JP4455065B2 - 心血管、肝臓および腎臓疾患の予防および治療用、並びに化粧品適用の天然化合物およびそれらの誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、心血管、肝臓および腎臓疾患の予防および治療のための、フェノール系化合物およびそれら誘導体の使用、並びにそれらの化粧品への応用、これらの化合物を含んでなる組成物、および一部の新規フェノール系化合物および誘導体に関する。
心血管疾患は、開発途上国における死の筆頭原因である。心血管疾患の進行に関与する非遺伝的リスクファクターの1つは食事である。これら疾患の発生頻度は、高いコレステロールおよび飽和脂肪分の食事で生じうる、高血中コレステロールレベルの存在と直接関連していることが示されている。
チロソール、即ち2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エタノールは式(XV)を有し、R1およびR2はヒドロキシル基、R3は水素である。
(1)2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルアセテート(III):R2およびR3はヒドロキシル基であり、かつR1はエステルタイプ結合を介して酢酸で保護されたヒドロキシル基である。
(2)2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルステアレート(IV):R2およびR3はヒドロキシル基であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(3)2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルオレエート(V):R2およびR3はヒドロキシル基であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してオレイン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(4)2‐(3‐ステアリルオキシ‐4‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VI):R1およびR3はヒドロキシル基であり、かつR2はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(5)2‐(4‐ステアリルオキシ‐3‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VII):R1およびR2はヒドロキシル基であり、かつR3はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(6)2‐(3,4‐ジアセトキシフェニル)エチルアセテート(VIII):R1、R2およびR3はエステルタイプ結合を介して酢酸で保護されたヒドロキシル基である。
(7)2‐(3,4‐ジステアリルオキシフェニル)エチルステアレート(IX):R1、R2およびR3はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(8)2‐(3,4‐ジオレイルオキシフェニル)エチルオレエート(X):R1、R2およびR3はエステルタイプ結合を介してオレイン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(9)2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XI):R2およびR3はヒドロキシル基であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してエイコサペンタン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(10)2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XII):R2およびR3はヒドロキシル基であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してドコサヘキサン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(11)2‐(3,4‐ジエイコサペンタノイルオキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XIII):R1、R2およびR3はエステルタイプ結合を介してエイコサペンタン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(12)2‐(3,4‐ジドコサヘキサノイルオキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XIV):R1、R2およびR3はエステルタイプ結合を介してドコサヘキサン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(13)2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルアセテート(XVI):R2はヒドロキシル基であり、R3は水素であり、かつR1はエステルタイプ結合を介して酢酸で保護されたヒドロキシル基である。
(14)2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルステアレート(XVII):R2はヒドロキシル基であり、R3は水素であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(15)2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルオレエート(XVIII):R2はヒドロキシル基であり、R3は水素であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してオレイン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(16)2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XIX):R2はヒドロキシル基であり、R3は水素であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してエイコサペンタン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(17)2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XX):R2はヒドロキシル基であり、R3は水素であり、かつR1はエステルタイプ結合を介してドコサヘキサン酸で保護されたヒドロキシル基である。
(18)2‐(4‐アセトキシフェニル)エチルアセテート(XXI):R1およびR2はエステルタイプ結合を介して酢酸で保護されたヒドロキシル基であり、かつR3は水素である。
(19)2‐(4‐ステアリルオキシフェニル)エチルステアレート(XXII):R1およびR2はエステルタイプ結合を介してステアリン酸で保護されたヒドロキシル基であり、かつR3は水素である。
(20)2‐(4‐オレイルオキシフェニル)エチルオレエート(XXIII):R1およびR2はエステルタイプ結合を介してオレイン酸で保護されたヒドロキシル基であり、かつR3は水素である。
(21)2‐(4‐エイコサペンタノイルオキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XXIV):R1およびR2はエステルタイプ結合を介してエイコサペンタン酸で保護されたヒドロキシル基、かつR3は水素である。
(22)2‐(4‐ドコサヘキサノイルオキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XXV):R1およびR2はエステルタイプ結合を介してドコサヘキサン酸で保護されたヒドロキシル基であり、かつR3は水素である。
1)それらは食品基材または医薬処方物中で酸化されうる。
2)高脂肪組成の食品中におけるチロソールおよびヒドロキシチロソールの溶解度
例1
2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルアセテート(III)の製造
乾燥THF(5ml)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(100mg、0.65mmoL)の溶液に、無水K2CO3(90mg、0.65mmoL)、塩化アセチル(0.46mL、0.66mmoL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAH)(22mg、0.06mmoL)を加えた。混合液をアルゴン下室温にて15時間振盪し、次いで濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50ml)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を溶離液としてヘキサン‐エチルエーテル混合液(1:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明シロップとして化合物III 72mg(57%)を得た。
RMN‐1H(300mHz,CDCl3):6.78(d,J=8.1Hz,1H,芳香族),6.73(d,J=1.5Hz,1H,芳香族),6.63(dd,J=8.0、1.5Hz,1H,芳香族),4.23(t,J=7.1Hz,2H,‐CH2OOC‐),2.81(t,J=7.1Hz,2H,ar‐CH2‐),2.03(s,3H,‐CH3)。
乾燥THF(5mL)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(100mg、0.65mmoL)の溶液に、無水K2CO3(90mg、0.65mmoL)、塩化ステアリル(197mg、0.66mmoL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAH)22mgを加えた。混合液をアルゴン下室温にて24時間振盪し、次いで濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をヘキサン‐エチルエーテル混合液(2:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物として化合物IV 132mg(48%)を得た。
RMN‐1H(300mHz,CDCl3):6.79(d,J=8.1Hz,1H,芳香族),6.72(d,J=2Hz,1H,芳香族),6.63(dd,J=8.0、2.0Hz,1H,芳香族),4.23(t,J=7.1Hz,2H,‐CH2OOC‐),2.80(t,J=7.1Hz,2H,ar‐CH2‐),2.28(t,J=7.4Hz,2H,‐OOC‐CH2‐),1.58(m,2H,‐OOC‐CH2‐CH 2‐),1.24(m,28H,‐CH2‐),0.87(t,J=6.9,3H,‐CH3).
乾燥THF(5mL)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(100mg、0.65mmoL)の溶液に、無水K2CO3(90mg、0.65mmoL)、塩化オレイル(0.27mL、0.75mmoL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(TBAH)を加えた。混合液をアルゴン下室温にて24時間振盪し、次いで濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を溶離液としてヘキサン‐エチルエーテル混合液(4:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、帯黄色のシロップとして化合物V 128mg(47%)を得た。
RMN‐1H(300mHz,CDCl3):6.78(d,J=8.1Hz,1H,芳香族),6.72(d,J=2,1H,芳香族),6.63(dd,J=8.0、2.0Hz,1H,芳香族),5.34(m,2H,HC=CH),4.23(t,J=7.1Hz,2H,‐CH2OOC‐),2.80(t,J=7.1Hz,2H,ar‐CH2‐),2.28(t,J=7.6Hz,2H,‐OOC‐CH2‐),1.99(m,4H,‐CH 2‐HC=CH‐CH 2‐),1.58(m,2H,‐OOC‐CH2‐CH 2‐),1.26(m,26H,‐CH2‐),0.87(t,J=6.9,3H,‐CH3).
乾燥THF(5mL)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(80mg、0.52mmoL)の溶液に、ピリジン(0.06mL)および無水ステアリン酸(290mg、0.53mmoL)を加えた。混合液を不活性雰囲気下室温にて24時間振盪した。次いで、ピリジン残渣をトルエン(3×25mL)と共蒸発させることにより除去し、残渣を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(2×50mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固させた。残渣を移動相としてクロロホルム‐メタノール混合液20:1を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物44mg(20%)を得たが、これは化合物VIおよびVIIの(1:1)混合物であった。
化合物VIおよびVIIの1:1混合物のRMN‐1H(300mHz,CDCl3):7.00(d,J=8.1Hz,1H,芳香族),6.96(dd,J=5.3,2.1Hz,2H,芳香族),6.95(s,1H,芳香族),6.87(d,J=2.1Hz,1H,芳香族),6.77(dd,J=8.2,J=2.1Hz,1H,芳香族),3.83(t,J=6.4Hz,2H,‐CH2OH),3.82(t,J=6.4Hz,2H,‐CH2OH),2.80(t,J=6.4Hz,2H,‐ar‐CH2‐),2.78(t,J=6.4Hz,2H,‐ar‐CH2‐),2.59(t,J=7.4Hz,4H,‐ar‐OOC‐CH2‐),1.75(m,4H,‐ar‐OOC‐CH2‐CH 2‐),1.25(m,56H,‐CH2‐),0.87(t,J=6.9Hz,6H,‐CH3).
乾燥THF(10mL)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(200mg、1.3mmoL)の溶液に、ピリジン(0.5mL)、無水酢酸(0.6mL)および4‐ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えた。反応混合液をアルゴン下室温にて7時間振盪した。次いで、メタノール(25mL)を加え、混合液をトルエン(3×10mL)と共蒸発乾固させた。得られた生成物を溶離液としてヘキサン‐エチルエーテル混合液(1:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、シロップとして化合物VIII 136mg(75%)を得た。
RMN‐1H(300mHz,CDCl3):7.10(dd,J=10.2,1.9Hz,2H,芳香族),7.04(s,1H,芳香族),4.26(t,J=6.9Hz,2H,‐CH2OOC‐),2.89(t,J=6.9Hz,2H,ar‐CH2‐),2.27(s,3H,‐ar‐OCOCH3),2.26(s,3H,‐ar‐OCOCH3),2.02(s,3H,‐CH2‐OCOCH 3 )。
0℃にて振盪している乾燥THF(10mL)中2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エタノール(100mg、0.65mmoL)の溶液に、ステアリン酸(563mg、1.98mmoL)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(410mg、1.98mmoL)および4‐ジメチルアミノピリジン(25mg、0.19mmol)を加えた。反応混合液をアルゴン下室温にて24時間振盪した。次いで、沈殿尿素を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(25mL)に溶解し、0.5N HCl(2×50mL)にて2回洗浄し、さらにNaHCO3の飽和溶液および塩化ナトリウムの飽和溶液(1×50ml)で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた生成物を溶離液としてヘキサン‐エチルエーテル混合液(6:1)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体物として化合物IX 200mg(32%)を得た。
RMN‐1H(300mHz,CDCl3):7.08(m,系AB,2H,芳香族),7.02(s,1H,芳香族),4.26(t,J=7.0Hz,‐CH2OOC‐),2.91(t,J=7.0Hz,2H,ar‐CH2‐),2.50(t,J=7.5Hz,4H,ar‐OOC‐CH2‐),2.26(t,J=7.5Hz,2H,‐OOC‐CH2‐),1.71(m,4H,‐ar‐OOC‐CH2‐CH 2‐),1.62(m,2H,‐OOC‐CH2‐CH 2‐),1.24(m,84H,‐CH2‐),0.87(t,J=6.9Hz,9H,‐CH3)。
2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルアセテート(III)、2‐(3,4‐ジアセトキシフェニル)エチルアセテート(VIII)およびヒドロキシチロソール(II)が油性食品基材中へ配合されたときにおける、それらの酸化に対する安定性
精製油に溶解されたII、IIIおよびVIIIの酸化に対する安定性を試験した。これは、これらが120℃にて強制酸化に付されたときに、各化合物の残量を測定することにより行った。酸化は、Metrohm-Herisau A.G Rancimat機器を用いて、120℃に加熱したリアクター中に置かれたサンプルの一部(4mL)へ乾燥空気流(〜20L/h)を通すことにより行った。
ヒトボランティアに経口投与されたヒドロキシチロソール(II)の吸収
実験内容および方法
食品の消費に適合した標準抽出操作を用いて、純粋なヒドロキシチロソールをオリーブ油から得た。
試験前に少くとも2日間にわたり食事においてオリーブ油を摂取しなかった22〜30歳の絶食中の健常ボランティア5人に、体重kg当たり2.5mg用量のヒドロキシチロソールを投与した。水に溶解されたヒドロキシチロソールを経口投与し、次いで血液サンプルを0、10、20、30、60、120分後に得た。内部標準としてアントラセンおよびナフトールを用いて、ヒドロキシチロソールおよび誘導代謝産物の血漿レベルをガスクロマトグラフィー‐質量スペクトル測定により調べた。
試験の結果は図2で示されるとおりである。血漿中における下記化合物を同定した:ヒドロキシチロソール(3,4‐ジヒドロキシフェニルエタノール)およびその代謝産物誘導体、バニリン酸(4‐ヒドロキシ‐3‐メトキシフェニル酢酸):これはおそらくヒドロキシチロソールに対する酵素カテコールオルトメチルトランスフェラーゼの活性に起因している。ホモバニリルアルコールまたはアルデヒドは血漿サンプル中にみられなかった。最大血漿レベルは投与から10分後に検出され、30分後に初期レベルと同様の値に戻ったため、ヒドロキシチロソール吸収は急速に行われていた。他方、ホモバニリン酸はヒドロキシチロソール投与の10分後に有意レベルで血漿中に検出され始め、溶液投与の30分後に吸収ピークを示した。ホモバニリン酸はヒドロキシチロソールよりゆっくり血漿から消失することも、注目に値する。
マウスに経口投与されたヒドロキシチロソール(II)並びにヒドロキシチロソール誘導体IIIおよびIXの吸収
ヒドロキシチロソール(II)、(II)、ヒドロキシチロソールアセテートとも称される2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルアセテート(III)、およびヒドロキシチロソールトリステアレートとも称される2‐(3,4‐ジステアリルオキシフェニル)エチルステアレート(IX)のラットにおける吸収を試験した。この目的のため、相当量の各化合物(10mgのII、13mgのIIIおよび70mgのIX)の油性溶液を調製してマウスへ経口投与し、そのマウスから血液サンプルを15および60分後に集めた。各血液サンプルから酢酸エチル抽出により血漿を単離し、ガスクロマトグラフィー‐質量スペクトル測定により分析した。化合物IIおよびIIIの経口投与後に血漿中にて検出されたヒドロキシチロソールの量は非常に類似していた(下記表参照)。
水および水溶性成分を濃縮ジュースへ加えることにより最終製品を調製した。次いで、2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルアセテートを加え、混合液を適宜ブレンドし、得られた製品を低温殺菌およびホモゲナイズした。最後に、製品を冷却してから、パッケージに入れた。
固形成分を液体ミルクおよび水と混合した。次いで、ヒドロキシチロソールアセテートを加え、混合液を酸素不在下でホモゲナイズした。得られたミルク製品をUHT処理(150℃にて4〜6秒間)に付し、最後に酸素不在下でパッケージに入れた。
すべての固形成分を適切な加熱および攪拌器装備のタンク中にて液体ミルクおよび水と混合した。次いで、2‐(3,4‐ジアセトキシフェニル)エチルアセテートを加えた。混合液を60〜70℃に加熱し、酸素の不在下6〜7MPaにて一段ホモゲナイザーにより乳化させた。エマルジョンを調製した後、その混合液を4〜6秒間140〜150℃へ加熱し、その後直ちに二段ホモゲナイザー(27〜29MPaおよび3〜4MPa)へ通した。最後に、混合液を酸素不在下にてパッケージに入れた。
最初に、水相を水溶性成分にて調製した。乳化剤および2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルオレエートをオイルの混合物に溶解した。次いで、水相を高温にて攪拌しながら連続添加により脂肪相へ配合した。表面熱交換器を用いてこの混合液を低温殺菌した。外部冷却システム装備の高速ローターを用いることにより、最終固形製品を得た。
Claims (9)
- R1、R2、およびR3鎖のうち少くとも1つが、飽和、一不飽和、または多不飽和脂肪酸の基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルステアレート(IV)、2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルオレエート(V)、2‐(3‐ステアリルオキシ‐4‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VI)、2‐(4‐ステアリルオキシ‐3‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VII)、2‐(3,4‐ジアセトキシフェニル)エチルアセテート(VIII)、2‐(3,4‐ジステアリルオキシフェニル)エチルステアレート(IX)、2‐(3,4‐ジオレイルオキシフェニル)エチルオレエート(X)、2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XI)、2‐(3,4‐ジヒドロキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XII)、2‐(3,4‐ジエイコサペンタノイルオキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XIII)、2‐(3,4‐ジドコサヘキサノイルオキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XIV)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エタノール(XV)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルアセテート(XVI)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルステアレート(XVII)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルオレエート (XVIII)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XIX)、2‐(4‐ヒドロキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XX)、2‐(4‐アセトキシフェニル)エチルアセテート(XXI)、2‐(4‐ステアリルオキシフェニル)エチルステアレート(XXII)、2‐(4‐オレイルオキシフェニル)エチルオレエート(XXIII)、2‐(4‐エイコサペンタノイルオキシフェニル)エチルエイコサペンタノエート(XXIV)、および2‐(4‐ドコサヘキサノイルオキシフェニル)エチルドコサヘキサノエート(XXV)から選択される1種以上のフェノール系化合物を含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 2‐(3‐ステアリルオキシ‐4‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VI)、および
2‐(4‐ステアリルオキシ‐3‐ヒドロキシフェニル)エタノール(VII)から選択される化合物。 - リポソームの形で配合されている、請求項4に記載の化合物。
- 請求項4または5に記載された1種以上の化合物含んでなる、医薬組成物。
- 請求項4または5に記載された1種以上の化合物含んでなる、食品組成物。
- 前記食品組成物が、ミルク、芳香化ミルク、ヨーグルト、発酵ミルク製品、ドライミルク、バター、マーガリン、マヨネーズ、オイル、ソース、パン、ケーキ、ペースト製品、ビスケット、菓子、チューインガム、子供用食品、脱水食品、ジュースまたは臨床栄養製品である、請求項7に記載の組成物。
- 前記フェノール系化合物が、リポソームの形で配合されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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