DE60306781T2

DE60306781T2 - Naturstoffe und deren derivate zur prävention und behandlung von herzkreislauf-, leber- und nierenerkrankungen und für kosmetische anwendungen

Info

Publication number: DE60306781T2
Application number: DE60306781T
Authority: DE
Inventors: Arjan Geerlings; Eduardo Lopez-Huertas Leon; Juan Carlos Morales Sanchez; Julio Boza Puerta; Jesus Jimenez Lopez
Original assignee: Puleva Biotech SA
Current assignee: Biosearch SA
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-04-03
Publication date: 2007-08-09
Anticipated expiration: 2023-04-04
Also published as: JP2005521720A; AU2003216929A1; JP4455065B2; ES2193874B1; CA2525867C; ES2193874A1; ATE332887T1; EP1516866A1; WO2003082798A1; EP1516866A9; US7098246B2; US20030225160A1; EP1516866B1; ES2266791T3; WO2003082798A8; AU2003216929B2; DE60306781D1; CA2525867A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolverbindungen und ihrer Derivate zum Verhindern und Behandeln von Herzkreislauf-, Leber- und Nierenerkrankungen sowie ihre kosmetischen Anwendungen, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und einige neue Phenolverbindungen und Derivate.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die erste Todesursache in Entwicklungsländern. Einer der nicht genetischen Risikofaktoren, die mit der Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung in Verbindung stehen, ist die Ernährungsweise. Wie gezeigt wurde, steht die Häufigkeit dieser Erkrankungen in direktem Zusammenhang mit dem Vorhandensein von hohen Blutcholesterinspiegeln, die durch eine Ernährung mit einem hohen Gehalt an Cholesterin und gesättigten Fetten bewirkt werden kann.
Andererseits haben viele Studien gezeigt, dass die Oxidation oder Modifikation von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) den ganzen atherosklerotischen Prozess auslöst, bei dem die endotheliale Aktivierung und aktivierte Sauerstoffarten eine wichtige Rolle spielen. Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass die Mittelmeer-Diät in Verbindung mit einem geringen Auftreten an Herz-Kreislauf-Erkrankungen steht. Die häufigsten Komponenten dieser Ernährungsweise umfassen Früch te und Gemüse und auch Olivenöl als Hauptfettquelle, also alles Produkte, die reich an Antioxidantien sind. Die Ergebnisse von in vivo und in vitro Untersuchungen zeigen, dass in Nahrungsmitteln vorhandene Antioxidantien den schädlichen Wirkungen von freien Radikalen entgegenwirken können, indem sie eine LDL Oxidation und daher auch den atherosklerotischen Prozess verhindern.
Oxidativer Stress und die Erzeugung von freien Radikalen spielen bei Leber- und Nieren-Erkrankungen aufgrund des umfangreichen Vorhandenseins von Sauerstoff in diesen Organen sowie beim Auslösen der entzündlichen Prozesse in zahlreichen Situationen auch eine wichtige Rolle. Aus diesem Grund können Antioxidantien in der Nahrung wichtig sein, um diese Art von Krankheit zu verhindern.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass UV-Strahlung der Hauptrisikofaktor bei Hautkrebs ist. Die Haut besitzt ein Abwehrsystem, um sich vor reaktiven Sauerstoffarten zu schützen, die nach der Bestrahlung mit UV-Strahlen erzeugt werden, hauptsächlich über die enzymatischen Aktivitäten von Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase. Eine Verringerung dieses Abwehrsystems, insbesondere der intrazellulären Glutathionspiegel, erzeugt eine erhöhte Pigmentierung, eine Alterung der Haut, eine Induzierung der Apoptose und kann schließlich zu Hautkrebs führen. Daher kehrt, wie gezeigt wurde, eine Ergänzung mit Antioxidantien (z.B. Vitamin E) die Situation des oxidativen Stresses, der in humanen Fibroblasten durch UV-Strahlung induziert wird, um.
Olivenöl ist ein gesundes Nahrungsprodukt, das reich an Ölsäure und Antioxidantien ist. Tyrosol und Hydroxytyrosol sind Phenolverbindungen, die aus der Olive stammen und eine starke antioxidative Eigenschaft aufweisen, die sowohl in vivo als auch in vitro gezeigt wurde. Die mögliche günstige Rolle von Tyrosol und Hydroxytyrosol bei Herz kreislauf-Erkrankungen wird von einigen Autoren aufgedeckt, die zeigen, dass diese Verbindungen die Empfindlichkeit von LDL Lipoproteinen auf die in vitro und in vivo Oxidation reduzieren (Masella u.a., 2001, Lipids, 36, 1195–1202). Es ist auch darauf hingewiesen worden, dass Hydroxytyrosol in Tierstudien die Lipidperoxidation in hepatischen Mikrosomen reduzieren kann, und sogar die phenolischen Antioxidantienverbindungen, die in Olivenöl (Tyrosol und Hydroxytyrosol) vorhanden sind, konnten eine potente entzündungshemmende Wirkung aufweisen.
Tyrosol und Hydroxytyrosol sind leicht oxidierbar und daher kann deren Verwendung in Form von Olivenextrakten dazu führen, dass ein wichtiger Anteil von Tyrosol und Hydroxytyrosol, die die Oxidation des Nahrungsmittels verhindern würden, in der Nahrungsmatrix oxidiert wird, wobei diese beiden Verbindungen abgebaut werden würden, bevor sie in den Organismus gelangen. Es ist daher äußerst nützlich, wenn Tyrosol und Hydroxytyrosol den Organismus unversehrt erreichen, damit sie ihre starke antioxidative Wirkung darin ausüben können.
Gleichzeitig sind Olivenextrakte, die Tyrosol oder Hydroxytyrosol enthalten, polare Fraktionen, die in der wässrigen Phase stark löslich sind. Ein Verfahren, das die Löslichkeit des Antioxidationsmittels in einer öligen Phase erhöht, wäre für die Nahrungsmittelindustrie von erheblichem Interesse. Die Löslichkeit von Tyrosol und Hydroxytyrosol kann wie bei jedem anderen polaren Molekül durch Hinzufügen von Fettsäureketten steigen. In diesem Fall können Fettsäuren verwendet werden, die auch günstige Wirkungen auf die Art der mit dieser Erfindung behandelten Erkrankungen haben.
Es sind Diäten beschrieben worden, wie beispielsweise die Mittelmeerdiät, die reich an einfach ungesättigten Fetten (MUFA) und arm an ge sättigten Fetten sind, die günstige Wirkungen auf das Herzkreislauf-Risikoprofil haben (Feldman u.a., 1999, Am. J. Clin. Nutr., 70, 953–4). Es ist gezeigt worden, dass die MUFA Aufnahme die Triglyceridkonzentration im Plasma von gesunden Freiwilligen mit normalen Lipidspiegeln reduziert (Kris-Etherton u.a., 1999; Am. J. Clin. Nutr., 70, 1009-15).
Es ist auch berichtet worden, dass mehrfach ungesättigte Fettsäuren der Reihe n-3 (n-3 PUFA), hauptsächlich Eikosapentansäure (EPA) und Docosahexansäure (DHA), günstige Wirkungen auf das Herzkreislaufsystem und die entzündlichen Prozesse haben. Die für die n-3 PUFA beschriebenen Wirkungen umfassen antiarrhythmische Aktivität, Hemmung der Blutplättchenaggregation und reduzierte Plasmalipide und Cholesterinspiegel (Connor u.a., 2000, Am. J. Clin. Nutr., 71, 171S-5S).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Reihe von Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wie zuvor erwähnt dazu dienen, Herzkreislauf-, Leber, Nieren- und Entzündungserkrankungen zu verhindern und zu behandeln und die sowohl vor Abbau geschützt als auch leicht in Nahrungsprodukte eingeführt werden können.
Die vorliegende Erfindung stellt Tyrosol- und Hydroxytyrosolmoleküle zur Verfügung, die mit mindestens einer Fettsäure über eine Esterbindung modifiziert sind. Diese Moleküle dienen dazu, Herzkreislauf-, Leber- und Nieren-Erkrankungen, Diabetes und entzündliche Erkrankungen zu verhindern und für kosmetische Behandlungen, die die Antioxidantienwirkung von Tyrosol und Hydroxytyrosol verwenden, da alle diese Erkrankungen einen akuten oxidativen Stress darstellen. Fettsäureester von Tyrosol und Hydroxytyrosol werden in vivo hydrolysiert und erzeugen Tyrosol bzw. Hydroxytyrosol sowie die entsprechende Fettsäure. Daher können die sich ergebenden Komponenten antioxidative, entzündungshemmende und alimentäre Wirkungen auf den Organismus haben.
Begründet durch das Vorhandensein des Radikals oder der Radikale der Fettsäure(n) im Molekül bieten darüber hinaus die Ester der vorliegenden Erfindung einerseits einen derartigen Grad an Selbstschutz vor ihrem oxidativen Abbau, dass sowohl Tyrosol als auch Hydroxytyrosol den Organismus unversehrt erreichen können, und andererseits bieten sie unterschiedliche Grade an Löslichkeit in der wässrigen Phase und der Fettphase, die in Bezug auf den Veresterungsgrad von Tyrosol oder Hydroxytyrosol und von der ausgewählten, veresternden Fettsäure moduliert werden können, wodurch deren Einführung in jede Art von Nahrungsprodukte erleichtert wird. Schließlich stellt eine Veresterung von Tyrosol oder Hydroxytyrosol eine zusätzliche Ergänzung von einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit einer bekannt günstigen Wirkung für die Gesundheit zur Verfügung.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Tyrosol- und Hydroxytyrosolderivate, die in der vorliegenden Erfindung offenbart werden, haben einen gemeinsamen Aufbau, der durch die Formel (I) dargestellt ist, worin mindestens eine Hydroxylgruppe mit einer Fettsäurekette modifiziert sein muss. Die R Gruppen variieren in der Formel, und erzeugen unterschiedliche Reihen von Tyrosol- und Hydroxytyrosolderivaten. Die R1 und R2 Gruppen können eine Hydroxylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, die mit einer Fettsäurekette über eine Esterbindung geschützt ist, sein. Die R3 Gruppe kann Wasserstoff (im Fall von Tyrosol oder Tyrosolestern), eine Hydroxylgruppe (im Fall von Hydroxytyrosol oder Hydroxytyrosolestern) oder eine Hydroxylgruppe, die mit einer Fettsäurekette über eine Esterbindung ge schützt ist (im Fall von Hydroxytyrosolestern), sein. Die Verbindungen können ein, zwei oder drei Fettsäureketten mit einer Länge im Bereich von 2 bis 22 Kohlenstoffatomen enthalten.
Beachte: Hydroxytyrosol oder 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol hat die Formel (II): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen.
Tyrosol oder 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol hat die Formel (XV): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen und R3 ist Wasserstoff.
Ein praktischere Veranschaulichung von einigen der in der Erfindung umfassten Hydroxytyrosolderivatve sind:

(1) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III): R2 und R3 sind Hydroxylgruppen und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Essigsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(2) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylstearat (IV): R2 und R3 sind Hydroxylgruppen und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(3) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (V): R2 und R3 sind Hydroxylgruppen und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Ölsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(4) 2-(3-Stearyloxy-4-hydroxyphenyl)ethanol (VI): R1 und R3 sind Hydroxylgruppen und R2 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(5) 2-(4-Stearyloxy-3-hydroxyphenyl)ethanol (VII): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen und R3 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(6) 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen, die mit Essigsäure über eine Esterbindung geschützt sind.
(7) 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt sind.
(8) 2-(3,4-Dioleyloxyphenyl)ethyloleat (X): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen, die mit Ölsäure über eine Esterbindung geschützt sind.
(9) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI): R2 und R3 sind Hydroxylgruppen und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Eicosapentansäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(10) 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII): R2 und R3 sind Hydroxylgruppen und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Docosahexansäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(11) 2-(3,4-Dieicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIII): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen, die mit Eicosapentansäure über eine Esterbindung geschützt sind.
(12) 2-(3,4-Didocosahexanoyloxyphenyl)-ethyldocosahexanoat (XIV): R1, R2 und R3 sind Hydroxylgruppen, die mit Docosahexansäure über eine Esterbindung geschützt sind.
(13) 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylacetat (XVI): R2 ist eine Hydroxylgruppe, R3 ist Wasserstoff und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Essigsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(14) 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylstearat (XVII): R2 ist eine Hydroxylgruppe, R3 ist Wasserstoff und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(15) 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyloleat (XVIII): R2 ist eine Hydroxylgruppe, R3 ist Wasserstoff und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Ölsäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(16) 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIX): R2 ist eine Hydroxylgruppe, R3 ist Wasserstoff und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Eicosapentansäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(17) 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XX): R2 ist eine Hydroxylgruppe, R3 ist Wasserstoff und R1 ist eine Hydroxylgruppe, die mit Docosahexansäure über eine Esterbindung geschützt ist.
(18) 2-(4-Acetoxyphenyl)ethylacetat (XXI): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen, die mit Essigsäure über eine Esterbindung geschützt sind, und R3 ist Wasserstoff.
(19) 2-(4-Stearyloxyphenyl)ethylstearat (XXII): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen, die mit Stearinsäure über eine Esterbindung geschützt sind, und R3 ist Wasserstoff.
(20) 2-(4-Oleyloxyphenyl)ethyloleat (XXIII): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen, die mit Ölsäure über eine Esterbindung geschützt sind, und R3 ist Wasserstoff.
(21) 2-(4-Eicosapentanoyloxypehnyl)ethyleicosapentanoat (XXIV): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen, die mit Eicosapentansäure über eine Esterbindung geschützt sind, und R3 ist Wasserstoff.
(22) 2-(4-Docosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XXV): R1 und R2 sind Hydroxylgruppen, die mit Docosahexansäure über eine Esterbindung geschützt sind, und R3 ist Wasserstoff.

Tyrosol und Hydroxytyrosol sind gute Kandidaten zur Verwendung bei der Verhinderung und Behandlung von akuten und chronischen Herzkreislauf-, Leber-, Nieren- und Entzündungserkrankungen entweder als Medikamente oder als Nahrungszusätze, da sie wirksam den oxidativen Stress und folglich die Produktion von entzündungsfördernden Sub stanzen und die Rekrutierung von Zellen, die an diesen Prozessen beteiligt sind, bekämpfen. Aber im Hinblick auf ihre Verwendung als Antioxidantien zur Verhinderung dieser Krankheiten entstehen zwei Probleme:

1) Sie können in der Nahrungsmatrix oder in der pharmazeutischen Formulierung oxidiert werden.
2) Die Löslichkeit von Tyrosol und Hydroxytyrosol in Nahrungsprodukten mit einer hohen Fettzusammensetzung.

Die vorliegende Erfindung legt Tyrosol- und Hydroxytyrosolderivate vor, die diese beiden Probleme umgehen. Die Tyrosol- und Hydroxytyrosolgruppen in den neuen Derivaten sind teilweise oder vollständig vor Oxidation geschützt. Wenn Tyrosol- oder Hydroxytyrosolester mit Tyrosol oder Hydroxytyrosol verglichen werden, sind die Ester viel stabiler gegenüber Oxidation.
Auch kann die Löslichkeit dieser veresterten Derivate abhängig von der Fettsäurekettenlänge und der Kettenzahl, die Tyrosol- oder Hydroxytyrosolmoleküle verestern, moduliert werden. Es kann ein Löslichkeitsbereich erhalten werden, und zwar von in der wässrigen Phase vollständig löslichen Verbindungen, zum Beispiel mittels Essigsäure zur Bildung von Hydroxytyrosolester, das nur eine der Hydroxylgruppen schützt, bis zu Verbindungen, die in der Fettphase vollständig löslich sind, zum Beispiel mittels Ölsäure zur Bildung von Hydroxytyrosolester.
Außerdem wird der mögliche Einschluss der neuen Tyrosol- und Hydroxytyrosolderivate in Liposome vorgeschlagen. Dies würde die Verbindungen vor Oxidation schützen und vor dem Vorhandensein von Metallen, die deren Abbau bewirken und sie als Antioxidantien nutzlos machen können. Diese Liposome könnten beide in Nahrungsprodukte mit einem Hauptanteil an wässriger oder öliger Phase eingeführt werden.
Die neuen Tyrosol- und Hydroxytyrosolderivate werden im Verdauungstrakt von Mäusen in die beiden Komponenten, Tyrosol oder Hydroxytyrosol, und die entsprechende Fettsäure hydrolysiert. Danach werden die beiden Moleküle schnell vom Organismus absorbiert und im Plasma festgestellt. Nach ihrer Absorption können beide Verbindungen als Antioxidantien wirken, um Erkrankungen zu verhindern, die mit oxidativem Stress und entzündlichen Erkrankungen in Zusammenhang stehen.
BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Diagramm, das die unterschiedliche Beständigkeit gegenüber der Oxidation der Verbindungen 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III), 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII) und Hydroxytyrosol (II) zeigt, wenn sie in eine ölige Nahrungsmatrix eingeführt werden.
2 entspricht einem Schaubild, das eine Vergleichsstudie der Absorption nach oraler Aufnahme von Hydroxytyrosol und Vanillinsäure, insbesondere die mittleren Plasmakonzentrationen von Hydroxytyrosol und Vanillinsäure, die nach dem Verabreichen einer wässrigen Lösung von Hydroxytyrosol (2,5 mg/kg Gewicht) erfasst werden, zeigt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III).
Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurden wasserfreies K₂CO₃ (90 mg, 0,65 mmol), Acetylchlorid (0,46 ml, 0,66 mmol) und Tetrabutylammoniumhydogensulfat (TBAH) (22 mg, 0,06 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur 15 Stunden lang geschüttelt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie mittels eines Hexan-Ethylether-Gemischs (1:1) als Laufmittel gereinigt, um 72 mg (57 %) Verbindung III als transparenten Sirup zu erhalten.
RMN-¹H (300 mHz, CDCl₃): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H, aromatisch), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH₂COOC-), 2,81 (t, J = 7,1 Hz, 2H, ar-CH₂-), 2,03 (s, 3H, -CH₃)
Herstellung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylstearat (IV).
Zu einer Lösung von 2,-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurden wasserfreies K₂CO₃ (90 mg, 0,65 mmol), Stearylchlorid (197 mg, 0,66 mmol) und 22 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur 24 h lang geschüttelt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die organische Phase mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Hexan-Ethylether-Gemischs gereinigt (2:1), um 132 mg (48 %) Verbindung IV als weißen Feststoff zu erhalten.
RMN-¹H (300 mHz, CDCl₃): 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,72 (d, J = 2, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromatisch), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH₂OOC-), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H, ar-CH₂-), 2,28 (t, J = 7,4 Hz, 2H, -OOC-CH₂-), 1,58 (m, 2H, -OOC-CH₂-CH₂-), 1,24 (m, 28H, -CH₂-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH₃).
Herstellung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (V).
Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurden wasserfreies K₂CO₃ (90 mg, 0,65 mmol), Oleylchlorid (0,27 ml, 0,75 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur 24 h lang geschüttelt, dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Hexan-Ethylether-Gemischs (4:1) als Laufmittel gereinigt, um 128 mg (47 %) der Verbindung V als leicht gelblichen Sirup zu erhalten.
RMN-¹H (300 mHz, CDCl₃): 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,72 (d, J = 2, 1H, aromatisch), 6,63 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H, aromatisch), 5,34 (m, 2H, HC=CH), 4,23 (t, J = 7,1 Hz, 2H, -CH₂OOC-), 2,80 (t, J = 7,1 Hz, 2H, ar-Ch₂-), 2,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H, -OCH-CH₂-), 1,99 (m, 4H, -CH₂-HC=CH-CH₂), 1,58 (m, 2H, -OOC-CH₂-CH₂-), 1,26 (m, 26H, -CH₂-), 0,87 (t, J = 6,9, 3H, -CH₃).
Herstellung von 2-(3,4-Monostearoyloxyphenyl)ethanol. (VI und VII)
Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (80 mg, 0,52 mmol) in trockenem THF (5 ml) wurden Pyridin (0,06 ml) und Stearinsäureanhydrid (290 mg, 0,53 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 h lang in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur geschüttelt. Als Nächstes wurden die Pyridinreste durch gleichzeitiges Verdampfen mit Toluol (3 × 25 ml) entfernt und der Rest wurde zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die organische Phase wurde zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Chloroform-Methanol-Gemischs 20:1 als mobile Phase gereinigt, um 44 mg (20 %) eines weißen Feststoffs zu erhalten, der, wie festgestellt wurde, ein (1:1) Gemisch der Verbindungen VI und VII war.
RMN-¹H des 1:1 Gemischs der Verbindungen VI und VII (300 mHz, CDCl₃): 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,96 (dd, J = 5,3, 2,1 Hz, 2H, aromatisch) 6,95 (s, 1H, aromatisch), 5,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H, aromatisch), 6,77 (dd, J = 8,2, J = 2,1 Hz, 1H, aromatisch), 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H, -CH₂OH), 3,82 (t, J = 6,4, 2H, -CH₂OH), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H, -ar-CH₂-), 2,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H, -ar-CH₂-), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4H, -ar-OOC-CH₂-), 1,75 (m, 4H, -ar-OOC-CH₂- CH₂-), 1,25 (m, 56H, -CH₂-), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 6H, -CH₃).
Herstellung von 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII).
Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (200 mg, 1,3 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurden Pyridin (0,5 ml), Essigsäureanhydrid (0,6 ml) und 4-Dimethylaminopyrridin (30 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 7 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Als Nächstes wurde Methanol (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde gleichzeitig mit Toluol (3 × 10 ml) zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Hexan-Ethylether-Gemischs (1:1) als Laufmittel gereinigt, um 136 mg (75 %) Verbindung VIII als Sirup zu erhalten.
RMN-¹H- (300 mHz, CDCl₃): 7,10 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 2H, aromatisch), 7,04 (s, 1H, aromatisch), 4,26 (t, J = 6,9 Hz, 2H, -CH₂OOC-), 2,89 (t, J = 6,9 Hz, 2H, ar-CH₂-), 2,27 (s, 3H, -ar-OCOCH₃), 2,26 (s, 3H, -ar-OCOCH₃), 2,02 (s, 3H, -CH₂-OCOCH₃).
Herstellung von 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX).
Zu einer Lösung von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethanol (100 mg, 0,65 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurden unter Schütteln bei 0°C Stearinsäure (563 mg, 198 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (410 mg, 1,98 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (25 mg, 0,19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 24 h lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Als Nächstes wurde der ausgefällte Harnstoff filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rest wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, zweimal mit 0,5 N HCl (2 × 50 ml), mit einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ und mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid (1 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung eines Hexan-Ethylether-Gemischs (6:1) als Laufmittel gereinigt, um 200 mg (32 %) der Verbindung IX als weißen Feststoff zu erhalten.
RMN-¹H (300 mHz, CDCl₃): 7,08 (m System AB, 2H aromatisch), 7,02 (s, 1H, aromatisch), 4,26 (t, J = 7,0 Hz, -CH₂OOC-), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H, ar-CH₂-), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 4H, ar-OOC-CH₂-), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H, -OOC-CH₂-), 1,71 (m, 4H, -ar-OOC-CH₂-CH₂-), 1,62 (m, 2H, -OOC-CH₂-CH₂-), 1,24 (m, 84H -CH₂-), 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 9H, -CH₃).
Beispiel 2
Beständigkeit gegenüber Oxidation von 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III), 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII) und Hydroxytyrosol (II), wenn diese in eine ölige Nahrungsmatrix eingearbeitet werden.
Es wurde die Beständigkeit von II, III und VIII, die in raffiniertem Öl gelöst waren, gegenüber einer Oxidation untersucht. Dies erfolgte durch Messen der übrigen Menge jeder der Verbindungen, wenn diese einer zwangsweisen Oxidation bei 120°C unterworfen wurden. Die Oxidation erfolgte durch Leiten eines trockenen Luftstroms (~20 l/h) durch ein Aliquot der Probe (4 ml), die in einen auf 120°C erwärmten Reaktor gestellt wurde, unter Verwendung einer Metrohm-Herisau A. G Rancimat Vorrichtung.
Die Lösungen aller Verbindungen wurden in raffiniertem Öl dargestellt. Insgesamt 5 mg von II wurden in 5 g raffiniertem Öl gelöst und schließlich wurden 0,5 g dieser Lösung in 5 g raffiniertem Öl gelöst. In ähnlicher Weise wurden die Lösungen III und VIII in raffiniertem Öl dargestellt. Aliquote von 0,3 ml wurden zu unterschiedlichen Zeiten für jede Lösung gesammelt und bei –20°C gelagert. Die Isolierung der Verbindungen II und III vom raffinierten Öl erfolgte unter Verwendung der Festphasenextraktion (Packung der Diolphase) von 6 ml Methanol und 6 ml Hexan mit einem vorkonditionierten Verfahren. Nach dem Einführen der Probe wurden 6 ml Hexan, 6 ml Hexan/Ethylacetat (9:1) und 10 ml Methanol hindurchgeleitet, und dann die methanolische Fraktion auf 1 ml Volumen konzentriert. Die Verbindung VIII wurde auch mit demselben vorkonditionierten Verfahren mittels einer Festphasenextraktion mit LC-Dio-Packung isoliert, und 12 ml Hexan und 10 ml Methanol wurden durch das Gemisch geleitet. Noch einmal wurde die methanolische Phase für die Analyse auf 1 ml Volumen konzentriert. Die Analyse und Quantifizierung von II, III und VIII wurden durch Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) mit UV-Detektion bei 254 und 280 mM durchgeführt. Die 1 zeigt die verbleibende Menge an Verbindungen II, III und VIII bei unterschiedlichen Temperaturen während der zwangsweisen Oxidation bei 120°C.
Es kann in der 1 klar beobachtet werden, dass die monoacetylierte Verbindung (III) zum Abbau länger braucht als Hydroxytyrosol (II), und daher wird Hydroxytyrosol in dieser acetylierten Form in der Nahrungsmatrix besser konserviert als wenn seine Estergruppe nicht modifiziert ist. Diese Wirkung ist im Fall der triacetylierten Verbindung (VI-II) deutlicher, wo 50 % der Verbindung selbst nach 10 Stunden übrig bleiben, während die Verbindungen II und III vollständig abgebaut wurden.
Beispiel 3
Absorption von Hydroxytyrosol (II), das oral an menschliche Freiwillige verabreicht wurde.
Versuchsaufbau und Verfahren.
Reines Hydroxytyrosol wurde aus Olivenblättern unter Verwendung von Standard-Extraktionsverfahren erhalten, die mit dem Konsum von Nahrungsprodukten kompatibel sind.
Eine 2,5 mg Dosis Hydroxytyrosol wurde pro kg Gewicht an 5 fastende gesunde Freiwillige im Alter von 22–30 Jahren verabreicht, die in ihrer Diät mindestens zwei Tage vor der Studie kein Olivenöl zu sich genommen hatten. Hydroxytyrosol, das in Wasser gelöst wurde, wurde oral verabreicht, und danach wurden Blutproben bei 0, 10, 20, 30, 60, 120 Minuten erhalten. Die Plasmaspiegel von Hydroxytyrosol und abgeleiteten Metaboliten wurden mittels Gaschromatographie- Massenspektrometrie unter Verwendung von Anthracen und Naphthol als interne Standards bestimmt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der Studie sind in der 2 gezeigt. Im Plasma wurden die folgenden Verbindungen identifiziert: Hydroxytyrosol (3,4-Dihydroxyphenylethanol) und sein Metabolitenderivat, Vanillinsäure (4-Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure), das möglicherweise aus der Wirkung des Enzyms Katecholorthomethyltransferase auf Hydroxytyrosol stammt. Weder Homovanillinsäurealkohol noch -aldehyd wurden in den Plasmaproben gefunden. Die Hydroxytyrosolabsorption erfolgte schnell, da der maximale Plasmaspiegel 10 Minuten nach der Verabreichung erfasst wurde, wobei nach 30 Minuten wieder die Werte ähnlich den Ausgangswerten erhalten wurden. Andererseits lässt sich Homovanillinsäure im Plasma bei signifikanten Niveaus 10 Minuten nach der Verabreichung von Hydroxytyrosol feststellen und zeigte 30 Minuten nach dem Verabreichen der Lösung einen Absorptionspeak. Interessanterweise wurde auch festgestellt, dass Homovanillinsäure aus dem Plasma langsamer als Hydroxytyrosol verschwindet.
Zusammenfassend wird gemäß der Absorptionsstudie Hydroxytyrosol 1) schneller im Darm aufgenommen, 2) ist mindestens 30 Minuten nach seiner Verabreichung bioverfügbar und 3) wird schnell zu Homovanillinsäure metabolisiert.
Beispiel 4
Absorption von Hydroxytyrosol (II) und Hydroxytyrosolderivaten III und IX, oral an Mäuse verabreicht.
Die Absorption von Hydroxytyrosol (II, (II), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III), auch Hydroxytyoroslacetat genannt, und 2,-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX), auch Hydroxytyrosoltristearat genannt, wurde bei Ratten untersucht. Für diesen Zweck wurden ölige Lösungen von äquivalenten Mengen an jeder Verbindung hergestellt (10 mg von II, 13 mg von III und 70 mg von IX), um oral an Mäuse verabreicht zu werden, von denen nach 15 und 60 Minuten Blutproben genommen wurden. Das Plasma wurde aus jeder Blutprobe durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert und durch Gaschromatographie-Massenspektrometrie analysiert. Die im Plasma nach der oralen Verabreichung der Verbindungen II und III festgestellten Hydroxytyrosolmengen waren ähnlich (siehe nachstehende Tabelle).
Wenn 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX) den Mäusen verabreicht wurde, wurde 1 Stunde nach der Verabreichung nur Hydroxytyrosol (II) im Plasma entdeckt, da nach 15 Minuten Hydroxytyrosol im Plasma nicht festgestellt wurde (siehe Tabelle oben). Diese Ergebnisse zeigen, dass trotz unterschiedlicher Geschwindigkeiten sowohl 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat (III) als auch 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX) Hydroxytyrosol im Magen oder Darm von Mäusen freisetzen, woraufhin dies absorbiert und dem Blutstrom zugeführt werden kann.
Beispiel 5
Herstellung von angereichertem Saft
Ein Saft wurde hergestellt, der mit den folgenden Inhaltsstoffen angereichert wurde:
Verfahren
Das abschließende Produkt wurde durch Zugabe von Wasser und den wasserlöslichen Inhaltsstoffen zu dem Saftkonzentrat hergestellt. Als Nächstes wurde 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylacetat zugesetzt, das Gemisch wurde in geeigneter Weise gemischt und das sich ergebende Produkt wurde pasteurisiert und homogenisiert. Schließlich wurde das Produkt zum Kühlen stehen gelassen und dann verpackt.
Beispiel 6
Herstellung eines Produkts auf der Basis von ultrahocherhitzter Milch.
Verfahren
Die festen Inhaltsstoffe wurden mit der flüssigen Milch und Wasser kombiniert. Als Nächstes wurde Hydroxytyrosolacetat zugesetzt und das Gemisch wurde in Abwesenheit von Sauerstoff homogenisiert. Das sich ergebende Milchprodukt wurde einer Ultrahocherhitzungsbehandlung (150°C für 4–6 Sekunden) unterworfen und schließlich in Abwesenheit von Sauerstoff verpackt.
Beispiel 7
Herstellung eines Getränks mit alimentär ausgeglichener Formel
Ein Getränk wurde mit einer alimentär ausgeglichenen Formel mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Verfahren
Alle festen Inhaltsstoffe wurden mit der flüssigen Milch und dem Wasser in einem Tank mit geeigneten Wärme- und Rührvorrichtungen kombiniert. Als Nächstes wurde 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60–70°C erwärmt und mit einem Homogenisator mit einer Stufe bei 6–7 MPa in Abwesenheit von Sauerstoff emulgiert. Nach dem Herstellen der Emulsion wurde das Gemisch auf 140–150°C 4–6 s erwärmt, und sofort danach durch einen zweistufigen Homogenisator (27–29 MPa und 3–4 MPa) geleitet. Abschließend wurde das Gemisch in Abwesenheit von Sauerstoff verpackt.
Beispiel 8
Herstellung eines Butterprodukts mit Antioxidantienverbindungen
Eine Butter wurde mit einer alimentär ausgeglichenen Formel mit den folgenden Inhaltsstoffen hergestellt:
Verfahren
Zuerst wurde die wässrige Phase mit den wasserlöslichen Inhaltsstoffen hergestellt. Die Emulgatoren und 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat wurden in dem Ölgemisch gelöst. Als Nächstes wurde die wässrige Phase in die Fettphase durch kontinuierliche Zugabe bei hoher Temperatur und Rühren eingearbeitet. Dieses Gemisch wurde mit Oberflächenwärmetauschern pasteurisiert. Das abschließende feste Produkt wurde mittels eines Hochgeschwindigkeitsrotors erhalten, der mit einem externen Kühlsystem ausgestattet war.

Claims

Phenolverbindungen und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindungen dargestellt sind durch die Formel I, in welcher R₁ und R₂ ausgewählt sind aus: OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl, und R₃ entweder H, OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl ist, wobei die Alkyl- oder Alkenylketten 2 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei wenigstens eine OCO-Alkyl- oder OCO-Alkenylgruppe im Aufbau vorhanden ist, zur Behandlung von Herzkreislauf-, Leber- und Nierenkrankheiten, Diabetes und/oder von akuten oder chronischen entzündlichen Prozessen.
Phenolverbindungen und deren Derivate nach Anspruch 1, wobei wenigstens eine der R1-, R2- und R3-Ketten Radikale gesättigter, einfach ungesättigter oder mehrfach ungesättigter Fettsäuren sind.
Phenolverbindungen und deren Derivate nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass diese folgende sind: 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylstearat (IV), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (V), 2-(3-Stearyloxy-4-hydroxyphenyl)ethanol (VI), 2-(4-Stearyloxy-3-hydroxyphenyl)ethanol (VII), 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII), 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX), 2-(3,4-Dioleyloxyphenyl)ethyloleat (X), 2-(3,4- Dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII), 2-(3,4-Dieicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIII), 2-(3,4-Didocosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XIV), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol (XV), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylacetat (XVI), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylstearat (XVII), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyloleat (XVIII), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIX), 2-(9-Hydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XX), 2-(4-Acetoxyphenyl)ethylacetat (XXI), 2-(4-Stearyloxyphenyl)ethylstearat (XXII), 2-(9-Oleyloxyphenyl)ethyloleat (XXIII), 2-(4-Eicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XXIV) und 2-(4-Docosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XXV).
Verbindungen der Formel: 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylstearat (IV), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (V), 2-(3-Stearyloxy-4-Hydroxyphenyl)ethanol (VI), 2-(4-Stearyloxy-3-Hydroxyphenyl)ethanol (VII), 2-(3,4-Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX), 2-(3,4-Dioleyloxyphenyl)ethyloleat (X), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII), 2-(3,4-Dieicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIII), 2-(3,4-Didocosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XIV), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIX), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XX), 2-(4-Stearyloxyphenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Oleyloxyphenyl)ethyloleat (XXIII), 2-(4-Eicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XXIV) und 2-(4-Docosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XXV).
Verbindung nach Anspruch 4, der Formel 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyloleat (V).
Verbindung nach Anspruch 4, der Formel 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI).
Verbindung nach Anspruch 4, der Formel 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII).
Zusammensetzung, welche eine oder mehrere Phenolverbindungen oder deren Derivate nach den Ansprüchen 1–7 enthält, zur Behandlung von Herzkreislauf-, Leber- oder Nierenkrankheiten, Diabetes und/oder von akuten oder chronischen entzündlichen Prozessen.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Nahrungszusammensetzung ist, welcher eine oder mehrere der in den Ansprüchen 1–8 definierten Phenolverbindungen und deren Derivate zugesetzt wurden.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Nahrungszusammensetzung Milch, aromatisierte Milch, Joghurts, fermentierte Milchprodukte, Trockenmilch, Butter, Margarine, Mayonnaise, Öle, Sossen, Brot, Kuchen, Konditoreiprodukte, Biskuits, Süssigkeiten, Kaugummis, Kindernahrungsmittel, dehydrierte Lebensmittel, Säfte oder klinische Nahrungsprodukte ist.
Verwendung von Phenolverbindungen und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindungen dargestellt sind durch die Formel I, in welcher R₁ und R₂ ausgewählt sind aus: OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl, und R₃ entweder H, OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl ist, wobei die Alkyl- oder Alkenylketten 2 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei wenigstens eine OCO-Alkyl- oder OCO-Alkenylgruppe im Aufbau vorhanden ist, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung und Vorbeugung von Herzkreislauf-, Leber- und Nierenkrankheiten, Diabetes und/oder von sowohl akuten als auch chronischen entzündlichen Prozessen.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet dass wenigstens eine der Gruppen R1, R2 und R3 eine gesättigte, einfach ungesättigte oder mehrfach ungesättigte Fettsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet dass die Phenolverbindungen und deren Derivate ausgewählt sind aus: 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethylstearat (IV), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyloleat (V), 2-(3-Stearyloxy-4-hydroxyphenyl)ethanol (VI), 2-(4-Stearyloxy-3-hydroxyphenyl)ethanol (VII), 2-(3,4-Diacetoxyphenyl)ethylacetat (VIII), 2-(3,4- Distearyloxyphenyl)ethylstearat (IX), 2-(3,4-Dioleyloxyphenyl)ethyloleat (X), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI), 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII), 2-(3,4-Dieicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIII), 2-(3,4-Didocosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XIV), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethanol (XV), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylacetat (XVI), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylstearat (XVII), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyloleat (XVIII), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XIX), 2-(4-Hydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XX), 2-(4-Acetoxyphenyl)ethylacetat (XXI), 2-(4-Stearyloxyphenyl)ethylstearat (XXII), 2-(4-Oleyloxyphenyl)ethyloleat (XXIII), 2-(4-Eicosapentanoyloxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XXIV) und 2-(4-Docosahexanoyloxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XXV).
Verwendung nach den Ansprüchen 12–14, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindung 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyloleat (V) ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 12–14, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindung 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyleicosapentanoat (XI) ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 12–14, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindung 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyldocosahexanoat (XII) ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 12–17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 12–17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Nahrungszusammensetzung ist, welcher eine oder mehrere der Phenolverbindungen oder deren Derivate nach den Ansprüchen 10–13 zugesetzt wurden.
Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Nahrungszusammensetzung Milch, aromatisierte Milch, Joghurts, fermentierte Milchprodukte, Pulvermilch, Butter, Margarine, Mayonnaise, Öle, Sossen, Brot, Kuchen, Konditoreiprodukte, Biskuits, Süssigkeiten, Kaugummis, Kindernahrungsmittel, dehydrierte Lebensmittel, Säfte oder klinische Nahrungsprodukte ist.
Verwendung nach den Ansprüchen 12–20, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindung oder deren Derivate in Form von Liposomen enthalten sind.
Verwendung von Phenolverbindungen und deren Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass diese Verbindungen dargestellt sind durch die Formel I, in welcher R₁ und R₂ ausgewählt sind aus: OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl, und R₃ entweder H, OH, OCO-Alkyl oder OCO-Alkenyl ist, wobei die Alkyl- oder Alkenylketten 2 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisen und wobei wenigstens eine OCO-Alkyl- oder OCO-Alkenylgruppe im Aufbau vorhanden ist, zur kosmetischen Behandlung.
Verwendung nach Anspruch 22 zum Sonnenschutz.
Verwendung nach den Ansprüchen 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindung oder -verbindungen und deren Derivate in Form von Liposomen vorliegen.
Kosmetische Zusammensetzung, welche eine oder mehrere der Phenolverbindungen oder deren Derivate nach den Ansprüchen 1–7 enthält, nicht enthaltend die Verbindungen: (p-Hydroxyphenyl)ethylpalmitat, (p-Hydroxyphenyl)ethylstearat, (p-Hydroxyphenyl)ethyl-n-Docosanoat, (p-Hydroxyphenyl)ethyl-n-Tetracosanoat und (p-Hydroxyphenyl)ethyloleat.
Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Zusammensetzung für den Sonnenschutz ist.
Kosmetische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Phenolverbindungen oder deren Derivaten in Form von Liposomen enthalten sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, welches die Veresterung des Hydroxytyrosols in einer, zwei oder drei seiner Hydroxylgruppen mit einer Fettsäure in Anwesenheit eines enzymatischen oder anorganischen Katalysators beinhaltet.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, welches die Veresterung des Hydroxytyrosols in den drei Hydroxylgruppen mit dem entsprechenden Fettsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base beinhaltet.