WO2003082798A1 - Compuestos naturales y derivados de éstos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales y para aplicaciones cosméticas - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to the use of phenolic compounds and their derivatives for the prevention and treatment of cardiovascular, liver and kidney diseases, as well as their cosmetic applications, to compositions that include these compounds and to some new phenolic compounds and derivatives.
  • Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality in developed countries. Among the non-genetic risk factors associated with the development of cardiovascular diseases is diet. Thus, it has been shown that the incidence of these diseases is directly related to the presence of high blood cholesterol levels, which can be caused by a diet rich in cholesterol and saturated fat.
  • LDL low density lipoproteins
  • Oxidative stress and the generation of free radicals also play an important role in liver and kidney diseases, due to the high presence of oxygen in these organs, as well as in the triggering of inflammatory processes in multiple situations. For this reason, antioxidants in the diet can be crucial to prevent such diseases.
  • UV radiation is the main risk factor in the incidence of skin cancer.
  • the skin has a defense system against reactive oxygen species that occur after exposure to UV radiation, mainly through the enzymatic activities superoxide dismutase and glutathione peroxidase.
  • a decrease in this defense system specifically, of reduced intracellular glutathione levels, produces an increase in pigmentation, skin aging, induction of apoptosis and, finally, can lead to skin cancer.
  • antioxidant supplementation (vitamin E) reverses the oxidative stress situation induced by UV radiation in human fibroblasts.
  • Olive oil is a healthy food rich in oleic acid and antioxidants.
  • Tyrosol and hydroxytyrosol are phenolic compounds obtained from the olive tree, which have a strong antioxidant capacity that has been described in vitro and in vivo.
  • the possible favorable role of tyrosol and hydroxytyrosol in cardiovascular diseases has been pointed out by several authors, who have shown that it reduces the susceptibility of LDL lipoproteins to oxidation in vitro and in vivo (Masella et al. 2001, Lipids, 36, 1195-1202).
  • hydroxytyrosol could decrease lipid peroxidation in liver microsomes in animal studies, and even that the phenolic antioxidant compounds present in olive oil (tyrosol and hydroxytyrosol) could have a potent anti-inflammatory effect.
  • Tyrosol and hydroxytyrosol are easily oxidizable and therefore their use from olive extracts can cause an important part of tyrosol and hydroxytyrosol to oxidize in the food matrix, which would prevent food oxidation, but would degrade both before of its entry into the body. For this For that reason, it would be of great interest to get tyrosol and hydroxytyrosol to arrive intact in the body and out there where they exert their potent antioxidant activity.
  • n-3 PUFA polyunsaturated fatty acids of the n-3 series
  • EPA eicosapentanoic acid
  • DHA docosahexanoic acid
  • the object of the invention is therefore to provide a series of compounds that, as mentioned above, serve for the prevention and treatment of cardiovascular, hepatic, renal and inflammatory diseases, which also have protection against degradation and can even be easily incorporated into nutritional products.
  • the present invention provides tyrosol and hydroxytyrosol molecules modified with at least one fatty acid through an ester type bond. These molecules are used for the prevention and treatment of cardiovascular, liver, kidney, diabetes and inflammatory diseases, as well as cosmetic treatments through the antioxidant action of tyrosol and hydroxytyrosol, since all these diseases mentioned present with a marked oxidative stress.
  • the fatty acid esters of tyrosol and hydroxytyrosol are hydrolyzed in vivo producing tyrosol and hydroxytyrosol, respectively, in addition to the corresponding fatty acid.
  • the resulting components can then exert their antioxidant, anti-inflammatory and nutritional activities in the body.
  • the esters of the present invention have self-protection against oxidation degradation, so that both tyrosol and hydroxytyrosol can reach the body intact ; and on the other, they have different degrees of solubility in the aqueous phase and the fatty phase, which can be modulated according to the degree of esterification of tyrosol or hydroxytyrosol and of the selected esterifying fatty acid, in such a way that its incorporation into any type of nutritional products
  • the esterification of tyrosol or hydroxytyrosol provides an additional supplement of mono and polyunsaturated fatty acids, of known beneficial effect on health.
  • the tyrosol and hydroxytyrosol derivatives described in this invention have a common structure represented by formula (I), where at least one hydroxyl must be modified with a fatty acid chain.
  • the R group varies within the formula leading to different series of tyrosol and hydroxytyrosol derivatives.
  • the R1 and R2 groups can be a hydroxyl group or a hydroxyl group protected with a fatty acid chain via an ester type bond.
  • the R3 group can be hydrogen (in the case of tyrosol or esters of tyrosol), a hydroxyl group (in the case of hydroxytyrosol or esters of hydroxytyrosol), or a hydroxyl group protected with a fatty acid chain via an ester type bond (in the case of hydroxytyrosol esters).
  • the compounds may contain one, two or three fatty acid chains with a length of between 2 and 22 carbons.
  • Hydroxytyrosol or 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethanol has the formula (II): R1, R2 and R3 are hydroxyl groups.
  • Tyrosol or 2- (4-hydroxyphenyl) ethanol has the formula (XV): R1 and R2 are hydroxyl groups and R3 is hydrogen.
  • R2 and R3 are hydroxyl groups and R1 is a hydroxyl group protected with docosahexanoic acid via an ester type bond.
  • R1 and R2 are hydroxyl groups protected with docosahexanoic acid via an ester type bond and R3 is a hydrogen.
  • Tyrosol and hydroxytyrosol are good candidates to be used in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, liver, kidney and inflammation both acute and chronic, implementing them as a drug or as a food ingredient, since they efficiently combat oxidative stress and, thus, the production of pro-inflammatory substances and the recruitment of the cells involved in these processes.
  • the present invention presents tyrosol and hydroxytyrosol derivatives that avoid these two problems.
  • the hydroxyl groups of tyrosol and hydroxytyrosol in the new derivatives are partially or totally protected against oxidation.
  • the esters of tyrosol and hydroxytyrosol are compared with tyrosol and hydroxytyrosol, the esters are much more stable to oxidation.
  • solubility of these esterified derivatives can be modulated depending on the length of the fatty acid chain and the number of chains that esterify the tyrosol or hydroxytyrosol molecule.
  • a wide range of solubilities can be obtained, from fully soluble compounds in the aqueous phase, for example using acetic acid for the formation of a hydroxytyrosol ester protecting only one of the hydroxyls, to fully soluble compounds in the fatty phase, for example, using acid oleic for the formation of a hydroxytyrosol ester.
  • tyrosol and hydroxytyrosol derivatives in liposomes is considered, which would also protect these compounds from oxidation and the presence of metals that can degrade them, rendering them useless as antioxidizers.
  • These liposomes could be included in either a food with a mostly aqueous or mostly oily phase.
  • the new derivatives of tyrosol and hydroxytyrosol are hydrolyzed in the intestinal tract of mice in its two components, tyrosol or hydroxytyrosol and the corresponding fatty acid. Then the two molecules are rapidly absorbed by the body and are detected in the plasma. Once absorbed, both compounds can act as antioxidants to prevent diseases related to oxidative stress and inflammatory diseases.
  • Figure 1 consists of a graph showing the different oxidation stability of 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethyl acetate (III), 2- (3,4-diacetoxyphenyl) ethyl acetate (VIII) compounds. and hydroxytyrosol (II) when they are incorporated in an oily food matrix.
  • Figure 2 consists of a graph showing a comparative study on the absorption after oral intake of hydroxytyrosol and vanyl acid, specifically, the average plasma concentrations of hydroxytyrosol and vanyl acid detected after the administration of an aqueous solution of hydroxytyrosol (2.5 mg / kg weight)
  • the oxidation stability of II, III and VIII was evaluated when dissolved in refined oil. For this, the amount that remained of each of the compounds was measured when they were subjected to forced oxidation at 120 ° C.
  • the oxidation was carried out by passing a dry air flow ( ⁇ 20L / h) through a sample aliquot (4mL) placed in a reactor heated to 120 ° C using a Rancimat apparatus of the Metrohm-Herisau brand AG
  • Pure hydroxytyrosol was obtained from olive leaf using standard extraction procedures compatible with food use.
  • a dose of 2.5 mg of hydroxytyrosol per kg weight was administered to 5 healthy fasting volunteers aged between 22-30 years, who had not taken olive oil for at least two days before the study. Hydroxytyrosol dissolved in water was administered orally, and blood samples were then obtained at times 0, 10, 20, 30, 60, 120 minutes. The plasma concentration of hydroxytyrosol and derived metabolites was determined by gas-mass chromatography, using anthracene and naphthol as internal standards.
  • the absorption study shows that hydroxytyrosol 1) is rapidly absorbed in the intestine, 2) is bioavailable for at least 30 minutes after administration and 3) is rapidly metabolized to homovanilic acid.
  • the final product was prepared by adding water and water soluble ingredients over the juice concentrate. Then, 2- (3,4-) acetate was added dihydroxyphenyl) ethyl, was conveniently mixed and the resulting product was pasteurized and homogenized. Finally, the product was allowed to cool and was packaged.
  • a nutritionally balanced beverage with the following ingredients was prepared:
  • a nutritionally balanced butter with the following ingredients was prepared:
  • the aqueous phase was prepared with the water soluble ingredients.
  • the aqueous phase was incorporated into the fatty phase by continuous addition at high temperature and with stirring. This mixture is pasteurized using surface heat exchangers.
  • the solid final product was obtained using a high speed rotor with an external cooling system.

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de compuestos fenólicos y sus derivados que están representados por la fórmula I, donde R1 y R2 se seleccionan de entre: OH, OCOalquilo, o OCOalquenilo, y R3 es bien H, OH, OCOalquilo o OCOalquenilo, donde las cadenas alquílicas o alquenílicas presentan de 2 a 22 átomos de carbono y donde al menos un grupo OCOalquilo o OCOalquenilo está presente en la estructura, para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas y renales, así como a sus aplicaciones cosméticas, a composiciones que incluyen estos compuestos y a algunos compuestos fenólicos y derivados que son nuevos.

Description

COMPUESTOS NATURALES Y DERIVADOS DE ÉSTOS PARA LA
PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES. HEPÁTICAS. RENALES Y PARA APLICACIONES
COSMÉTICAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al uso de compuestos fenólicos y sus derivados para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas y renales, así como a sus aplicaciones cosméticas, a composiciones que incluyen estos compuestos y a algunos compuestos fenólicos y derivados que son nuevos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de mortalidad en países desarrollados. Entre los factores de riesgo no genéticos asociados al desarrollo de enfermedades cardiovasculares se encuentra la dieta. Así, se ha demostrado que la incidencia de estas enfermedades está directamente relacionada con la presencia de niveles altos de colesterol en sangre, que se puede originar por una dieta rica en colesterol y grasa saturada.
Por otra parte, hay numerosos estudios que ponen de manifiesto que la oxidación o modificación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) son las desencadenantes de todo el proceso ateroscierótico, en el cual la activación endotelial y las especies de oxígeno activado tienen un papel muy relevante. Estudios epidemiológicos indican que la dieta mediterránea está relacionada con la incidencia baja de enfermedades cardiovasculares. Entre los componentes más frecuentes de esta dieta están las frutas y las verduras, y también el aceite de oliva como principal fuente de grasas, productos todos ellos ricos en antioxidantes. Resultados obtenidos de estudios in vivo e in vitro demuestran que los antioxidantes presentes en los alimentos son capaces de contrarrestar los efectos nocivos de los radicales libres, previniendo la oxidación de LDL y, por lo tanto, que se desencadene el proceso ateroscierótico. El estrés oxidativo y la generación de radicales libres también juega un papel importante en enfermedades hepáticas y renales, debido a la alta presencia de oxígeno en dichos órganos, así como en el desencadenamiento de procesos inflamatorios en múltiples situaciones. Por esta razón los antioxidantes de la dieta pueden ser cruciales para prevenir este tipo de enfermedades.
Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que la radiación UV es el principal factor de riesgo en la incidencia de cáncer de piel. La piel cuenta con un sistema de defensa frente a las especies reactivas de oxígeno que se producen tras la exposición a la radiación UV, principalmente a través de las actividades enzimáticas superoxido dismutasa y glutatión peroxidasa . Una disminución de este sistema de defensa, concretamente, de los niveles de glutatión reducido intracelulares, produce un aumento de la pigmentación, envejecimiento de la piel, inducción de apoptosis y, finalmente, puede llevar a generar cáncer de piel. Así, se ha demostrado que la suplementación con antioxidantes (vitamina E) revierte la situación de estrés oxidativo inducida por la radiación UV en fibroblastos humanos.
El aceite de oliva es un alimento saludable rico en ácido oleico y antioxidantes. El tirosol y el hidroxitirosol son compuestos fenólicos obtenidos del olivo, que poseen una fuerte capacidad antioxidante que ha sido descrita in vitro e in vivo. El posible papel favorable del tirosol y el hidroxitirosol en las enfermedades cardiovasculares ha sido apuntado por diversos autores, que han demostrado que reduce la susceptibilidad de las lipoproteinas LDL a la oxidación in vitro e in vivo (Masella et al. 2001 , Lipids, 36, 1195-1202). También se ha sugerido que el hidroxitirosol podría disminuir la peroxidación lipídica en microsomas hepáticos en estudios en animales, e incluso que los compuestos antioxidantes fenólicos presentes en el aceite de oliva (tirosol e hidroxitirosol) podrían presentar un potente efecto antiinflamatorio.
El tirosol y el hidroxitirosol son fácilmente oxidables y por lo tanto su uso a partir de extractos de olivo puede originar que una parte importante del tirosol y el hidroxitirosol se oxide en la matriz alimentaria, lo que prevendría la oxidación del alimento, pero degradaría ambos antes de su entrada en el organismo. Por esta razón, sería de gran interés conseguir que el tirosol y el hidroxitirosol llegaran intactos al organismo y fuera allí donde ejercieran su potente actividad antioxidante.
Al mismo tiempo, los extractos de olivo que contienen tirosol e hidroxitirosol son fracciones polares muy solubles en fase acuosa. Un proceso que aumentara la solubilidad del antioxidante en una fase oleosa sería de un claro interés para la industria alimentaria. La solubilidad de tirosol e hidroxitirosol se puede incrementar, como en cualquier molécula polar, uniéndole cadenas de ácidos grasos. En este caso se pueden utilizar aquellos ácidos grasos que a su vez tengan efectos favorables en el tipo de enfermedades que se tratan en esta invención.
Se ha descrito que dietas como la mediterránea, rica en ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) y pobres en grasa saturada tienen efectos favorables en un perfil de riesgo cardiovascular (Feldman et al. 1999, Am. J. Clin. Nutr., 70, 953- 4). Se ha demostrado que la ingesta de MUFA disminuye la concentración de triglicéridos y de colesterol en plasma en voluntarios sanos con niveles lipidíeos normales (Kris-Etherton et al. 1999; Am. J. Clin. Nutr., 70, 1009-15).
También se ha descrito que los ácidos grasos poliinsaturados de la serie n-3 (n-3 PUFA), principalmente el ácido eicosapentanoico (EPA) y el ácido docosahexanoico (DHA), ejercen efectos beneficiosos en el sistema cardiovascular y en procesos inflamatorios. Entre las actividades descritas para los n-3 PUFA están su actividad antiarrítmica, inhibición de la agregación plaquetaria y disminución de los lípidos plasmáticos y de los niveles de colesterol (Connor et al. 2000, Am. J. Clin. Nutr., 71 , 171 S-5S).
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
El objeto de la invención es por tanto proporcionar una serie de compuestos que, como se mencionó anteriormente, sirvan para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales e inflamatorias, que además presenten protección contra su degradación y que incluso puedan ser fácilmente incorporados a productos nutricionales. La presente invención proporciona moléculas de tirosol e hidroxitirosol modificadas con al menos un ácido graso a través de un enlace de tipo éster. Estas moléculas sirven para la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, diabetes y enfermedades inflamatorias, así como a tratamientos cosméticos a través de la acción antioxidante de tirosol e hidroxitirosol, ya que todas estas enfermedades mencionadas cursan con un acusado estrés oxidativo. Los esteres de ácido graso de tirosol e hidroxitirosol se hidrolizan in vivo produciendo tirosol e hidroxitirosol, respectivamente, además del ácido graso correspondiente. Así, los componentes resultantes pueden ejercer a continuación sus actividades antioxidante, antiinflamatoria y nutricional en el organismo.
Adicionalmente, y gracias a la inclusión del radical o radicales de ácido graso en la molécula, los esteres de la presente invención presentan por un lado autoprotección contra su degradación por oxidación, de tal forma que tanto el tirosol como el hidroxitirosol puedan llegar intactos al organismo; y por otro, presentan diferentes grados de solubilidad en fase acuosa y fase grasa, la cual puede ser modulada en función del grado de esterificación del tirosol o hidroxitirosol y del ácido graso esterificante seleccionado, de tal forma que se facilita su incorporación a cualquier tipo de productos nutricionales. Finalmente, la esterificación del tirosol o hidroxitirosol aporta un suplemento adicional de ácidos grasos mono y poliinsaturados, de conocido efecto beneficioso para la salud.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los derivados de tírosol e hidroxitirosol descritos en esta invención tienen una estructura común representada por la fórmula (I), donde al menos un hidroxilo debe estar modificado con una cadena de ácido graso. El grupo R varía dentro de la fórmula llevando a distintas series de derivados de tirosol e hidroxitirosol. Los grupos R1 y R2 pueden ser un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo protegido con una cadena de ácido graso vía un enlace de tipo éster. El grupo R3 puede ser hidrógeno (en el caso de tirosol o esteres de tirosol), un grupo hidroxilo (en el caso de hidroxitirosol o esteres de hidroxitirosol), o un grupo hidroxilo protegido con una cadena de ácido graso vía un enlace de tipo éster (en el caso de esteres de hidroxitirosol). Los compuestos pueden contener una, dos o tres cadenas de ácido graso con una longitud de entre 2 y 22 carbonos.
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Nota: Hidroxitirosol o 2-(3,4-dihidroxifenil) etanol posee la fórmula (II): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo.
Tirosol o 2-(4-hidroxifenil) etanol posee la fórmula (XV): R1 y R2 son grupos hidroxilo y R3 es hidrógeno.
Una ilustración más práctica de alguno de los derivados de hidroxitirosol incluidos en la invención son:
(1 ) Acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III): R2 y R3 son grupos hidroxilo y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido acético vía un enlace de tipo éster.
(2) Estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (IV): R2 y R3 son grupos hidroxilo y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster. (3) Oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (V): R2 y R3 son grupos hidroxilo y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido oleico vía un enlace de tipo éster.
(4) 2-(3-esteariloxi-4-hidroxifenil) etanol (VI): R1 y R3 son grupos hidroxilo y R2 es un grupo hidroxilo protegido con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster.
(5) 2-(4-esteariloxi-3-hidroxifenil) etanol (Vil): R1 y R2 son grupos hidroxilo y R3 es un grupo hidroxilo protegido con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster.
(6) Acetato de 2-(3,4-diacetox¡fenil) etilo (VIII): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con ácido acético vía un enlace de tipo éster. (7) Estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil) etilo (IX): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster.
(8) Oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil) etilo (X): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con ácido oléico vía un enlace de tipo éster. (9) Eicosapentanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XI): R2 y R3 son grupos hidroxilo y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido eicosapentanoico vía un enlace de tipo éster.
(10) Docosahexanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XII): R2 y R3 son grupos hidroxilo y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido docosahexanoico vía un enlace de tipo éster.
(11 ) Eicosapentanoato de 2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil) etilo (XIII): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con ácido eicosapentanoico vía un enlace de tipo éster.
(12) Docosahexanoato de 2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil) etilo (XIV): R1 , R2 y R3 son grupos hidroxilo protegidos con ácido docosahexanoico vía un enlace de tipo éster.
(13) Acetato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVI): R2 es un grupo hidroxilo, R3 es hidrógeno y R1 es un grupo hidroxllo protegido con ácido acético vía un enlace de tipo éster. (14) Estearato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVII): R2 es un grupo hidroxilo, R3 es hidrógeno y R2 es un grupo hidroxilo protegido con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster.
(15) Oleato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVIII): ): R2 es un grupo hídroxilo, R3 es hidrógeno y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido oléico vía un enlace de tipo éster.
(16) Eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XIX): R2 es un grupo hidroxilo, R3 es hidrógeno y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido eicosapentanoico vía un enlace de tipo éster.
(17) Docosahexanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XX): R2 es un grupo hidroxilo, R3 es hidrógeno y R1 es un grupo hidroxilo protegido con ácido docosahexanoico vía un enlace de tipo éster.
(18) Acetato de 2-(4-acetoxifeníl) etilo (XXI): R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con ácido acético vía un enlace de tipo éster y R3 es un hidrógeno. (19) Estearato de 2-(4-esteariloxifenil) etilo (XXII): R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con ácido esteárico vía un enlace de tipo éster y R3 es un hidrógeno.
(20) Oleato de 2-(4-oleiloxifenil) etilo (XXIII): R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con ácido oléico vía un enlace de tipo éster y R3 es un hidrógeno. (21 ) Eicosapentanoato de 2-(4-eicosapentanoiloxifenil) etilo (XXIV): R1 y R2 son grupos hídroxilo protegidos con ácido eicosapentanoico vía un enlace de tipo éster y R3 es un hidrógeno.
(22) Docosahexanoato de 2-(4-docosahexanoiloxifenil) etilo (XXV): R1 y R2 son grupos hidroxilo protegidos con ácido docosahexanoico vía un enlace de tipo éster y R3 es un hidrógeno.
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Tirosol e hidroxitirosol son buenos candidatos para ser utilizados en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales e inflamaciones tanto agudas como crónicas, implementándolos como fármaco o como ingrediente alimentario, ya que combaten eficientemente el estrés oxidativo y, así, la producción de sustancias proinflamatorias y el reclutamiento de las células implicadas en estos procesos. Pero existen dos problemas para ser utilizado como antioxidante para prevenir estas enfermedades:
1 ) La oxidación en la matriz alimentaria o en la formulación farmacéutica.
2) La solubilidad de tirosol e hidroxitirosol en productos alimentarios de alta composición grasa.
La presente invención presenta derivados de tirosol e hidroxitirosol que evitan estos dos problemas. Los grupos hidroxilo de tirosol e hidroxitirosol en los nuevos derivados están parcial o totalmente protegidos a la oxidación. Cuando se comparan los esteres de tirosol e hidroxitirosol con tirosol e hidroxitirosol, los esteres son mucho más estables a la oxidación.
Al mismo tiempo, la solubilidad de estos derivados esterificados puede ser modulada dependiendo de la longitud de la cadena del ácido graso y del número de cadenas que esterifican la molécula de tirosol o hidroxitirosol. Se puede obtener un gran rango de solubilidades, desde compuestos totalmente solubles en fase acuosas, por ejemplo utilizando ácido acético para la formación de un éster de hidroxitirosol protegiendo uno sólo de los hidroxilos, hasta compuestos totalmente solubles en fase grasa, por ejemplo, utilizando ácido oléico para la formación de un éster de hidroxitirosol.
Además, se plantea la posible inclusión de los nuevos derivados de tirosol e hidroxitirosol en liposomas, lo que también protegería a estos compuestos de la oxidación y de la presencia de metales que puedan degradarlos, inutilizándolos como antioxídantes. Estos liposomas podrían incluirse tanto en un alimento con fase mayoritariamente acuosa o mayoritariamente oleosa. Los nuevos derivados de tirosol e hidroxítirosol se hidrolizan en el tracto intestinal de ratones en sus dos componentes, tirosol o hidroxitirosol y el correspondiente ácido graso. A continuación las dos moléculas son rápidamente absorbidas por el organismo y se detectan en el plasma. Una vez absorbidos, ambos compuestos pueden actuar como antioxidantes para prevenir enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo y enfermedades inflamatorias.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 consiste en un gráfico que muestra la diferente estabilidad a la oxidación que poseen los compuestos acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III), acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil) etilo (VIII) e hidroxitirosol (II) cuando se encuentran incorporados en una matriz alimentaria oleosa.
La figura 2 consiste en un gráfico que muestra un estudio comparativo sobre la absorción tras ingesta por vía oral de hidroxitirosol y ácido vanílico, concretamente, las concentraciones plasmáticas promedio de hidroxitirosol y ácido vanílico detectadas después de la administración de una solución acuosa de hidroxitirosol (2.5mg/Kg peso).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
Ejemplo 1
Preparación de acetato de 2-(3,4-d¡hidroxifenil) etilo (III).
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxífenil)etanol (100 mg, 0.65 mmol) en THF seco (5 mi) se le adicionó K2CO3 anhidro (90mg, 0.65 mmol), cloruro de acetilo (0.46 mi, 0.66 mmol) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (TBAH) (22 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 15h, y a continuación se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50mL), se lavó con agua (2x50mL) y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de hexano-éter etílico (1 :1 ) para obtener 72 mg (57%) del compuesto III como un si po transparente.
RMN-1H (300 mHz, CDCI3): 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H, aromático), 6.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H, aromático), 6.63(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H, aromático), 4.23 (t, J=7.1 Hz, 2H, -
CH2OOC-), 2.81 (t, J=7.1 Hz, 2H, ar-CH2-), 2.03 (s, 3H, -CH3)
Preparación de estearato de 2-(3,4-dih¡droxifenil) etilo (IV).
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0.65 mmol) en THF seco (5 mi) se le adicionó K2CO3 anhidro (90mg, 0.65 mmol), cloruro de estearilo (197 mg, 0.66 mmol) y 22 mg de hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (TBAH). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 24h, y a continuación se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50mL), se lavó con agua (2x50mL) y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de hexano-éter etílico (2:1 ) para obtener 132 mg (48%) del compuesto IV como un sólido blanco.
RMN-1H (300 mHz, CDCI3): 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H, aromático), 6.72 (d, J=2, 1 H, aromático), 6.63(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H, aromático), 4.23 (t, J=7.1 Hz, 2H, - CH2OOC-), 2.80 (t, J=7.1 Hz, 2H, ar-CH2-), 2.28 (t, J=7.4 Hz, 2H, -OOC-CH2-), 1.58 (m, 2H, -OOC-CH2- CH2-), 1.24 (m, 28H, -CH2-), 0.87 (t, J=6.9, 3H, -CH3).
Preparación de oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (V).
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol (100 mg, 0.65 mmol) en THF seco (5 mi) se le adicionó K2CO3 anhidro (90mg, 0.65 mmol), cloruro oléico (0.27 mi, 0.75 mmol) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (TBAH). La mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 24h, y a continuación se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50mL), se lavó con agua (2x50mL) y la fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de hexano-éter etílico (4:1 ) para obtener 128 mg (47%) del compuesto V como un sirupo ligeramente amarillento.
RMN-1H (300 mHz, CDCI3): 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H, aromático), 6.72 (d, J=2, 1 H, aromático), 6.63(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H, aromático), 5.34 (m, 2H, HC=CH), 4.23 (t, J=7.1 Hz, 2H, -CH2OOC-), 2.80 (t, J=7.1 Hz, 2H, ar-CH2-), 2.28 (t, J=7.6 Hz, 2H, - OOC-CH2-), 1.99 (m, 4H, -CJi-HC^H-CHz-), 1.58 (m, 2H, -OOC-CH2-CH2-), 1.26 (m, 26H, -CH2-), 0.87 (t, J=6.9, 3H, -CH3).
Preparación de 2-(3,4-monoestearoiloxifenil) etanol. (VI y Vil)
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxifen¡l) etanol (80 mg, 0.52 mmol) en THF seco (5 mi) se le adicionó piridina (0.06 mi) y anhídrido esteárico (290 mg, 0.53 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 24 h en atmósfera inerte y a temperatura ambiente. A continuación se eliminaron los restos de piridina co- evaporando con tolueno (3x25 mi) y el residuo se llevó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mi), se lavó con agua (2x50 mi), se secó sobre sulfato sódico anhidro y la fase orgánica se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna empleando como fase móvil una mezcla cloroformo-metanol 20:1 , para obtener 44 mg (20 %) de un sólido blanco que resultó ser una mezcla(1 :1 ) de los compuestos VI y Vil.
RMN-1H de la mezcla 1 :1 de los compuestos VI y Vil (300 mHz, CDCI3): 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1 H, aromático), 6.96 (dd, J=5.3, 2.1 Hz, 2H, aromático), 6.95 (s, 1 H, aromático), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1 H, aromático), 6.77 (dd, J=8.2, J=2.1 Hz, 1 H, aromático), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H,-CH2OH), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H, -CH2OH), 2.80 (t,
J=6.4 Hz, 2H, -ar-CH2-), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2H, -ar-CH2-), 2.59 (t, J=7.4 Hz, 4H, , - ar-OOC-CH2-), 1.75 (m, 4H, -ar-OOC-CH2- Cü-), 1.25 (m, 56H, -CH2-), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 6H, -CH3).
Preparación de acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil) etilo (VIII).
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxifenil) etanol (200mg, 1.3 mmol) en THF seco (10 mi) se le adicionó piridina (0.5 mi), anhídrido acético (0.6 mi) y 4- dimetilaminopiridina (30 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 7h a temperatura ambiente. A continuación se le añadió metanol (25 mi) y la mezcla se co-evaporó con tolueno (3x1 Oml) a sequedad. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de hexano-éter etílico (1 :1 ) para obtener 136 mg (75%) del compuesto VIII como un sirupo.
RMN-1H- (300 mHz, CDCI3): 7.10 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 2H, aromático), 7.04 (s, 1 H, aromático), 4.26 (t, J=6.9 Hz, 2H,- CH2OOC-), 2.89 (t, J=6.9 Hz, 2H ar-CH2-), 2.27 (s, 3H, -ar-OCOCH3), 2.26 (s, 3H, -ar-OCOCH3), 2.02 (s, 3H, -CHz-OCOCH^).
Preparación de estearato de 2-(3,4-d¡esteariloxifenil) etilo (IX).
A una disolución de 2-(3,4-dihidroxifenil) etanol (100 mg, 0.65 mmol) en THF seco (10 mi) con agitación a 0°C, se le adicionó ácido esteárico (563 mg, 1.98 mmol), diciclohexilcarbodiimida (410 mg, 1.98 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 24h a temperatura ambiente. A continuación se filtró la urea precipitada y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (25 mi), se lavó dos veces con 0.5 N HCI (2x50 mi), con una disolución saturada de NaHCO3 y con una disolución saturada de cloruro sódico (1x50 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla de hexano-éter etílico (6:1 ) para obtener 200 mg (32%) del compuesto IX como un sólido blanco.
RMN-1H (300 mHz, CDCI3): 7.08 (m, sistema AB, 2H aromático), 7.02 (s, 1 H, aromático), 4.26 (t, J=7.0 Hz, -CH2OOC-), 2.91 (t, J=7.0 Hz, 2H, ar-CH2-), 2.50 (t, J=7.5 Hz, 4H, ar-OOC-CH2-), 2.26 (t, J=7.5 Hz, 2H, -OOC-CH2-), 1.71 (m, 4H, -ar- OOC-CH2- CH2-),1.62 (m, 2H, -OOC-CH2- CHr), 1.24 (m, 84H -CH2-), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 9H, -CH3). Ejemplo 2
Estabilidad a la oxidación de acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III), acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil) etilo (VIII) e hidroxitirosol (II) cuando se encuentran incorporados en una matriz alimentaria oleosa.
Se evaluó la estabilidad a la oxidación de II, III y VIII cuando se encontraban disueltos en aceite refinado. Para ello se midió la cantidad que quedaba de cada uno de los compuestos cuando eran sujetos a una oxidación forzada a 120°C. La oxidación se llevó a cabo pasando un flujo de aire seco (~20L/h) a través de una alícuota de muestra (4mL) colocada en un reactor calentado a 120°C haciendo uso de un aparato de Rancimat de la marca Metrohm-Herisau A. G.
Las disoluciones de todos los compuestos se prepararon en aceite refinado. Se disolvieron 5 mg de II en 5 g de aceite refinado, y finalmente 0.5 g de esta disolución se disolvieron en 5 g de aceite refinado. De igual manera se prepararon las disoluciones de III y VIII en aceite refinado. Se fueron colectando alícuotas de 0.3 mL a distintos tiempos para cada disolución y fueron almacenadas a -20°C. El aislamiento de los compuestos II y III del aceite refinado se realizó utilizando extracción en fase sólida (cartucho de fase diol) con preacondicionamiento de 6 mi metanol, 6 mi hexano, después de colocar la muestra se pasaron pasan 6 mi de hexano, 6 mi de hexa no/acetato de etilo (9:1 ) y 10 mi de metanol, y a continuación la fracción metanólica se concentró a 1 mi de volumen. En el caso del compuesto VIII se aisló también utilizando extracción en fase sólida con cartucho LC-Diol, con el mismo preacondicionamiento, y pasándole a la muestra 12 mi de hexano y 10 mi de metanol. De nuevo se concentró la fase metanólica a 1 mi de volumen para su análisis. El análisis y la cuantificación de II, III y VIII se llevó a cabo por cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC) con detección UV a 254 y 280 nM. La figura 1 muestra la cantidad que resta de los compuestos II, III y VIII a distintos tiempos durante la oxidación forzada a 120°C.
Se observa claramente en la figura 1 que el compuesto mono-acetilado (III) tarda más en degradarse que el hidroxitírosol (II), estando por lo tanto hidroxitirosol en esta forma acetilada mejor preservado en la matriz alimentaria que cuando no lleva la modificación del grupo éster. Y este efecto es mucho más claro en el caso del compuesto tri-acetilado (VIII), donde incluso después de 10 horas aún queda un 50% del compuesto mientras que los compuestos II y III se han degradado completamente.
Ejemplo 3
Absorción de hidroxitirosol (II) administrado por vía oral en voluntarios humanos.
Diseño experimental y métodos.
Se obtuvo hidroxitirosol puro a partir de hoja de olivo empleando procedimientos de extracción estándar compatibles con el uso alimentario.
Se administró una dosis de 2.5 mg de hidroxitirosol por Kg peso a 5 voluntarios sanos en ayunas de edades comprendidas entre 22-30 años, que no habían tomado aceite de oliva durante al menos dos días antes del estudio. El hidroxitírosol disuelto en agua se administró por vía oral, y a continuación se obtuvieron muestras de sangre a los tiempos 0, 10, 20, 30, 60, 120 minutos. Se determinó la concentración plasmática de hidroxitirosol y metabolitos derivados mediante cromatografía de gases-masas, empleando antraceno y naftol como estándares internos.
Resultados
Los resultados del estudio se muestran en la figura 2. Se identificaron en plasma hidroxitirosol (3,4 dihidroxifeniletanol) y su metabolito derivado, el ácido vanílico (ácido 4 hidroxi 3 metoxi fenilacético), probablemente resultado de la actividad de la enzima catecol ortometil transferasa sobre el hidroxitirosol. No se encontraron alcohol ni aldehido homovanílico en las muestras de plasma. La absorción del hidroxitirosol se llevó a cabo de manera muy rápida ya que la concentración plasmática máxima se detectó a los 10 minutos después de su administración, volviendo a valores próximos a los iniciales transcurridos 30 minutos. Por otra parte, en ácido homovanílico comienzo a detectarse en el plasma de forma significativa a partir de los 10 minutos de administración del hidroxitirosol y mostró un máximo de absorción a los 30 minutos después de la administración de la solución. Es además interesante constatar que el ácido homovanílico desaparece del plasma más lentamente que hidroxitirosol.
En conclusión, el estudio de absorción muestra que el hidroxitirosol 1 ) se absorbe rápidamente en el intestino, 2) es biodisponible durante al menos 30 minutos después de su administración y 3) se metaboliza rápidamente a ácido homovanílico.
Ejemplo 4
Absorción de hidroxitirosol (II) y los derivados de hidroxitirosol y IX administrado por vía oral en ratones.
Se estudió la absorción en ratas de hidroxitirosol (II), acetato de 2-(3,4- dihidroxifenil) etilo (III), también llamado acetato de hidroxitlrosol y de estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil) etilo (IX), también llamado triestearato de hidroxitirosol. Para ello, se prepararon soluciones oleosas de cantidades equivalentes de cada compuesto (10 mg de II, 13 mg de III y 70 mg de IX) para ser administradas por vía oral a ratones y recoger su sangre después de 15 y 60 minutos. Se aisló plasma de cada muestra de sangre por extracción con acetato de etilo, y se analizaron por cromatografía de gases-masas. . Las cantidades de hidroxitirosol detectadas en plasma después de la administración oral de los compuestos II y III resultaron ser muy similares (ver tabla debajo)
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Cuando se administró estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil) etilo (IX) a ratones, sólo se pudo detectar hidroxitirosol (II) en plasma tras una hora de la toma, pues después de 15 minutos no se detectaba hidroxitirosol en plasma (ver tabla superior). Estos resultados indican que aunque a diferente velocidad, tanto el acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III), como el estearato de 2-(3,4- diesteariloxifenil) etilo (IX), liberan hidroxitirosol en el estómago o intestino de los ratones y a continuación éste puede ser absorbido y pasar a la corriente sanguínea.
Ejemplo 5
Preparación de un zumo enriquecido
Se preparó un zumo enriquecido con los siguientes ingredientes:
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Procesado
El producto final se preparó por adición de agua y los ingredientes solubles en agua sobre el concentrado de zumo. A continuación, se añadió el acetato de 2-(3,4- dihidroxifenil) etilo, se mezcló convenientemente y el producto resultante se pasteurizó y homogeneizó. Finalmente, el producto se dejó enfriar y se procedió a su envasado.
Ejemplo 6
Preparación de un producto con base de leche U.H.T.
Se preparó un producto con base de leche U.H.T. con los siguientes ingredientes:
Figure imgf000022_0001
Procesado
Los ingredientes sólidos se mezclaron con la leche líquida y el agua. A continuación se adicionó el acetato de hídroxitirosol y la mezcla se homogeneizó en ausencia de oxígeno. El producto lácteo resultante se sometió a un tratamiento U.H.T. (150°C durante 4-6 segundos) y finalmente se envasó en ausencia de oxígeno. Ejemplo 7
Preparación de una bebida con formulación equilibrada nutricionalmente.
Se preparó una bebida con formulación equilibrada nutricionalmente con los siguientes ingredientes:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Procesado
Todos los ingredientes sólidos se mezclaron con la leche líquida y el agua haciendo uso de un tanque con agitación y calefacción apropiados. A continuación se adicionó el acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil) etilo. La mezcla se calentó a 60-70°C y se emulsionó con un homogeneizador de una sola etapa a 6-7 MPa en ausencia de oxígeno. Después de preparar la emulsión, la mezcla se calentó a 140-150° C, 4-6 s, y acto seguido se pasó por un homogeneizador de dos etapas (27-29 MPa and 3-4 MPa). Finalmente, la mezcla se envasó en ausencia de oxígeno.
Ejemplo 8
Preparación de una mantequilla con antioxidantes
Se preparó una mantequilla con formulación equilibrada nutricionalmente con los siguientes ingredientes:
Figure imgf000026_0001
Procesado
En primer lugar se preparó la fase acuosa con los ingredientes solubles en agua. Los emulsificantes y el oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo se disolvió en la mezcla de aceites. A continuación, la fase acuosa se fue incorporando en la fase grasa por adición continua a alta temperatura y con agitación. Esta mezcla se pasteuriza utilizando intercambiadores caloríficos de superficie. El producto final sólido se obtuvo haciendo uso de un rotor de alta velocidad con un sistema externo de refrigeración.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuestos fenólicos y sus derivados, caracterizados porque están representados por la fórmula I, donde R^ y R2 se seleccionan de entre: OH, OCOalquilo, o OCOalquenilo, y R3 es bien H, OH, OCOalquilo o OCOalquenilo, donde las cadenas alquílicas o alquenílicas presentan de 2 a 22 átomos de carbono y donde al menos un grupo OCOalquilo o OCOalquenilo está presente en la estructura, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, diabetes y/o procesos inflamatorios tanto agudos como crónicos.
Figure imgf000027_0001
2. Compuestos fenólicos y sus derivados según la reivindicación 1 , en que al menos una de las cadenas R1 , R2 y R3 son radicales de ácidos grasos saturados, monosaturados o poliinsaturados.
3. Compuesto fenólíco según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque es acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III).
4. Compuestos fenólicos y sus derivados según las reivindicaciones 1 y 2 caracterizados porque son: estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (IV), oleato de 2- (3,4-dihidroxifenil) etilo (V), 2-(3-esteariloxi-4-hidroxifenil) etanol (VI), 2-(4- esteariloxi-3-hidroxifenil) etanol (Vil), acetato de 2-(3,4-diacetoxifenil) etilo (VIII), estearato de 2-(3,4-d¡estear¡loxifeníl) etilo (IX), oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil) etilo (X), eicosapentanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XI), docosahexanoato de 2-
(3,4-dihidroxifenil) etilo (XII), eicosapentanoato de 2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil) etilo (XIII), docosahexanoato de 2-(3,4-didocosahexanoiloxifenil) etilo (XIV), 2-(4- hidroxifenil) etanol (XV), acetato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVI), estearato de 2-(4- hidroxifenil) etilo (XVII), oleato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVIII), eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XIX), docosahexanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XX), acetato de 2-(4-acetoxifenil) etilo (XXI), estearato de 2-(4-esteariloxifenil) etilo (XXII), oleato de 2-(4-oleiloxifenil) etilo (XXIII), eicosapentanoato de 2-(4- eicosapentanoiloxifenil) etilo (XXIV), y docosahexanoato de 2-(4- docosahexanoiloxifenil) etilo (XXV).
5. Compuestos de fórmula: estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (IV), oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (V), 2-(3-esteariloxi-4-hidroxifenil) etanol (VI), 2-(4-esteariloxi-3-hidroxifenil) etanol (Vil), estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil) etilo (IX), oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil) etilo (X), eicosapentanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XI), docosahexanoato de 2- (3,4-dihidroxifenil) etilo (XII), eicosapentanoato de 2-(3,4-dieicosapentanoiloxifenil) etilo (XIII), docosahexanoato de 2-(3,4-didocosahexanoiloxífenil) etilo (XIV), eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XIX), docosahexanoato de 2-(4- hidroxifenil) etilo (XX), estearato de 2-(4-esteariloxifenil) etilo (XXII), oleato de 2-(4- oleiloxifenil) etilo (XXIII), eicosapentanoato de 2-(4-eicosapentanoiloxifenil) etilo (XXIV), y docosahexanoato de 2-(4-docosahexanoiloxifenil) etilo (XXV).
6. Composición que comprende uno o más de los compuestos fenólicos o sus derivados definidos en las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, diabetes y/o procesos inflamatorios tanto agudos como crónicos.
7. Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque la composición es una composición farmacéutica.
8. Composición según la reivindicación 6 caracterizada porque la composición es una composición alimenticia a la cual ha sido añadida uno o más de los compuestos fenólicos y sus derivados definidos en las reivindicaciones 1-5.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la composición alimenticia es leche, leche aromatizada, yogures, productos lácteos fermentados, leche en polvo, mantequilla, margarina, mayonesa, aceites, salsas, pan, pasteles, productos de bollería, galletas, caramelos, chicles, alimentos infantiles, comida deshidratada, zumos, o fórmulas de nutrición clínica.
10. Uso de los compuestos fenólicos y sus derivados, caracterizados porque están representados por la fórmula I, donde R^ y R2 se seleccionan de entre: OH, OCOalquilo, o OCOalquenilo, y R3 es bien H, OH, OCOalquilo o OCOalquenilo, donde las cadenas alquílicas o alquenílicas presentan de 2 a 22 átomos de carbono, y donde al menos un grupo OCOalquilo, o OCOalquenilo está presente en la estructura, en la preparación de una composición para el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, diabetes y/o procesos inflamatorios tanto agudos como crónicos.
Figure imgf000029_0001
11. Uso según la reivindicación 10 caracterizado porque al menos uno de los grupos R1 , R2 y R3 es un radical de ácido graso saturado, monosaturado o poliinsaturado.
12. Uso según la reivindicación 10 caracterizado porque el compuesto fenólico es acetato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (III).
13. Uso según la reivindicación 10 caracterizado porque los compuestos fenólícos y sus derivados están seleccionados de entre: estearato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (IV), oleato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (V), 2-(3-esteariloxi-4-hidroxifenil) etanol (VI), 2-(4-esteariloxi-3-hidroxifenil) etanol (Vil), acetato de 2-(3,4- diacetoxifenil) etilo (VIII), estearato de 2-(3,4-diesteariloxifenil) etilo (IX), oleato de 2-(3,4-dioleiloxifenil) etilo (X), eicosapentanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XI), docosahexanoato de 2-(3,4-dihidroxifenil) etilo (XII), eicosapentanoato de 2-(3,4- dieicosapentanoiloxifenil) etilo (XIII), docosahexanoato de 2-(3,4- didocosahexanoiloxifenil) etilo (XIV), 2-(4-hidroxifenil) etanol (XV), acetato de 2-(4- hidroxifenil) etilo (XVI), estearato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XVII), oleato de 2-(4- hidroxifenil) etilo (XVIII), eicosapentanoato de 2-(4-hidroxifenil) etilo (XIX), docosahexanoato de 2-(4-hidroxífenil) etilo (XX), acetato de 2-(4-acetoxifenil) etilo (XXI), estearato de 2-(4-estearíloxifenil) etilo (XXII), oleato de 2-(4-oleiloxifenil) etilo (XXIII), eicosapentanoato de 2-(4-eicosapentanoiloxifenil) etilo (XXIV), y docosahexanoato de 2-(4-docosahexanoiloxifeníl) etilo (XXV).
14. Uso según las reivindicaciones 10-13 caracterizado porque la composición es una composición farmacéutica.
15. Uso según las reivindicaciones 10-13 caracterizado porque la composición es una composición alimenticia a la cual se le ha añadido uno o más compuestos fenólicos o sus derivados según las reivindicaciones 10-13.
16. Uso según la reivindicación 15 caracterizada porque la composición alimenticia es leche, leche aromatizada, yogures, productos lácteos fermentados, leche en polvo, mantequilla, margarina, mayonesa, aceites, salsas, pan, pasteles, productos de bollería, galletas, caramelos, chicles, alimentos infantiles, comida deshidratada, zumos, o fórmulas de nutrición clínica.
17. Uso según las reivindicaciones 10-16 caracterizado porque el compuesto fenólico o sus derivados están incorporados en forma de liposomas.
18. Uso de los compuestos fenólicos y sus derivados, caracterizados porque están representados por la fórmula I, donde Ri y R2 se seleccionan de entre: OH, OCOalquilo, o OCOalquenilo, y R3 es bien H, OH, OCOalquilo o OCOalquenilo, donde las cadenas alquílicas o alquenílicas presentan de 2 a 22 átomos de carbono, y donde al menos un grupo OCOalquilo, o OCOalquenilo está presente en la estructura, para el tratamiento cosmético.
Figure imgf000031_0001
19. Uso según la reivindicación 18 para la protección solar.
20. Uso según las reivindicaciones 18 y 19 caracterizado porque el o los compuestos fenólicos y sus derivados están en forma de liposomas.
21. Composición cosmética que comprende uno o más de los compuestos fenólicos o sus derivados según las reivindicaciones 1-5.
22. Composición cosmética según la reivindicación 21 caracterizada porque es una composición destinada a la protección solar.
23. Composición cosmética según las reivindicaciones 21 y 22 caracterizada porque los compuestos fenólicos o sus derivados están incorporados en forma de liposomas.
24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 5, que comprende esterificar el hidroxitirosol en uno, dos o tres de sus hidroxilos con un ácido graso en presencia de un catalizador bien de tipo inorgánico o bien de tipo enzimático.
25. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 5, que comprende esterificar el hidroxitirosol en los tres hidroxilos con anhídrido del ácido graso correspondiente en presencia de una base.
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