WO2007135210A1 - Formulación de triterpenos naturales y biofenoles obtenidos del genero olea en liposomas - Google Patents
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Definitions
- the present invention consists of a formulation in liposomes of natural triterpenes and biophenols obtained from the genus Olea, specifically by triterpenes of the group consisting of maslinic acid and / or its salts, oleanolic acid and / or its salts, sunflower and hydroxytyrosol in liposomes.
- Oleanolic acid (3-betahydroxy-28-carboxyleannan) is a triterpenic acid ubiquitously distributed in the plant kingdom.
- ACID ACID collects its presence in 130 plants, among which is the Olea europaea, as well as a series of proven biological activities (antiabortive, anticariogenic, antifertility, antihepatotoxic, anti-inflammatory, antisarcomic, cancer preventive, cardiotonic, diuretic, hepatoprotective, uterotonic , etc. up to 38 different activities). Publications about the possible biological activity of this acid and its glycosides are continuous. Thus, its activity as an inhibitor of Ia has been studied leukemic cell proliferation (Essady, D., Najid, A., Simo, A., Denizot, Y., Chulia, AJ.
- oleanolic acid such as equinocytic acid (16-hydroxyoleanolic acid) have demonstrated inhibitory effects against HIV replication in H-9 cells with EC 5 O values of 2.3 mM (Anti-AIDS agents, 21. Triterpenoid saponins as anti -HIV principies from fruits of Gleditsia japan and Gymnocladus chinensis, and a structure-activity correlation, Konoshima,
- oleanolic acid as a vasodilator and restorer agent for endothelial dysfunction
- Cosmetic and dermopharmaceutical compositions for skin prone to acne WO2002FR03344 20021001
- Cosmetic composition for care of sensitive skin includes oleanolic acid or vegetable extract rich in oleanolic acid, and at least one other vegetable extract chosen from shea-butter flower and solanum lycocarpum (FR20000008758 20000705); Process for preparing food produc ⁇ s fortified with oleanolic acid (US19990468637 19991222); Oleanolic acid-based anti-pruritus agent (JP19970183075 19970623); Angiogenesis inhibitor composition comprising oleanolic acid (KR19920021117 19921111).
- Maslinic acid (2-alpha, 3-betadihydroxy-28-carboxyioleannan), also called crataegolic acid, is an acid much less distributed in nature, having been detected in 23 plants (http: //www.ars- grin.gov : 8080 / npgspub / xsql / duke / chemdisp.xsql? Chemical MASLINIC-ACID). Its activity is known as antihistamine and anti-inflammatory
- maslinic acid has a potent inhibitory activity in vivo of the AIDS virus protease (HIV-1) (Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, HX; Zeng, F .; Wan, M .; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59 (7), 643-645 (1996)).
- HIV-1 Anti-HIV Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, HX; Zeng, F .; Wan, M .; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59 (7), 643-645 (1996).
- Cryptosporidium (P9701029 Use of maslinic acid as a serine protease inhibitor for the treatment of diseases caused by parasites of the genus Cryptosporidium).
- tests conducted on MDCK cell line show a 92.3% infection inhibition rate at 37 mg / mL.
- the tests have resulted in a patent (P9702528 Use of maslinic acid as protease inhibitor for the treatment of the disease caused by the acquired immunodeficiency viruses), since it has been shown that it can act intracellularly and that it considerably inhibits the virus's exit from the infected cell into the environment, a mechanism that seems to work with The contest of serin proteases.
- this University of Granada developed and patented a procedure for obtaining mannitol from these same by-products (Use of olive branches and leaves and peduncles and olive oil to obtain mannitol and derived products P9300490), (Procedure for obtaining mannitol and derived products from the alpeorujo from the olive processing according to the two-phase procedure, P9300945).
- Hydroxytyrosol concentrates are marketed under the names of
- Hidrox® http://www.creagri.com/hidrox/proprietary.htrnl
- Related products “Method of obtaining a hydroxytyrosol-rich composition from vegetation water” (US Patent 6416808) (http://www.patentstorm.us/patents/6416808.html).
- Hytolive® http://www.hytolive.com
- Olidrox® http: //www.cotecportugal.pt/cotec/images/pdf/Olidrox.pdf
- the line of action consists of a hydrothermal treatment and causing a prior hydrolysis of various natural compounds that structurally contain thiol and hydroxytyrosol, with or without catalysis, perform filtration with membranes and subsequently isolate these phenols in greater or lesser degree of purity by separation with various types of exchange resins.
- a large number of processes have been developed for the isolation of antioxidants from olive leaves (for example European Patent EP1389465).
- the University of Granada has an international patent (P9601652, W098 / 04331, Procedure for industrial use of 3betahydroxiolean-12-en-28-oic (oleanolic) and 2alfa, 3beta-dihydroxiolean-12-en-28-oic (maslinic) acids ) contained in the by-products of the olive milling), which allows to obtain these two acids industrially, separately and in a high degree of purity, from solid by-products of the industrial milling of the olive, by any of the procedures now employed (presses, continuous in three phases and in the so-called two phases), which constitutes an affordable and virtually inexhaustible source of them.
- liposomes are spherical vesicles obtained by the interaction of phospholipids with each other. Its formation is not spontaneous and is induced by the presence of water.
- Phospholipids are unfriendly molecules, that is, they consist of two different parts, one of which is hydrophilic and the other hydrophobic. This characteristic of phospholipids is the cause that, when dispersed in water, the molecules are oriented in space forming micellar structures that we call liposomes. Liposomes are characterized by spherical structures inside which the aqueous medium used for their dispersion is integrated.
- the liposomes were initially used as cell membrane models for biophysical studies due to the structural similarity with the cytoplasmic membranes of most cells of living organisms. It was precisely this similarity that suggested the idea of its use as vehicles transporting substances for topical and parenteral administration.
- spherical (non-lamellar) spherical liposomes are taken and commercially available and the dissolved biophenols in the minimum amount of water are added.
- This hydrophilic composition is added, preferably hot and with vigorous stirring, on a hydrophobic base that previously contains the triterpenes.
- This form of preparation admits from 0.0001% to 20% by weight of final product by weight of both biophenols and natural triterpenes in liposomes
- Biophenols and triterpenes are incorporated into liposomes as natural products contained in species, subspecies or varieties of the Olea genus that contain at least one of the triterpenes and / or biophenols in an amount greater than 0.001% of the dry plant matter, or Triterpenes and / or biophenols are extracted from the milling residues of the fruits of species, subspecies or varieties of the Olea genus that contain at least one of the triterpenes and / or biophenols in an amount greater than 0.001 of the dry residues.
- the triterpenes and / or biophenols used are in the form of a concentrate or extract of species, subspecies or varieties of the genus Olea, and in solid or liquid form and at least one of the triterpenes and / or selected biophenols is present in an amount of between 10% to 95% of the total mixture of triterpenes and / or biophenols respectively.
- a mixture comprising distilled water, sodium lauryl sulfate, hydroxytyrosol liposomes and tyrosol is also prepared hot, with hot stirring and the vigorous stirring of the aqueous phase on the lipid, obtaining a white cream suitable for use.
- Second example One can start from a previous propylene glycol base (10 grams) containing between 0.1 and 2 grams of triterpenes and between 0.1 and 2 grams of biophenols. On this base, 15 grams of cetyl alcohol and 1 gram of white wax are added hot and with stirring. On the other hand, a mixture of distilled water (36 grams), sodium lauryl sulfate (2 grams), liposomes (36 grams) is also prepared hot. The aqueous phase on the lipid is added hot and with vigorous stirring, obtaining a white cream suitable for use.
- the formulation of the invention can have the following composition
- the formulation has the following formulation:
Landscapes
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Abstract
La presente invención se refiere a composiciones de biofenoles naturales y opcionalmente de biofenoles y triterpenos naturales obtenidos del genero Olea. Las composiciones comprenden dichos biofenoles y/o triterpenos includos en liposomas. Los biofenoles preferidos en el contexto de la invención son el tirosol y hidroxitirosol y los tripterpenos preferidos son el ácido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales.
Description
FORMULACIÓN DE TRITERPENOS NATURALES Y BIOFENOLES OBTENIDOS DEL GENERO OLEA EN LIPOSOMAS
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención consiste en una formulación en liposomas de triterpenos naturales y biofenoles obtenidos del género Olea, concretamente por triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y/o sus sales, ácido oleanólico y/o sus sales, tirasol e hidroxitirosol en liposomas.
ESTADO DE LA TECNICA
H
ACIDO OLEANÓLICO
El ácido oleanólico (3-betahidroxi-28-carboxioleanano) es un ácido triterpénico ubicuamente repartido en el reino vegetal. Así, Ia base de datos fitoquímica del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (http://www.ars- grin.gov:8080/npgspub/xsql/duke/chemdisp.xsql?chemical=OLEANOLIC-
ACID) recoge su presencia en 130 plantas, entre las que se encuentra Ia Olea europaea , así como una serie de actividades biológicas comprobadas (antiabortivo, anticariogénico, antifertilidad, antihepatotóxico, antiinflamatorio, antisarcómico, preventivo del cáncer, cardiotónico, diurético, hepatoprotector, uterotónico, etc hasta 38 actividades diferentes). Son continuas las publicaciones sobre Ia posible actividad biológica de este ácido y de sus glicósidos. Así, se ha estudiado su actividad como inhibidor de Ia
proliferación de células leucémicas (Essady, D., Najid, A., Simo, A., Denizot, Y., Chulia, AJ. and Delage, C; Mediators of Inflammation (1994) 3, 181- 184), como hipoglucemiante (Yoshikawa.M., Matsuda,H., Harada.E., Mukarami, T., Wariishi, N., Murakami,N. And Yamahara.J.; Chemical & Pharmacθutical Bulletin, (1994) 42, 1354-1356) antitumoral (Ohigashi,H.,
Mukarami,A. and Koshim¡zu,K ACS Symposium Seríes (1994) 547, 251- 261 ), productor de efectos antagonistas en el shock anafiláctico (Zhang,LR. and Ma, T.X.; Acta Pharmacológica Sínica (1995)16, 527-530), hepatoprotector (LJu1J., LJu1YP., Parkinson,A. and Klaasen, CD. ; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1995) 275, 768-774 ;
Connolly, J. D. and HiII, R.A.Natural Product Reports 12, 609-638 (1995), antiinflamatorio (Recio,M.D., Giner.R.M., Manez.S. And Rios, J. L. ; Planta Medica (1995) 61 , 182-185. Se ha publicado una revisión específica de Ia actividad farmacológica del ácido oleanólico (Liu, J. Journal of Ethnopharmacology (1995) 49, 57-68).
Otros derivados del ácido oleanólico, como el ácido equinocístico (16- hidroxioleanólico) han demostrado efectos inhibidores frente a Ia replicación del HIV en células H-9 con valores EC5O de 2.3 mM (Anti-AIDS agents, 21. Triterpenoid saponins as anti-HIV principies from fruits of Gleditsia japónica and Gymnocladus chinensis, and a structure-activity correlation, Konoshima,
Takao; Yasuda, Ichiro; Kashiwada, Yoshiki; Cosentino, L. Mark; Lee,Kuo-Hsiung, J. Nat. Prod., 58(9), 1372-7, (1995)). Otros muchos derivados directos han demostrado ser antagonistas del leucotrieno D4 Leukotriene D4 antagonists in Tripterygium wilfordii, Morota, Takashi; Saitoh, Kazuko; Maruno, Masao; Yang, Chun-Xin; Qin, Wan-Zhang; Yang,
Bing-Hui, Nat. Med., 49(4), 468-71 (1995)
Quizá Ia mejor prueba del interés que suscita a nivel mundial está en las patentes internacionales que sobre este ácido existen: Use of oleanolic acid as a vasodilator and restorer agent for endothelial dysfunction (WO2004ES00190 20040430); Cosmetic and dermopharmaceutical compositions for skin prone to acné (WO2002FR03344 20021001); Cosmetic
composition for care of sensitive skin includes oleanolic acid or vegetable extract rich in oleanolic acid, and at least one other vegetable extract chosen from shea-butter flower and solanum lycocarpum (FR20000008758 20000705); Process for preparing food producís fortified with oleanolic acid (US19990468637 19991222); Oleanolic acid-based anti-pruritus agent (JP19970183075 19970623); Angiogenesis inhibitor composition comprising oleanolic acid (KR19920021117 19921111 ).
ACIDO MASLINICO
El ácido maslínico (2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxioleanano), también denominado ácido crataególico, es un ácido mucho menos repartido en Ia naturaleza, habiendo sido detectado en 23 plantas (http://www.ars- grin.gov:8080/npgspub/xsql/duke/chemdisp.xsql?chemical=MASLINIC- ACID). Se conoce su actividad como antihistamínico y antiinflamatorio
(http://www.ars- grin.gov:8080/npgspub/xsql/duke/chemd¡sp.xsql?chemical=MASLINIC- ACID), aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de Ia superficie del fruto de Ia Olea europaea, ha sido descrito (Bianchi,G., Pozzi.N. And
Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207 ) mediante Ia extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC)( Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y. ; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18, 1997-2004.
Se ha descubierto recientemente que el ácido maslínico posee una potente actividad inhibidora in vito de Ia proteasa del virus del sida (HIV-1 ) ( Anti-HIV
Triterpene Acids from Geum japonicum, Xu, H.X.; Zeng, F.; Wan, M.; Sim, Keng-Yeow J. Nat. Prod., 59(7), 643-645 (1996)). Es además un producto de futuro como Io demuestra que una búsqueda farmacófora de inhibidores de proteasas del HIV-1 , realizada en el Instituto Nacional del Cáncer (Betsheda, USA) ha señalado a un derivado del ácido maslínico como una base prometedora del desarrollo futuro en esta actividad (Discovery of Novel, Non- Peptide HIV-1 Protease Inhibitors by Pharmacophore Searching, Wang, Shaomeng; Milne, G. W. A.; Yan, Xinjian; Posey, Isadora; Nicklaus, Marc C; GrahamX Lisa; Rice, William G., J. Med. Chem., 39(10), 2047-54 (1996)).
Como resultado de las pruebas biológicas que se ha realizado en Ia Universidad de Granada, sola o en colaboración con otras Universidades o centros de Investigación, se han registrado, hasta ahora, dos patentes para Ia obtención de medicamentos como inhibidores de proteasas para el tratamiento de las enfermedades producidas por los protozoos del género
Cryptosporidium (P9701029 Utilización de ácido maslínico como inhibidor de serín-proteasas para el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos de género Cryptosporidium). Además, los ensayos realizados sobre línea celular MDCK muestran un porcentaje de inhibición de infección 92,3% a 37 mg/mL En el caso de los virus causantes del sida, las pruebas han dado lugar a una patente (P9702528 Utilización de ácido maslínico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de Ia enfermedad causada por los virus de Ia inmunodeficiencia adquirida), ya que se ha demostrado que puede actuar intracelularmente y que inhibe considerablemente Ia salida del virus desde Ia célula infectada hacia el medio, mecanismo que parece que funciona con el concurso de serín proteasas. Más recientemente, los Departamentos de Farmacología y Química Orgánica de Ia Universidad de Granada han efectuado un estudio de hepatoprotección con magníficos resultados, Io que se recoge en Ia publicación "Antioxidant Activity of Maslinic Acid, a Triterpene obtained from Olea europaea" M.Pilar Montilla,
Ahmad Ágil, M. Concepción Navarro, M. Isabel Jiménez, Andrés García-
Granados, Andrés Parra y Matilde Cabo, Planta Medica 2003, 69, 472-474, comprobándose que el ácido maslínico disminuye los niveles de lipoperóxidos y Ia susceptibilidad de los hepatocitos de membrana a Ia peroxidación lipídica (LPO) , produciendo por tanto una resistencia en ratas al estrés oxidativo. Por otra parte, investigadores de Ia Universidades de
Granada y de Jaén han realizado detalladas experiencias empleando como animales de experimentación Ia trucha arcoiris, demostrando que Ia aditivación de su alimentación con ciertas cantidades de ácido maslínico redunda en una mejora importantísima del órgano y de Ia función hepática y, por tanto, en Ia salud del animal Todos estos resultados han sido recogidos en Ia patente, titularizada por Ia Universidad de Granada "Acido maslínico como aditivo en producción animal, P200401679".
Como en el caso del anteriormente mencionado ácido oleanólico, el creciente interés de este producto Io demuestra el gran número de patentes en registro en las que el ácido maslínico actúa como componente activo:
Antitumor agent US20030355201 20030131 ; Apoptosis inductor
(WO2002JP13663 20021226); Antiobestic foods and drinks
(WO2002JP11608 20021107); External agent for the skin and whitening agent (US20020259323 20020930); Antiobesity drugs and materials thereof
(WO2002JP07709 20020730); Drugs for vascular lesión (WO2002JP03189
20020329); Antitumor food or beverage (WO2001JP11374 20011225).
También merece especial atención otro componente de Ia aceituna, denominado 3,4-dihidroxifeniletanol (hidroxitirosol), sobre el que existen más de 60 patentes destinadas a proteger muy diversos procesos de obtención.
Así, investigadores de Ia Universidad de Granada ya desarrollaron en 1992 un "Procedimiento de aprovechamiento de alpechín para Ia obtención de ácidos, fenoles, alcoholes y derivados mediante procedimientos de contracorriente" (Patente española n° de solicitud: 9298236), procedimiento fundamentalmente dirigido al aprovechamiento de hidroxitirosol a partir del
alpechín de Ia aceituna obtenido por el procedimiento de tres fases, aunque aplicable a Ia parte acuosa contenida en el alpeorujo. Este procedimiento, consistente en Ia concentración del agua de vegetación, desengrasado del extracto, posterior extracción con acetato de etilo y separación de los contenidos de este extracto por procedimientos de cromatografía permitía aislar los biofenoles presentes en este extracto (fundamentalmente tirosol e hidroxitirosol) con alta pureza. Con posterioridad esta Universidad de Granada desarrolló y patentó un procedimiento de obtención de manitol a partir de estos mismos subproductos (Aprovechamiento de las ramas y hojas de olivo y pedúnculos y alpechín de aceituna para Ia obtención de manitol y productos derivados P9300490), (Procedimiento de obtención de manitol y productos derivados a partir del alpeorujo procedente del procesado de aceituna según el procedimiento en dos fases, P9300945). Al consolidarse el procedimiento de molturación hacia el llamado procedimiento de dos fases (sin agua añadida) han surgido nuevos trabajos destinados al aislamiento de hidroxitirosol: [Production ¡n Large Quantities of Highly Purified Hydroxytyrosol from Liquid-Solid Waste of Two-Phase Olive OiI Processing or "Alperujo" Juan Fernández-Bolaños, Guillermo Rodríguez, Roció Rodríguez, Antonia Heredia, Rafael Guillen, and Ana Jiménez, Agrie. Food Chem., 50 (23), 6804 -6811 (2002)], con diversos procedimientos patentados:
Method of obtaining a hydroxytyrosol-rich composition from vegetation water (Patente española P200100346) (PCT/ES02/00058). También se han desarrollado métodos para aislar concentrados de hidroxitirosol a partir de aceitunas deshuesadas, tratando las aguas de vegetación con ácido cítrico e incubando posteriormente, para obtener el concentrado de hidroxitirosol sin solventes (US PATENT 6197308 y 6165475).
Los concentrados de hidroxitirosol se comercializan con los nombres de
Hidrox® (http://www.creagri.com/hidrox/proprietary.htrnl) y productos relacionados "Method of obtaining a hydroxytyrosol-rich composition from vegetation water" (US Patent 6416808)
(http://www.patentstorm.us/patents/6416808.html). En España se comercializan con el nombre de Hytolive® (http://www.hytolive.com) (http://www. nutraingredients.com/news/news. asp?id=38632) y en Portugal como Olidrox® (http://www.cotecportugal.pt/cotec/images/pdf/Olidrox.pdf)
Además del procedimiento descrito en las patentes con deshuesado previo, en los demás procesos de aislamiento Ia línea de actuación consiste en un tratamiento hidrotérmico y provocar una hidrólisis previa de diversos compuestos naturales que estructuralmente contienen tirasol e hidroxitirosol, con o sin catálisis, realizar procesos de filtración con membranas y posteriormente aislar estos fenoles en mayor o menor grado de pureza mediante separación con diversos tipos de resinas de intercambio. Por otra parte se ha desarrollado gran cantidad de procesos para el aislamiento de antioxidantes a partir de las hojas de olivo (por ejemplo Patente europea EP1389465).
La Universidad de Granada posee una patente internacional (P9601652, W098/04331 , Procedimiento de aprovechamiento industrial de los ácidos 3betahidroxiolean-12-en-28-óico (oleanólico) y 2alfa,3beta-dihidroxiolean-12- en-28-óico (maslínico) contenidos en los subproductos de Ia molturación de Ia aceituna), que permite obtener industrialmente estos dos ácidos, por separado y en alto grado de pureza, a partir de subproductos sólidos de Ia molturación industrial de Ia aceituna, por cualquiera de los procedimientos ahora empleados (prensas, continuo en tres fases y en el denominado de dos fases), Io que constituye una fuente asequible y prácticamente inagotable de los mismos.
En Ia puesta punto industrial de esta patente se ha podido aislar de una forma industrialmente rentable un concentrado de biofenoles naturales mediante procedimientos muy diferentes a los descritos en las patentes anteriormente citadas. El procedimiento empleado es eficaz y de muy bajo costo, teniendo en cuenta además de que se trata del aprovechamiento de
un subproducto del procedimiento genera! utilizado para Ia obtención de los ácidos oleanólico y maslínico. Es por ello que Ia Universidad de Granada ha establecido un nuevo procedimiento plasmado en Ia solicitud de patente P200600536 titulada "Procedimiento de aprovechamiento industrial de Tirasol e Hidroxitirosol contenidos en los subproductos sólidos de Ia molturación industrial de Ia aceituna", por Io que también está en disposición de obtener y aplicar esta gama de biofenoles para Ia obtención de alimentos funcionales, solos o en combinación con otros componentes naturales de Ia aceituna.
Por otra parte los liposomas son vesículas esféricas obtenidas por Ia interacción de fosfolípidos entre si. Su formación no es espontánea y está inducida por Ia presencia de agua.
Los fosfolípidos son moléculas antipáticas, es decir constan de dos partes diferentes una de las cuales es hidrofílica y otra hidrófoba. Esta característica de los fosfolípidos es Ia causante de que, cuando son dispersados en agua, las moléculas se orienten en el espacio formando estructuras micelares que denominamos liposomas. Los liposomas se caracterizan por ser estructuras esféricas en el interior de las cuales se integra el medio acuoso utilizado para su dispersión.
Los liposomas se utilizaron inicialmente como modelos de membrana celular para estudios biofísicos debido a Ia similitud estructural con las membranas citoplasmáticas de Ia mayoría de las células de los organismos vivos. Fue precisamente esta similitud Ia que sugirió Ia idea de su utilización como vehículos transportadores de sustancias para Ia administración tópica y parenteral.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Para la extracción de los triterpenos presentes en la composición con liposomas se puede utilizar, entre otros procedimientos, el descrito en Ia una patente desarrollada y titularizada por Ia Universidad de Granada (ES211498, Procedimiento de aprovechamiento industrial de los ácidos 3betahidroxiolean-12-en-28-óico (oleanólico) y 2alfa,3beta-dihidroxiolean-12- en-28-óico (maslínico) contenidos en los subproductos de Ia molturación de Ia aceituna) que permite obtener industrialmente estos dos ácidos, por separado y en alto grado de pureza, a partir de subproductos sólidos de Ia molturación industrial de Ia aceituna, por cualquiera de los procedimientos ahora empleados (prensas, continuo en tres fases y en el denominado de dos fases), Io que constituye una fuente asequible e inagotable de los mismos. El proceso de separación establecido es totalmente físico y sumamente eficaz, permitiéndonos aislar estos productos en las proporciones deseadas a partir de las complejas mezclas originales. Esto nos permite disponer de los ácidos oleanólico y maslínico naturales recuperándolos de Ia propia aceituna previamente molturada, al ser estos triterpenos extremadamente hidrofóbicos se asocian inmediatamente a Ia parte hidrofóbica de los fosfolípidos con Io que su incorporación es sencilla e inmediata. La cantidad de sustancia a incorporar está limitada por Ia cantidad de fosfolípidos presentes en Ia dispersión liposómica.
Para Ia extracción de biofenoles (fundamentalmente hidroxitirosol y tirosol) presentes en Ia composición de liposomas se puede utilizar, entre otros procedimientos, el descrito en Ia solicitud de patente desarrollada por Ia Universidad de Granada (P200600536 titulada "Procedimiento de aprovechamiento industrial de Tirosol e Hidroxitirosol contenidos en los subproductos sólidos de Ia molturación industrial de Ia aceituna"). Como en el caso de los triterpenos anteriormente mencionados, el proceso de separación establecido es totalmente físico y sumamente eficaz, permitiéndonos aislar estos productos en las proporciones deseadas a partir de las complejas mezclas originales. Esto nos permite disponer de
hidroxitirosol y tirasol natural recuperándolos de Ia propia aceituna previamente molturada, al ser estos biofenoles hidrofílicos se asocian inmediatamente a Ia parte hidrofílica de las biomembranas con Io que su incorporación es sencilla e inmediata.
Para Ia preparación de Ia formulación en liposomas se toma una cantidad determinada de liposomas esféricos (no laminares) ya disponibles comercialmente y se añaden los biofenoles disueltos en Ia mínima cantidad de agua. Esta composición hidrófila se añade, preferentemente en caliente y con vigorosa agitación, sobre un base hidrófoba que lleve previamente contenidos los triterpenos.
Esta forma de preparación admite desde un 0,0001% hasta un 20 % en peso de producto final en peso tanto de los biofenoles como de los triterpenos naturales en liposomas
Así, conseguimos una formulación de biofenoles y triterpenos naturales obtenidos del género Olea en liposomas que está compuesta por al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales, y por al menos uno de los biofenoles del grupo consistente en hidroxitirosol y/o tirasol y por liposomas. Los biofenoles y triterpenos son incorporados a los liposomas como productos naturales contenidos en especies, subespecies o variedades del género Olea que contienen al menos uno de los triterpenos y/o biofenoles en una cantidad mayor de 0.001 % de Ia materia vegetal seca, o bien los triterpenos y/o biofenoles son extractados de los residuos de molturación de los frutos de especies, subespecies o variedades del género Olea que contienen al menos uno de los triterpenos y/o biofenoles en una cantidad mayor de 0.001 de los residuos secos.
Además, es recomendable, aunque no limita Ia invención, que los triterpenos y/o biofenoles utilizados estén en forma de concentrado o extracto de especies, subespecies o variedades del género Olea, y en forma sólida o líquida y al menos uno de los triterpenos y/o biofenoles seleccionados está presente en una cantidad de entre el 10% al 95% de Ia mezcla total de triterpenos y/o biofenoles respectivamente.
Modo de Realización
Una forma de preparación de crema con las características descritas comprende los siguientes pasos:
- Se toma una mezcla de ácido maslínico y ácido oleanólico y se disuelve en caliente en propilenglicol.
- Se añaden alcohol cetílico y cera blanca con agitación y sin dejar de calentar
- Por otra parte se prepara, también en caliente, una mezcla que comprende agua destilada, laurilsulfato sódico, liposomas hidroxitirosol y tirosol que se añade en caliente y con vigorosa agitación Ia fase acuosa sobre Ia lipídica, obteniéndose una crema blanca apta para su uso.
- Para conseguir una crema más fluida se aumentará ligeramente Ia cantidad de agua destilada utilizada.
Ejemplo primero: Como ejemplo representativo, pero no limitante, de Ia preparación de una crema describiremos Ia incorporación de triterpenos y biofenoles a Ia umversalmente conocida base Beeler debidamente liposomiada para Ia obtención de 102 gramos del preparado:
- Se toman 2g de Ia mezcla de qué contiene un 85% de ácido maslínico y un 14% de oleanólico y se disuelven en caliente en 10 gramos de
propilenglicol, se añaden con agitación y sin dejar de calentar 15 gramos de alcohol cetílico y 1 gramo de cera blanca.
- Por otra parte se prepara, también en caliente, una mezcla de agua destilada (36 gramos), laurilsulfato sódico (2 gramos), liposomas (36 gramos) y 0,2 gramos de biofenoles (90% de hidroxitirosol y 7% de tirasol). Se añade en caliente y con vigorosa agitación Ia fase acuosa sobre Ia lipídica, obteniéndose una crema blanca apta para su uso.
- Para conseguir una crema más fluida se aumentará ligeramente Ia cantidad de agua destilada utilizada. Para preparar una crema liposomiada con sólo con biofenoles, se puede proceder de Ia forma descrita sin incluir en Ia fase apolar los correspondientes triterpenos
Ejemplo segundo: Se puede partir de una base previa de propilenglicol (10 gramos) que contenga entre 0,1 y 2 gramos de triterpenos y entre 0,1 y 2 gramos de biofenoles. Sobre esta base se añade en caliente y con agitación 15 gramos de alcohol cetílico y 1 gramo de cera blanca. Por otra parte se prepara, también en caliente, una mezcla de agua destilada (36 gramos), laurilsulfato sódico (2 gramos), liposomas (36 gramos). Se añade en caliente y con vigorosa agitación Ia fase acuosa sobre Ia lipídica, obteniéndose una crema blanca apta para su uso.
Ejemplo tercero: La formulación de Ia invención puede tener Ia siguiente composición
mg/100 g
Ácido Maslínico 0-20000
Ácido Oleanólico 0-10000
Tirasol 1-20000
Hidroxitirosol 1-10000
Propilénglicol 0-50000
Liposomas 100-99000
Alcohol cetílico 0-50000
Cera blanca 0-50000
Lauril Sulfato 0-50000
Sódico Hasta completar 100
Agua destilada g
ización específica Ia formulación tiene Ia siguiente formulación:
g/100 g
Ácido Maslínico 1 ,7
Ácido Oleanólico 0,28
Tirasol 0,18
Hidroxitirosol 0,02
Propilénglicol 10
Liposomas 36
Alcohol cetílico 15
Cera blanca 1
Lauril Sulfato 2
Sódico Hasta completar 100
Agua destilada g
Claims
1. Formulación de biofenoles naturales obtenidos del género Olea en liposomas que comprende al menos uno de los biofenoles del grupo consistente en hidroxitirosol y tirasol.
2. Formulación de biofenoles y triterpenos naturales obtenidos del género Olea en liposomas que comprende al menos uno de los biofenoles del grupo consistente en hidroxitirosol y tirasol y al menos uno de los triterpenos del grupo consistente en acido maslínico y ácido oleanólico y/o sus sales.
3. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según reivindicaciones anteriores caracterizada porque los biofenoles son incorporados como productos naturales contenidos en especies, subespecies o variedades del género Olea a los liposomas.
4. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque los biofenoles son extractados de los residuos de molturación de los frutos de especies, subespecies o variedades del género Olea.
5. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según reivindicaciones 1 ó 2caracterizada porque Ia materia vegetal es obtenida de especies, subespecies o variedades del género Olea que contengan al menos uno de los biofenoles en una cantidad mayor de 0.001 % de Ia materia vegetal seca.
6. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según reivindicación 4 caracterizada porque los residuos de molturación de frutos son obtenidos de especies, subespecies o variedades de Olea que contengan al menos uno de los biofenoles en una cantidad mayor de 0.001 de los residuos secos
7. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según reivindicaciones 1 ó 2 caracterizada porque al menos uno de los biofenoles seleccionados está presente en una cantidad de entre el 10% al 95% de Ia mezcla total de biofenoles empleada.
8. Formulación de biofenoles naturales en liposomas según reivindicaciones 1 ó 2 en donde dicha composición contiene del
0,0001 % al 20% en peso de biofenol natural en liposomas.
9. Formulación de triterpenos y biofenoles naturales liposomas según reivindicación 2 en donde dicha composición contiene del 0,0001 % al 20% en peso de triterpeno natural y entre el 0,0001 % al 20% de biofenoles en liposomas.
10. Formulación de triterpenos y biofenoles naturales en liposomas según reivindicación 9 en donde dicha composición se obtiene a partir de concentrado de triterpenos naturales con un contenido en triterpenos superior al 90% y con un concentrado de biofenoles naturales con un contenido superior al 90%.
11. Formulación según Ia reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque tiene Ia siguiente composición:
mg/100 g
Ácido Maslínico 0-20000
Ácido Oleanólico 0-10000
Tirasol 1-20000
Hidroxitirosol 1-10000
Propilénglicol 0-50000
Liposomas 100-99000
Alcohol cetílico 0-50000
Cera blanca 0-50000
Lauril Sulfato 0-50000
Sódico Hasta completar 100
Agua destilada g
12. Formulación en liposomas caracterizada porque tiene Ia siguiente composición: g/100 g
Ácido Maslínico 1 ,7
Ácido Oleanólico 0,28
Tirasol 0,18
Hidroxitirosol 0,02
Propilénglicol 10
Liposomas 36
Alcohol cetílico 15
Cera blanca 1
Lauril Sulfato 2
Sódico Hasta completar 100
Agua destilada g
13. Formulación en liposomas, según reivindicación 12, caracterizada porque utilizar una base de propilénglicol o solvente de polaridad análoga capaz de disolver un concentrado de triterpenos y biofenoles y a Ia que se añade el resto de componentes.
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