CN103694302B - 2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明从木通属植物中提取分离潜在强效低毒的抗肿瘤活性物质2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸，其植物材料来源丰富，提取制备易于操作，且在采用植物果实进行提取时可使植物本身不经破坏而得到长期利用，经济和环境效益良好。药理实验显示，化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸具有显著的体外抑制肿瘤细胞生长的活性，且该单体化合物稳定、易存放，因此该化合物具有发展用于制备抗肿瘤药物的潜力，或作为有效低毒性抗肿瘤药物开发的先导化合物，具有良好的应用开发潜质。
Description
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体涉及2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐的制备方法在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病，是人类继脑血管病的第二位的健康杀手。随着经济社会的发展，在全球范围内肿瘤的发病率正在提高，我国肿瘤的发病人数也正呈现急剧增加的趋势，肿瘤疾病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
化学合成类细胞毒型的抗肿瘤药物在肿瘤治疗方面一直占据着重要的地位，其发展已经有数十年的历史。但合成类抗肿瘤药物往往具有显著的毒副作用，一直是肿瘤治疗中的难题。目前，现有临床药物治疗肿瘤已经接近或达到平台期，迫切需要研究开发新的兼具有效性和低毒性的肿瘤治疗药物。
药食植物中的天然活性化合物具有对人类健康较低的毒害性，其在研发高效低毒的肿瘤治疗类药物方面具有良好潜质。木通科木通属植物为我国传统重要的药用植物，其成熟的果实又名八月札，为名贵的果品和中药材，具有清热利尿、活血通脉、抗菌消炎等功效。近年的文献报道指出，木通还具有抗癌、抗肿瘤等作用（宋立人，洪恂，丁渚亮等.现代中药学大辞典（Ⅱ），北京：人民卫生出版社，2001，335-337），显示其在发掘兼具有效性和低毒性的肿瘤治疗类药物方面具有重要潜质。
化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸是30-降齐墩果烷型五环三萜化合物，该化合物曾自木通科木通属植物三叶木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz）的茎组织中分离获得过（Mimaki,Y.;Kuroda,M.;Yokosuka,A.;Harada,H.;Fukushima,M.;Sashida,Y.TriterpenesandtriterpenesaponinsfromthestemsofAkebiatrifoliata.ChemPharmBull,2003,51(8):960-965），其化学结构式如下式（Ⅰ）所示。不过到目前尚未有其具有抗肿瘤活性的报道，也未见其自木通属植物其他组织部位分离获得的文献。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸经体外药理实验证实，其对人体肺癌细胞A549、宫颈癌细胞HeLa、以及肝癌细胞HepG2均具有显著的抑制活性（IC50值分别为8.77±0.59、16.33±0.12和14.28±0.49μM），而对正常细胞无显著毒副作用。因此具有发展用于制备兼具有效低毒性的抗肿瘤药物的潜质或作为抗肿瘤药物的先导化合物。
因此，本发明的化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐能在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物优选为抗肺癌、宫颈癌和肝癌的药物。
本发明的第二个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐，和药学上常用辅料或载体。
本发明的第三个目的是提供一种2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的制备方法，其特征在于，化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸是从木通（Akebiaquinata(Thumb.)Decne.）、长序木通（AkebialongeracemosaMatsumura）、白木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz.Var.australis(Diels)Rehd）和长萼三叶木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz..subsp.LongisepalaH.N.Qin）的茎、叶或果实、或三叶木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz）的果实中制备分离得到的。具体可以是茎叶或果实材料的干品或鲜品，优选果实干品。
需要说明的是，果皮和种子为果实的一个组成部分，因而以果皮和种子为原料制备所述化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸也属于本发明保护范围。
具体步骤优选为：
a、制备总浸膏：将木通、白木通或长序木通的茎、叶或果实，或三叶木通的果实粉碎后用乙醇水溶液浸提，提取液浓缩去除乙醇，得到总浸膏粗提物，将总浸膏粗提物悬浮于水中，用石油醚萃取，石油醚萃取物经浓缩后得到石油醚总浸膏；
b、分离纯化：石油醚总浸膏经正相硅胶柱层析，以石油醚/丙酮为洗脱剂，依次从体积比90:10，85:15，7:3，6:4,0:100梯度洗脱，收集石油醚/丙酮6:4洗脱下来的馏分，再经MCI柱层析脱色，用甲醇洗脱，收集甲醇洗脱部分，再经正相硅胶柱层析纯化得2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸。
本发明的第四个目的是提供一种木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎、叶或果实、或三叶木通的果实在制备2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸中的应用。
本发明所述的化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的可药用的盐，以及该化合物的羟基和(或)羧基的简单酯化衍生物，它们均能在人消化道中于胃酸或肠碱等生理条件下转化为活性分子2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸，它们抗肿瘤活性的实质也实际为化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸起作用，因而有关于它们的在作为抗肿瘤药物方面的应用也属于本发明的严格保护范围。
本发明的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用的盐可以与药学上常用辅料或药物载体结合，制备得到具有2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸抗肿瘤活性的，可用于预防和治疗肿瘤的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可以采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、注射剂、气雾剂等剂型；还可采用现代制药界所公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明采用从我国广泛分布的木通属植物组织中提取分离具显著抗肿瘤活性的降三萜类化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸，其材料来源丰富，制备过程易于操作，且在采用植物果实进行提取时还可以使得植物本身不经破坏而得到长期利用，具有良好的经济效益和环境效益，且该单体化合物稳定、易存放。另外，因为木通科木通属植物为药食植物，所获化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸极可能会是兼具有效性和对人体低毒性的抗肿瘤活性化合物，因而具有较好的应用开发潜质。
附图说明：
图1是化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的1HNMR图谱；
图2是化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的13CNMR图谱。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：三叶木通果实中2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的制备
1.1植物来源与鉴定
供提取用植物材料三叶木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz.）的果实样品于2009年9月采自湖南省境内，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.2提取与分离
样品（三叶木通果实干品，重1.0公斤）粉碎后用体积分数95%乙醇室温下提取三次，合并滤液减压浓缩除去有机溶剂乙醇，得到总浸膏粗提物。将总浸膏悬浮于500ml水中，用等体积的石油醚提取三次，萃取液经减压浓缩得到石油醚总浸膏（16g）。将石油醚总浸膏用丙酮（150mL）进行溶解，加入正相硅胶（80-100目）以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱（200-300目，300克）干法上样，依次用石油醚/丙酮=90:10，85:15，7:3，6:4,0:100v/v为流动相梯度洗脱得到依次得到5个组份F1–F5；将石油醚/丙酮6:4v/v洗脱的馏分F4再经MCI柱层析脱色，用甲醇洗脱，收集甲醇洗脱部分，再经正相硅胶柱层析纯化（氯仿/甲醇99:1v/v洗脱）得式（Ⅰ）所示的纯化合物1（2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸）（3.5mg）。1.3化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的结构鉴定
所获化合物1为白色粉末，分子式为C29H44O4，其1HNMR图谱和13CNMR图谱分别如图1和图2所示；ESI-MS(+)m/z479[M+Na]+,495[M+K]+；ESI-MS(-)m/z455[M-H]–；1H-NMR(pyridine-d5,600MHz)δ:5.50(1H,t,J=3.1Hz),4.82and4.77(each1H,brs),4.11(1H,td,J=11.1,4.3Hz),3.42(1H,d,J=9.4Hz),3.25(1H,dd,J=13.5,4.6Hz),1.30(3H,s),1.25(3H,s),1.10(3H,s),1.01(3H,s),0.99(3H,s)；13CNMR(pyridine-d5,150MHz,)δ:48.0(C-1),68.5(C-2),83.7(C-3),39.8(C-4),55.8(C-5),18.7(C-6),33.1(C-7),39.7(C-8),47.8(C-9),38.4(C-10),23.8(C-11),122.8(C-12),144.1(C-13),41.8(C-14),28.2(C-15),23.7(C-16),46.9(C-17),47.7(C-18),42.0(C-19),149.0(C-20),30.3(C-21),38.3(C-22),29.3(C-23),17.6(C-24),16.7(C-25),17.3(C-26),26.0(C-27),179.3(C-28),107.1(C-30)。
根据以上质谱和核磁等波谱相关数据的综合分析，解析推导出该新化合物的化学结构为2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸，其结构式如式（Ⅰ）所示。
实施例2：三叶木通茎叶中2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的制备
2.1植物来源与鉴定：
供提取用植物材料三叶木通（Akebiatrifolia(Thumb.)Koidz.）的茎样品于2009年9月采自湖南省境内，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
2.2提取与分离：
样品（三叶木通茎叶干品1.0公斤）粉碎后用体积分数95%乙醇室温提取三次，合并滤液减压浓缩得总浸膏粗提物。将总浸膏悬浮于500ml水中，用等体积石油醚提取三次，萃取液经减压浓缩得石油醚总浸膏（13g）。将石油醚总浸膏用丙酮（150mL）进行溶解，加入正相硅胶（80-100目）以重量比1:1.5拌样挥干，干法装柱（200-300目，300克）干法上样，依次用石油醚/丙酮=90:10，85:15，7:3，6:4,0:100v/v为流动相梯度洗脱依次得到5个组份F1–F5；将石油醚/丙酮6:4洗脱的馏分F4再经MCI柱层析脱色，用甲醇洗脱，收集甲醇洗脱部分，再经正相硅胶柱层析纯化（氯仿/甲醇98:2洗脱）得式（Ⅰ）的纯化合物（2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸）（2.2mg）。
实施例3：
以木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的果实干品为材料，按照实施例1的提取和分离方法能分离得到2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸。
实施例4：
以木通、长序木通、白木通和长萼三叶木通的茎叶干品为材料，按照实施例2的提取和分离方法能分离得到2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸。
实施例5：2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的抗肿瘤活性检测
5.1仪器与材料
实验仪器：酶标仪Genoismicroplatereader（TecanGENios,Swizerland）。
细胞株与细胞培养液：三种人源肿瘤细胞株即肺癌A549细胞、肝癌Hep-G2细胞和宫颈癌HeLa细胞由昆明动物所提供；RPMI1640培养基（Gibaco），胎牛血清（FBS，Gibaco），胰蛋白酶（Trypsin1:250，Amersco），PBS（实验室配制）。
试剂与样品：二甲基亚砜（DMSO,分析纯），3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐（MTT,Sigma），阿霉素（PfizerItaliaSRL）；2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸由以上实验例中制备。
5.2测试方法：
a）肿瘤细胞培养：3株人源肿瘤细胞株均为贴壁细胞，培养用液为RPMI164培养基加10%的FBS和1%双抗，均培养于37℃、5%CO2饱和湿度CO2培养箱中。当细胞铺满培养皿底部90%时即可传代。取对数生长期的细胞进行实验。
b）受试样品的配制：将化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸、阿霉素、分别由二甲基亚砜(DMSO)配制成10mg/ml的溶液，然后用培养基稀释至最终处理浓度。
c）采用MTT法，通过96孔细胞培养板完成化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸对肿瘤细胞的半数抑制浓度进行测定。首先消化收集对数生长期的细胞，调整细胞悬液浓度使细胞浓度达到5×104细胞/ml接种到96孔板，每孔加入100μl。将96孔板，37℃、5%CO2培养箱孵育24h。吸去上清液，然后每孔中加入100μl的新鲜培养基和含实验所需浓度样品液的培养基100μl，完全混匀，使每孔最终浓度为200μl。实验分设不同浓度受试样品组、空白对照组、阳性对照组。受试样品组每个样品设6个浓度梯度，每个浓度设4个复孔。在37℃、5%CO2培养箱中培养72h，每孔加入MTT20μl（5mg/ml）,继续孵育4h,然后离心去掉上层培养液，每孔加入150μl的DMSO,在振荡器上充分振荡溶解生成的结晶，15min后,放入酶标仪在570nm波长测定吸光值（OD）。化合物抑制率计算公式如下：抑制率（%）=（ODcontrol–ODtreated）/ODcontrol×100%。其中，测试化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)采用IC50计算软件（LOGIT法）计算（Xu,X.Y.;Xie,H.H.;Hao,J.;Jiang,Y.M.;Wei,X.Y.Eudesmanesesquiterpeneglucosidesfromlycheeseedandtheircytotoxicactivity.FoodChem.,2010,123:1123–1126）。
5.3实验数据参见表1：
表1.2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸的体外抗肿瘤细胞活性IC50（μM）
5.4实验结论：
本发明提供的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸，经体外药理实验证实，其对人体肺癌细胞A549、宫颈癌细胞HeLa、以及肝癌细胞HepG2均具显著的抑制活性（IC50值分别为8.77±10.59、16.33±0.12和14.28±0.49μM）,具有发展用于制备抗肿瘤药物的潜力，亦或可作为相应抗肿瘤药物开发的先导化合物，前景良好。
Claims (2)
1.化合物2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐能在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸其结构式如式(Ⅰ)所示：
所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、宫颈癌或肝癌的药物。
2.一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的2α,3β-二羟基-30-齐墩果-12,20(29)-二烯-28-酸或其可药用盐，和药学上常用辅料，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、宫颈癌或肝癌的药物。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |