Eicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XXIV).
  • Während die Verbindungen (1)(V), (6)(X) und (7)(XI) natürliche Produkte sind, sind die Verbindungen (8)(XII), (11)(XV) und (16)(XX) nicht in der Natur gefunden worden. Verbindungen (1)(V) bis (20)(XXIV) sind durch Folgen von Standart Veresterungsverfahren synthetisiert worden. Die Synthese einiger dieser Verbindungen und zwar der Verbindungen der Formeln V, VI, VII, XV und XVII werden nachstehend beispielhaft angegeben.
  • Diese Erfindung stellt auch die Verwendung von Phenolderivaten, ausgewählt aus: 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat (V), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyloleat (VI), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat (VII), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (VIII), 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (IX), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylacetat (X), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyloleat (XI), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylstearat (XII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XIII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIV), 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)ethylacetat (XV), 2-(3,4-Dioleyloxyphenyl)ethyloleat (XVI), 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat (XVII), 2-(3,4-Didocosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XVIII), 2-(3,4-Dieicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIX), 2-(4-Acetoxy-phenyl)ethylacetat (XX), 2-(4-Oleyloxy-phenyl)ethyloleat (XXI), 2-(4-Stearyloxy-phenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Docosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XXIII) und 2-(4-Eicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XXIV), dadurch gekennzeichnet, dass sie nach ihrer Hydrolyse Hydroxytyrosol oder Tyrosol freisetzen, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Krankheit, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz bereit.
  • Illustrationen einiger Hydroxytyrosol- und Tyrosolderivate sind:
    • (1) 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel V, wobei R2 und R3 Hydroxylgruppen sind und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Essigsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (2) 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyloleat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel VI, wobei R2 und R3 Hydroxylgruppen sind und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Oleinsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (3) 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel VII, wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind und R3 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Stearinsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (4) 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel VIII, wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind und R3 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Docosahexaensäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (5) 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel IX, wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind und R3 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Eicosapentaensäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (6) 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylacetat, ein Tyrosolderivat mit der Formel X, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff ist und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Essigsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (7) 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyloleat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XI, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff ist und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Oleinsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (8) 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylstearat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XII, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff ist und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Stearinsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (9) 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XIII, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff ist und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Docosahexaensäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (10) 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XIV, wobei R2 eine Hydroxylgruppe ist, R3 ein Wasserstoff ist und R1 eine Hydroxylgruppe ist, die mit einer Eicosapentaensäurekette über eine Esterbindung geschützt ist.
    • (11) 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)ethylacetat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel XV, wobei R1, R2 und R3 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Essigsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (12) 2-(3,4-Dioleyloxy-phenyl)ethyloleat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel XVI, wobei R1, R2 und R3 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Oleinsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (13) 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel XVII, wobei R1, R2 und R3 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Stearinsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (14) 2-(3,4-Didocosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel XVIII, wobei R1, R2 und R3 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Docosahexaensäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (15) 2-(3,4-Dieicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat, ein Hydroxytyrosolderivat mit der Formel XIX, wobei R1, R2 und R3 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Eicosapentaensäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (16) 2-(4-Acetoxy-phenyl)ethylacetat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XX, wobei R3 ein Wasserstoff ist und wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Essigsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (17) 2-(4-Oleyloxy-phenyl)ethyloleat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XXI, wobei R3 ein Wasserstoff ist und wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Oleinsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (18) 2-(4-Stearyloxy-phenyl)ethylstearat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XXII, wobei R3 ein Wasserstoff ist und wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Stearinsäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (19) 2-(4-Docosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XXIII, wobei R3 ein Wasserstoff ist und wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Docosahexaensäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
    • (20) 2-(4-Eicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat, ein Tyrosolderivat mit der Formel XXIV, wobei R3 ein Wasserstoff ist und wobei R1 und R2 Hydroxylgruppen sind, die mit einer Eicosapentaensäurekette über eine Esterbindung geschützt sind.
  • Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) wird durch die Formel II dargestellt, und Tyrosol (Referenzverbindung) wird durch die Formel III dargestellt.
  • Figure 00150001
  • Hydroxytyrosol und Tyrosol sind oxidationsempfindlich und hydrophil. Diese letzte Charakteristik könnte problematisch sein, wenn Hydroxytyrosol oder Tyrosol in Nahrungsmittelprodukten auf einer Fettbasis verwendet werden sollen. Die Oxidation von Hydroxytyrosol und Tyrosol beeinflusst eindeutig die Stabilität und Konservierung beider Verbindungen. Die in dieser Erfindung dargelegten Hydroxytyrosol- und Tyrosolderivate vermeiden diese zwei Probleme. Die Hydroxylgruppen an diesen Derivaten sind vor der Oxidation durch die Herstellung von Hydroxytyrosol oder Tyrosolfettsäureester geschützt. Im Vergleich zu Hydroxytyrosol und Tyrosol sind die Hydroxytyrosol und Tyrosolfettsäureester gegenüber einer Oxidation viel widerstandsfähiger. Gleichzeitig wird, abhängig von der Länge der Fettsäurekette des Fettsäureesters deren Löslichkeit in Nahrungsmittelprodukten auf einer Fettbasis erhöht. Ein Hydroxytyrosol oder Tyrosolester mit großen Löslichkeitsbereichen kann hergestellt werden, von völlig wasserlöslichen Hydroxytyrosol- oder Tyrosolderivaten, wenn Essigsäure bei der Bildung des Esters verwendet wird bis völlig öllöslichen Hydroxytyrosol- oder Tyrosolderivaten, wenn Oleinsäure bei der Bildung des Esters verwendet wird. Die Hydroxytyrosol- und Tyrosolderivate werden im Verdauungstrakt von Ratten in ihre zwei Bestandteile, Hydroxytyrosol oder Tyrosol und der Fettsäure, hydrolysiert. Hydroxytyrosol oder Tyrosol wird dann rasch absorbiert und wird im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit detektiert. Dies impliziert, dass die erwähnten Fettsäureester nach ihrer Hydrolyse als Antioxidanzien fungieren können, um Krankheiten, die den Ursprung in oxidativem Stress haben, vorzubeugen.
  • Oleuropein (Referenzverbindung) (Formel IV) ist ein natürliches Produkt, das in Oliven gefunden wird, und wie die vorstehend erwähnten Fettsäureester setzt es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol frei. Deshalb ist Oleuropein vor einer Oxidation geschützt und weil es Hydroxytyrosol im Magen eines Verbrauchers freisetzt, ist es auch bei der Behandlung und Vorbeugung einer neurodegenerativen Krankheit nützlich.
  • Figure 00160001
  • Die zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen, umfassend Phenolderivate zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten. Die Zusammensetzungen umfassen Ester von Hydroxytyrosol, Ester von Tyrosol oder Kombinationen davon und können Arzneimittel oder Nahrungsmittelzusammensetzungen sein.
  • Die Arzneimittel der Erfindung können ein oder mehrere passende Bindemittel, Träger und/oder weitere Hilfsmaterialien enthalten. Die Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsmaterialien müssen pharmazeutisch und pharmakologisch verträglich sein, so dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung oder Herstellung verbunden werden können und keine Nebenwirkungen auf den behandelten Organismus ausüben.
  • Die Formulierungen schließen jene, welche für die orale oder parenterale (einschließlich subkutan, intradermal, intramuskulär und intravenös) Verabreichung geeignet sind, ein, wenn auch der beste Weg der Verabreichung von dem Zustand des Patienten abhängig ist.
  • Die Formulierungen können in Form von Einzeldosen sein. Die Formulierungen werden gemäß der Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannt sind, hergestellt. Die passenden Mengen an aktiven Substanzen, die für die Verabreichung geeignet sind, können als Funktion der speziellen Feldtherapie variieren. Im Allgemeinen beträgt die Konzentration an aktiver Substanz in einer Einzeldosisformulierung 5% bis 95% der gesamten Formulierung.
  • Die Nahrungsmittelzusammensetzungen der Erfindung schließen jede Nahrungsmittelzusammensetzung ein, zu der die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen zugefügt worden ist, oder jede Nahrungsmittelzusammensetzung, die in der Gegenwart der erfindungsmäßigen Verbindungen hergestellt worden ist. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise: Milchshake, aromatisierte Milch, Milch, Joghurt, fermentierte Milch, Keks, Saft, Kuchen, Brot, Kindernahrung, gefriergetrocknetes Nahrungsmittel, Öl, Kaugummi, Bonbons oder ein Präparat für klinische Nahrung.
  • Die erfindungsmäßigen Verbindungen können deshalb als Nahrungsergänzungen verwendet werden.
  • Die durch die Anmeldung bereitgestellte Erfindung wird hier durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Zerebrospinalflüssigkeit
  • Mehreren Ratten wurde 100 mg Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) oral verabreicht. Nach 15 min. wurde der Ratte eine kleine Menge an Zerebrospinalflüssigkeit entnommen und auf das Vorliegen von Hydroxytyrosol analysiert. Auch wurde das gesamte Antioxidationsvermögen in dieser Flüssigkeit gemessen und mit einer Kontrolle verglichen. Die Detektion von Hydroxytyrosol wurde durch Gaschromatographie erreicht, und die Konzentrationen wurden durch eine Standardkurve bestimmt. Hydroxytyrosol erreichte nach 15 Minuten der oralen Verabreichung in der Zerebrospinalflüssigkeit eine Konzentration zwischen 0,1 und 0,2 mM. Außerdem erhöhte sich unter diesen Bedingungen das gesamte Antioxidationsvermögen der Zerebrospinalflüssigkeit um 35% im Vergleich zu einer Kontrolle.
  • Beispiel 2
  • Neuroprotektion
  • Die Fähigkeit der zwei Phenolverbindungen verschiedenartige neuronale Zellen vor Stressoren zu schützen, wurde getestet. Zu primären hippocampalen Kulturen einer Ratte wurden verschiedene Neurotoxine (Glutamat, Wasserstoffperoxid oder β-Amyloidpeptid) in derartigen Konzentrationen gegeben, dass in der Hälfte der Zellen eine Apoptose verursacht wurde. Dann wurde zusammen mit den Toxinen, Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) oder Tyrosol (Referenzverbindung) bis zu einer endgültigen Konzentration von 50 μM zugegeben, und die Zellen wurden für 24 h bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurde die Apoptose in den Zellkulturen gemessen, und die Anzahl der Zellen, welche durch diese Behandlung im Vergleich zu einer Kontrolle geschützt wurden, wurde berechnet. Beide getesteten Phenolverbindungen schützten einen Teil der Zellen vor dem Sterben, obwohl Hydroxytyrosol mehr Zellen schützte als Tyrosol es tat. Hydroxytyrosol schützte ungefähr 60% der Zellen vor Wasserstoffperoxid, 35% vor Glutamat induzierter Neurotoxizität und 45% vor β-Amyloid induzierter Apoptose.
  • Beispiel 3
  • Verhinderung einer β-Amyloid-Ablagerung
  • Wir haben festgestellt, dass Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) Eisen-, Zink- und Kupferionen mit hoher Affinität binden kann. Deshalb wurde ein Experiment durchgeführt, um seine Leistungsfähigkeit β-Amyloidpeptid aus unlöslichen Aggregaten zu lösen, zu studieren. β-Amyloidpeptid (1–40) wurde in 150 mM NaCl, 50 mM HEPES (pH 7,4) auf 10 μM gebracht und mit 10 μM CuCl2 oder 10 μM FeCl3 gemischt. Die Ablagerung von β-Amyloidpeptid durch Kupfer und Eisen wurde durch ein turbidimetrisches Assay (Huang et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(42), 26464–70) gemessen. Eine durch Kupfer und Eisen induzierte Trübung wurde durch die Gegenwart von 25 μM Hydroxytyrosol beinahe vollständig (> 90%) aufgehoben.
  • Beispiel 4
  • Monoaminoxidase Inhibition durch Hydroxytyrosol (Referenzverbindung)
  • Wir bestimmten den IC50 von Hydroxytyrosol für Monoaminoxidase B (MAO-B). Deshalb wurden MAO-B Enzymaktivitäten unter Verwendung gereinigter Mitochondrien von Hirngewebe einer Ratte wie vorher (Holt et al., Anal. Biochem., 1997, 244, 384–392) beschrieben, gemessen. Benzylamin (300 μM) wurde als Substrat für MAO-B verwendet, und der IC50 wurde durch Zugabe verschiedener Mengen an Hydroxytyrosol zu dem Enzymassay berechnet. Es wurde festgestellt, dass Hydroxytyrosol ein starker Inhibitor von MAO-B mit einem IC50 von 16,3 ± 1,3 μM ist.
  • Beispiel 5
  • Absorption von Hydroxytyrosol (Referenzverbindung) und Derivaten
  • Die Absorption von Hydroxytyrosol (II) und die Fähigkeit von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat (V) und 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat (XXII) Hydroxytyrosol freizusetzen, wurden in Mäusen studiert. Äquivalente Mengen jeder Verbindung (10 mg Hydroxytyrosol, 13 mg 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat und 70 mg 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat) wurden den Mäusen oral verabreicht und nach 15 und 60 min. wurde von jedem Tier Blut gesammelt. Das Plasma von jeder Blutprobe wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert und einer Analyse durch Gaschromatographie in Kombination mit Massenspektrometrie unterzogen. Sowohl 15 als auch 60 min. nach der 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat Verabreichung war die Menge an Hydroxytyrosol im Plasma sehr ähnlich, im Vergleich zu der Hydroxytyrosol Verabreichung (siehe nachstehende Tabelle).
  • Figure 00190001
  • Wenn 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat Mäusen gegeben wurde, wurde Hydroxytyrosol eine Stunde nach Verabreichung nur im Plasma detektiert. Nach 15 min. konnte kein Hydroxytyrosol in den Plasmaproben detektiert werden (siehe vorstehende Tabelle). Diese Ergebnisse deuten an, dass sowohl 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat als auch 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat obwohl mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten Hydroxytyrosol im Magen oder Darm von Mäusen freisetzen, welches anschließend aufgenommen werden und in den Blutstrom übergehen kann.
  • Beispiel 6
  • Herstellung eines angereicherten Saftes
  • Ein angereicherter Saft wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Figure 00200001
  • Verarbeitungsmethode
  • Das Endprodukt wurde aus einem konzentrierten Saft durch Zugabe von Wasser und wasserlöslichen Bestandteilen hergestellt. Dann wurde Tyrosol zugegeben und gemischt, und das so erhaltene Produkt wurde pasteurisiert und homogenisiert. Schließlich wurde das Produkt abgekühlt und verpackt.
  • Beispiel 7
  • Herstellung eines UHT Produkts auf Milchbasis
  • Ein Produkt auf Milchbasis wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Figure 00210001
  • Verarbeitungsmethode
  • Alle festen Bestandteile wurden mit der flüssigen Milch und Wasser gemischt. Dann wurde Hydroxytyrosol unter Sauerstoffausschluss zugemischt und homogenisiert. Das so erhaltene Molkereiprodukt wurde dann einer UHT-Behandlung (150 °C, für 4 bis 6 Sekunden) unterzogen und schließlich unter Sauerstoffausschluss verpackt.
  • Beispiel 8
  • Herstellung einer flüssigen Diätformulierung zur ausgewogenen Ernährung
  • Ein flüssiges Diätrezept zur ausgewogenen Ernährung wurde unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Figure 00220001
  • Verarbeitungsmethode
  • In einem Mischbehälter von passender Größe wurden alle festen Bestandteile unter Rühren und Erhitzen mit der flüssigen Milch und Wasser gemischt. Dann wurde 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat zugemischt. Das Gemisch wurde dann auf 60–70 °C erhitzt und durch eine einstufige Homogenisiermaschine bei 6 bis 7 MPa unter Sauerstoffausschluss emulgiert. Nach dem Emulgieren wurde das Gemisch auf 140–150 °C, 4–6 s erhitzt und wurde dann durch eine zweistufige Homogenisiermaschine (27–29 MPa und 3–4 MPa) geleitet. Schließlich wurde das Gemisch unter Sauerstoffausschluss verpackt.
  • Beispiel 9
  • Synthese von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat (V)
  • Pulverförmiges wasserfreies K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol), Acetylchlorid (0,46 ml, 0,66 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH, 22 mg, 0,06 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus n-Hexan:Diethylether (1:1) säulenchromatographisch gereinigt, um 72 mg eines klaren Sirups in 57% Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, aromatisch), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH2OOC-), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar-CH2-), 2,03 (s, 3H, -CH2).
  • Beispiel 10
  • Synthese von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat (VII)
  • Pulverförmiges wasserfreies K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol), Stearoylchlorid (197 mg, 0,66 mmol) und 22 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockene eingedampft, in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus n-Hexan:Diethylether (2:1) säulenchromatographisch gereinigt, um 132 mg eines weißen Feststoffs in 48% Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,72 (d, J = 2, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromatisch), 5,34 (m, 2H, HC=CH), 4,22 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH2OOC-), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar-CH2-), 2,27 (t, J = 7,4 Hz, 2H, -OOC-CH2-), 1,58 (m, 2H, -OOC-CH2-CH 2-), 1,24 (m, 28H, -CH2-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH3).
  • Beispiel 11
  • Synthese von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyloleat (VI)
  • Pulverförmiges wasserfreies K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol), Oleoylchlorid (0,27 ml, 0,75 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH) wurden zu einer gerührten Lösung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockene eingedampft, in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischs aus n-Hexan:Diethylether (4:1) säulenchromatographisch gereinigt, um 128 mg eines hellgelben Sirups in 47% Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,72 (d, J = 2, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromatisch), 5,34 (m, 2H, HC=CH), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH2OOC-), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H, Ar-CH2-), 2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, -OOC-CH2-), 1,99 (m, 4H, -CH 2-HCCH-CH 2-), 1,58 (m, 2H, -OOC-CH2-CH2-), 1,26 (m, 26H, -CH2-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH3).
  • Beispiel 12
  • Synthese von 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)ethylacetat (XV)
  • Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol (200 mg, 1,3 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurden Pyridin (0,5 ml), Essigsäureanhydrid (0,6 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Methanol (25 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde zusammen mit Toluol (3 × 10 ml) zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischs aus n-Hexan:Diethylether (1:1) säulenchromatographisch gereinigt, um 136 mg eines Sirups in 75% Ausbeute zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,10 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 2H, aromatisch), 7,04 (s, 1H, aromatisch), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H, -CH2OOC-), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H Ar-CH2-), 2,27 (s, 3H, -Ar-OCOCH3), 2,26 (s, 3H, -Ar-OCOCH3), 2,02 (s, 3H, -CH3).
  • Beispiel 13
  • Synthese von 2-(3,4-Distearoyl-phenyl)ethylstearat (XVII)
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurden bei 0 °C Stearinsäure (563 mg, 1,98 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (410 mg, 1,98 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (25 mg, 0,19 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Ausgefällter Harnstoff wurde dann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und zweimal mit 0,5N HCl (2 × 50 ml), mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen und schließlich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischs aus n-Hexan:Diethylether (6:1) säulenchromatographisch gereinigt, um 200 mg (32%) eines weißen Feststoffs zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7,08 (m, AB-System, 2H, aromatisch), 7,02 (s, 1H, aromatisch), 4,26 (t, J = 7,0 Hz, -CH2OOC-), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H Ar-CH2-), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 4H, Ar-OOC-CH2-), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H, -OOC-CH2-), 1,71 (m, 4H, -Ar-OOC-CH2-CH 2-), 1,62 (m, 2H, -OOC-CH2-CH 2-), 1,24 (m, 84H, -CH2-), 0,87 (t, J = 6,9, 9H, -CH3).

Claims (18)

  1. Phenolderivate, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach ihrer Hydrolyse Hydroxytyrosol oder Tyrosol freisetzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat (VII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylacetat (X), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyloleat (XI), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XIII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIV), 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)ethylacetat (XV), 2-(3,4-Dioleyloxy-phenyl)ethyloleat (XVI), 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat (XVII), 2-(3,4-Didocosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XVIII), 2-(3,4-Dieicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIX), 2-(4-Acetoxy-phenyl)ethylacetat (XX), 2-(4-Oleyloxy-phenyl)ethyloleat (XXI), 2-(4-Stearyloxy-phenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Docosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XXIII) und 2-(4-Cicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XXIV) zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  2. Phenolderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, wobei es sich um 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (V) handelt, zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  3. Phenolderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, wobei es sich um 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (VI) handelt, zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  4. Phenolderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, wobei es sich um 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (VIII) handelt, zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  5. Phenolderivat, dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, wobei es sich um 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (IX) handelt, zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  6. Zusammensetzung, umfassend ein oder mehrere Stoffe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 aufgelistet, zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein pharmazeutisches Präparat handelt.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Nahrungsmittelzusammensetzung handelt, der ein wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiertes Phenolderivat zugefügt wurde.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Nahrungsmittelzusammensetzung ein Milchshake, eine aromatisierte Milch, Milch, ein Joghurt, fermentierte Milch, ein Keks, ein Saft, ein Kuchen, ein Brot, Kindernahrung, ein gefriergetrocknetes Nahrungsmittel, ein Öl, ein Kaugummi, ein Bonbon oder ein Präparat für klinische Nahrung ist.
  10. Verwendung von Phenolderivaten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylstearat (VII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylacetat (X), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyloleat (XI), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethylstearat (XII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XIII), 2-(4-Hydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIV), 2-(3,4-Diacetoxy-phenyl)-ethylacetat (XV), 2-(3,4-Dioleyloxy-phenyl)ethyloleat (XVI), 2-(3,4-Distearyloxy-phenyl)ethylstearat (XVII), 2-(3,4-Didocosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XVIII), 2-(3,4-Dieicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XIX), 2-(4-Acetoxy-phenyl)ethylacetat (XX), 2-(4-Oleyloxy-phenyl)ethyloleat (XXI), 2-(4-Stearyloxy-phenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Docosahexaenoyloxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (XXIII) und 2-(4-Eicosapentaenoyloxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (XXIV), dadurch gekennzeichnet, dass sie nach ihrer Hydrolyse Hydroxytyrosol oder Tyrosol freisetzen, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  11. Verwendung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethylacetat (V), dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  12. Verwendung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyloleat (VI), dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  13. Verwendung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyldocosahexaenoat (VIII), dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  14. Verwendung von 2-(3,4-Dihydroxy-phenyl)ethyleicosapentaenoat (IX), dadurch gekennzeichnet, dass es nach seiner Hydrolyse Hydroxytyrosol freisetzt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von neurodegenerativen Krankheiten, wie zum Beispiel: Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, Lewy-Körper-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Pick-Atropie, Amyotrophische Lateralsklerose, Neurofibromatose, Gehirnverletzung, Schlaganfall, Multiple Sklerose, Gedächtnisverlust oder Multi-Infarkt-Demenz.
  15. Verwendung gemäß den Ansprüchen 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein pharmazeutisches Präparat ist.
  16. Verwendung gemäß den Ansprüchen 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Nahrungsmittelzusammensetzung ist, der ein wie in den Ansprüchen 10 bis 14 definierter Stoff zugefügt wurde.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Nahrungsmittelzusammensetzung ein Milchshake, eine aromatisierte Milch, Milch, ein Joghurt, fermentierte Milch, ein Keks, ein Saft, ein Kuchen, ein Brot, Kindernahrung, ein gefriergetrocknetes Nahrungsmittel, ein Öl, ein Kaugummi, ein Bonbon oder ein Präparat für klinische Nahrung ist.
  18. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 5 und/oder 10 bis 14 aufgelisteten Verbindungen als Nahrungsmittelergänzungen.
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