CN109575099B - 达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用。本发明通过将植物来源的达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元单体与水杨酸进行衍生化反应，对反应生成物进行分离纯化后，再与乙酸酐反应生成新达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物。本发明对该衍生物进行了抗癌镇痛的生物活性评价，结果表明，本发明制备的达玛烷皂苷元衍生物和具有明显的抗癌镇痛作用。可以用于制备治疗癌症和抑制癌痛的药物。本发明通过将达玛烷皂苷元与水杨酸，阿司匹林的有机结合，发现和制备了具有抗癌和镇痛的双重作用效果的新达玛烷皂苷元衍生物，它们不但是一种非常良好的抗癌抑制剂，同时可以减轻癌痛，具有非常广阔的应用前景。

Description

达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一种具有抗癌镇痛作用的达玛烷皂苷元衍生物及其制备方法。
背景技术：
达玛烷皂苷元通过其母核构架主要可分为达玛烷型，奥克梯隆型，齐墩果烷型以及其他类。在目前研究中学者仅在西洋参和越南人参中发现存在奥克梯隆型达玛烷皂苷元。齐墩果烷型皂苷为五环三萜达玛烷皂苷元，但是在目前的研究中，发现了Ro，Ri这两种达玛烷皂苷元为齐墩果烷型母核。达玛烷型皂苷则主要为四环三萜类结构。习惯性按其母核上羟基数量划分为二醇型(如Ra1，Ra2，Rb1，Rb2，Rb3，Rc，Rd，Rg3和Rh等)和三醇型(如Re，Rg2，Rf和Rh)，其区别在于：二醇型为C-3，C-12，C-20位各含有一个羟基位。而三醇型则是在C-3，C-6，C-12，C-20位各含有一个羟基。
人参、西洋参、三七等为五加科人参属植物，现代科学研究，从人参、西洋参、三七等植物中发现的大量达玛烷皂苷元类成分是本属植物中的主要功能物质。在本属植物的地上部分(茎叶)的研究中也发现了结构相同和相似的达玛烷皂苷元类衍生物。目前，国内的一类抗癌新药“参一胶囊”已经于2003年上市，新药的主要成分为人参中发现的二醇组双糖苷—达玛烷皂苷元Rg3。这为人参属植物的充分利用和开发成药用资源提供了重要机遇和依据。本课题组大量的前期研究已证明，来自人参属植物的人参，西洋参和三七茎叶中的达玛烷皂苷元及其衍生物具有抗肿瘤活性。尤其对本课题组发现的20(R)-25-甲氧基-原人参二醇和20(R)-25-羟基-原人参二醇及其同系物的系列研究，首次发现了达玛烷皂苷元元侧链结构的变化产生的新的构效关系成为达玛烷型衍生物结构修饰过合成研究的热点课题。
达玛烷类化合物在人参属植物中大量存在。现代药理学研究表明，达玛烷皂苷元具有显著的抗肿瘤、免疫调节和提高生命质量等多种生物活性，低剂量达玛烷皂苷元就可以促进肿瘤细胞向正常方向分化。因此，该成分在肿瘤防治中的研究和应用已经成为国际肿瘤治疗届的研究热点之一。在达玛烷型达玛烷皂苷元的分类中，基于它们的糖苷配基，将它们分类为(20S)-原人参二醇和(20S)-原人参三醇基团。人参总皂苷及单体化合物对于促进癌细胞凋亡，促进分化，提高癌细胞对化疗药的敏感性，同时在提高机体的免疫力等方面有重要的作用，可用于多种癌症的预防阶段和治疗阶段。针对其抗肿瘤活性，本课题组以及其他的课题组进行了一系列的研究。郭玉梅等研究发现达玛烷皂苷元元和低糖链的皂苷具有显著的抗肿瘤作用。在本课题组的研究中，25-甲氧基-原人参二醇(25-OCH3-PPD，AD-1)和25-羟基-原人参二醇(25-OH-PPD，AD-2)，是两种人参酸水解产物分离出来的有希望的抗癌天然化合物。目前已经发现两种化合物可以抑制癌细胞增殖，在体外引起细胞周期停滞和抑制异种移植肿瘤的生长，在体内没有明显的宿主毒性，对比人参皂甙-Rg3，已经上市的癌症治疗药剂，化合物表现出更强的抗肿瘤活性，提高近5-15倍。同时，在对先导化合物进行结构修饰的过程中，将两种化合物结合氨基酸，脂肪酸等进行衍生化合成，并通过对不同癌细胞和正常细胞的实验，证明衍生物具有一定的抗癌活性并且对于正常细胞显示出低毒的性状。同时在本课题之前的研究中，AD-1和AD-2具有良好的镇痛作用。
吴瑕等研究发现，竹节人参大剂量给药能延长热板实验中小鼠疼痛反应的潜伏期。N.T.T.Huong等口服给动物越南人参提取物100～200mg·kg-1可阻断κ-阿片受体激动剂U-50，488H(选择性κ阿片受体)在热板法实验中的镇痛作用，且呈现一定的剂量依赖性关系。Y.Wang等通过研究发现，20mg·kg-1人参根糖蛋白PGG3在给动物30min后的镇痛率为57.69％(P<0.05,30min)。Lee JH等给ICR小鼠人参芦头正丁醇提取物300、500mg·kg-1后，单位时间内扭动次数分别减少了27％和32％。
张纯武等人通过研究证实，高、低剂量组达玛烷皂苷元可明显降低小鼠醋酸致痛实验中的扭体次数，高剂量组与阳性药消炎痛的效果基本相当，且呈量效相关。JunghyunHahn等证明达玛烷皂苷元可缓解注射有毒的化学物质辣椒素引起的疼痛。向腹腔内注射达玛烷皂苷元可缓解在小鼠足跖面注射辣椒素引起的致痛反应；鞘内或脑室内给达玛烷皂苷元也能够缓解辣椒素的致痛，镇痛效果随给药剂量的增加而加强。给人参总皂苷(100mg·kg-1)可增加小鼠对U-50，488-H在甩尾实验中引起镇痛作用的耐受性腹腔注射人参总皂苷100、200mg·kg-1后，小鼠的机械缩爪阈值与发生痛觉过敏后的机械缩爪阈值相比有显著增加。在小鼠外科手术切开致痛前后腹腔内注射人参总皂苷，机械缩爪阈值上升，并且可以降低切开后血清1L-1β水平。在注射给药1％福尔马林后的持续疼痛阶段，给原人参二醇皂苷与原人参三醇皂苷后表现出抑制跛行、舐咬足跖等痛反应行为，AD50分别为44.5和105mg·kg-1。人参总皂苷抑制吗啡引起的镇痛反应可持续至少6h；鞘内注射人参总皂苷1μg几乎完全抑制2μg吗啡脑室内注射引起的甩尾反应。鞘内注射人参总皂苷也可减弱冷水游泳引起的小鼠甩尾抑制反应。
Se-Yeon Jung等研究表明达玛烷皂苷元-Rc可增强注射辣椒素所致的内向电流，并呈现一定的浓度依赖性与可逆性。体外注射达玛烷皂苷元-Rf100、200mg·kg-1，能提升小鼠在热板法实验中痛觉耐受的温度，高剂量镇痛效果较为明显，能够明显延长辣椒素诱导大鼠疼痛的潜伏期，降低大鼠的痛觉敏感程度，能增强U50诱导的镇痛作用，抑制小鼠对其镇痛作用的耐受性。分别给达玛烷皂苷元-Rg120、40mg·kg-1时，可使热板法实验中的小鼠痛阈值有轻微提高，单独鞘内给关节炎大鼠-Rg1 100μg，有轻微镇痛作用，高、中、低剂量达玛烷皂苷元-Rg1对大鼠福尔马林致痛均有明显抑制作用(P<0.05)，且呈现一定的剂量依赖性，给达玛烷皂苷元-Rg31.5mg·kg-1时机械缩爪阈值最高，而给达玛烷皂苷元-Rg3大于2mg·kg-1时镇痛作用无明显变化。Nguyen Thi Thu Huong等人研究发现，给小鼠注射越南达玛烷皂苷元Majonoside-R2 1.5～6.2mg·kg-1或脑室内以及鞘内给药5-10μg/只，可抑制可乐定在夹尾实验中引起的镇痛作用，并呈量效关系，能够减弱小鼠夹尾实验中的心理应激与足底休克应激诱发的镇痛作用。
本发明发现了新的达玛烷皂苷元(元)衍生物，并具有显著的抗肿瘤活性，同时也发现大量的达玛烷皂苷元具有抗肿瘤活性。所以本课题旨在将抗肿瘤和镇痛作用同时结合，发现活性更好的先导化合物，同时具有镇痛作用，开发新的癌症抑制剂。
发明内容：
本发明的目的提供一种新型达玛烷皂苷元衍生物，该衍生物同时具有抗癌和镇痛的作用，本发明还提供了该类衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了具有式A、B或C的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐、异构体：
其名称分别为：
A:20(R或S)-25-甲氧基-原人参二醇；B:20(R或S)-25-羟基-原人参二醇；C:20(R或S)-人参二醇。
Figure BDA0001870977380000031
其中R为羟基、
Figure BDA0001870977380000032
进一步地，本发明提供了如下的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐、异构体：
Figure BDA0001870977380000033
Figure BDA0001870977380000041
所述的达玛烷皂苷元来自于五加科植物人参、西洋参、三七等及葫芦科植物绞股蓝。
本发明提供了上述具有抗癌镇痛的达玛烷皂苷元衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元加入至无水二氯甲烷溶液中，充分搅拌后加入N’N-二环己基碳二亚胺(DCC)，充分溶解后，加入水杨酸，最后加入催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温反应。过滤，用5～10％碳酸氢钠溶液萃取1-3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：将反应总产物进行硅胶色谱柱进行分离，使用具有一定极性的流动相梯度洗脱，得到不同的达玛烷皂苷元水杨酸衍生物。
步骤3：将得到的不同的达玛烷皂苷元水杨酸产物分别加入至无水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐。室温反应2～5小时。反应结束后加入水，二氯甲烷进行萃取，然后取二氯甲烷层，减压除去溶剂，分别使用硅胶色谱柱进行分离，得到达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物。
本发明制备得到的终产物达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物为水杨酸或阿司匹林不同位置单取代，双取代或三取代的达玛烷皂苷元衍生物。
所述的达玛烷皂苷元来自于五加科植物人参、西洋参、三七等及葫芦科植物绞股蓝。
所述的步骤1中，达玛烷皂苷酸水解产物与水杨酸的加入量摩尔比为1:1～3。
所述的步骤2中：采用分段分离的方式：
首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20～25:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10～15:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝5～8:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分3。最后调整为石油醚：乙酸乙酯＝2～4:1洗脱至最后，为混合馏分4。
所述的步骤2中具体为：混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25～30:1分离得到目标产物10a。石油醚：乙酸乙酯＝20～25:1洗脱得到目标产物1a。同时得到混合馏分5，采用不同分离系统，由于具有紫外吸收，所以使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝5～8:1分离得到目标产物11a和12a。
所述的步骤2中具体为：混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝12～18:1，得到6a和7a的混合物。更换不同的分离系统，使用薄层硅胶板在石油醚：丙酮＝3～6:1条件下展开，剥离硅胶得到目标产物6a和7a。同时增大洗脱极性为石油醚：乙酸乙酯＝10～12:1洗脱得到目标产物2a，继续增大洗脱极性为石油醚：乙酸乙酯＝5～8:1洗脱得到目标产物3a和4a。
所述的步骤2中具体为：混合馏分3。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝4～8:1，分离得到目标产物8a。
所述的步骤2中具体为：混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：丙酮＝4～8:1继续分离得到目标产物5a。使用石油醚：乙酸乙酯＝1～2:1洗脱得到目标化合物9a。
所述的步骤2中得到的化合物为：1a：20(R或S)-20-羟基-3，12，25-三(水杨酸)-原人参二醇，2a：20(R或S)-25-甲氧基-20-羟基-3，12-二(水杨酸)-原人参二醇，3a：20(R或S)-25-甲氧基-3，20-二(羟基)-12-(水杨酸)-原人参二醇，4a：20(R或S)-25-甲氧基-12，20-(羟基)-3-(水杨酸)-原人参二醇，5a：20(R或S)-3，20，25-三(羟基)-12-(水杨酸)-原人参二醇，6a：20(R或S)-12，20-二(羟基)-3，25-二(水杨酸)-原人参二醇，7a：20(R或S)-20，25-二(羟基)-3，12-二(水杨酸)-原人参二醇，8a：20(R或S)-3，12，20-三(羟基)-25-(水杨酸)-原人参二醇，9a：20(R或S)-12，20，25-三(羟基)-3-(水杨酸)-原人参二醇，10a：20(R或S)-3,12-二(水杨酸)-人参二醇，11a：20(R或S)-12-羟基-3-(水杨酸)-人参二醇，12a：20(R或S)-3-羟基-12-(水杨酸)-人参二醇。
所述的步骤3中具体为：将9a，10a，11a，12a，分别加入无水二氯甲烷中，加入三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:1.5～3，室温反应2～5小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，得到达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物。
所述的步骤3中分离过程具体为：9a与乙酸酐的反应产物。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：丙酮＝8～10:1进行洗脱，得到6b；调整极性为石油醚：丙酮＝4～6:1进行洗脱，得到7b；调整极性为石油醚：丙酮＝2～4:1进行洗脱，得到8b。
所述的步骤3中分离过程具体为：10a与乙酸酐的反应产物。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25～30:1进行洗脱，得到两个产物1b和2b。
所述的步骤3中分离过程具体为：11a与乙酸酐的反应产物。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10～20:1进行洗脱，得到目标产物3b。
所述的步骤3中分离过程具体为：12a与乙酸酐的反应产物。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝20～25:1进行洗脱，得到两个产物4b和5b。
所述的步骤3中得到的化合物为：1b：20(R或S)-3-(阿司匹林)-12-(水杨酸)-人参二醇，2b：20(R或S)-3，12-二(阿司匹林)-人参二醇，3b：20(R或S)-3-(阿司匹林)-12-(羟基)-人参二醇，4b：20(R或S)-3-(乙酰基)-12-(阿司匹林)-人参二醇，5b：20(R或S)-3-(羟基)-12-(阿司匹林)-人参二醇，6b：20(R或S)-3-(水杨酸)-12-(乙酰基)-20，25-二(羟基)-原人参二醇，7b：20(R或S)-3-(阿司匹林)-12-(乙酰基)-20，25-二(羟基)-原人参二醇，8b：20(R或S)-3-(阿司匹林)-12，20，25-三(羟基)-原人参二醇。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐、异构体和药学上可接受的载体。
本发明提供了达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐、异构体和药物组合物在制备抗癌镇痛药物中的应用。
有益效果：本发明提供了一系列达玛烷皂苷元衍生物，该衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，同时在小鼠热板实验中，具有有效的抑制疼痛感的作用。因此本发明的具有抗癌镇痛的达玛烷皂苷元衍生物可以应用于制备抗癌或抑制癌痛的药物中。
附图说明
图1为细胞周期阻滞实验。A：化合物3b作用MCF-7细胞。B：化合物3b作用IOSE144细胞。C：20(R)-25-甲氧基-原人参二醇(AD-1)作用MCF-7细胞。
具体实施方式：
具体介绍几个化合物的详细实验操作，其余化合物均采用相同的实验方法进行制备。
实施例1：20(R)-20-羟基-3，12，25-三(水杨酸)-原人参二醇(1a)
Figure BDA0001870977380000071
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱得到目标产物1a。
所得化合物为白色粉末，熔点：192-194℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.94(s,3H),0.95(s,3H),1.02(s,3H),1.09(s,3H),1.59(s,6H),1.62(s,6H),4.77(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),5.20(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-12),6.82–6.89(m,3H,Ar-H),6.97(t,J1,2＝8Hz,J1,3＝20.0Hz,3H,Ar-H),7.44(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝8.0Hz,3H,Ar-H),7.81(dd,J1,3＝28.0Hz,J1,2＝8.0Hz,3H,Ar-H),10.79(s,1H,AR-OH),10.92(s,1H,Ar-OH),11.04(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.85(C-1),26.44(C-2),82.04(C-3),38.40(C-4),56.05(C-5),18.16(C-6),34.55(C-7),38.61(C-8),51.75(C-9),37.25(C-10),33.20(C-11),77.37(C-12),49.94(C-13),53.46(C-14),31.11(C-15),26.36(C-16),52.91(C-17),16.87(C-18),15.82(C-19),73.93(C-20),23.69(C-21),41.87(C-22),18.30(C-23),44.97(C-24),85.34(C-25),28.48(C-26),28.30(C-27),26.91(C-28),16.28(C-29),17.28(C-30).Structure of salicylic acid:112.71,113.14,113.93(C-1),117.66,117.74,118.07(C-3),119.08,119.18,119.32(C-5),129.36,129.85,130.23(C-6),135.37,135.63,136.02(C-4),161.88,161.91,162.13(C-2),169.40,169.94,170.04(–C＝O).MS:m/z 838.47[M+H]+.
实施例2：20(S)-25-甲氧基-20-羟基-3，12-二(水杨酸)-原人参二醇(2a)
Figure BDA0001870977380000081
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脱得到目标产物2a。
所得化合物为白色粉末，熔点：200-202℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.94(s,6H),1.02(s,3H),1.03(s,3H),1.08(s,3H),1.09(s,3H),1.14(s,3H),1.16(s,3H),4.75–4.79(dd,J1,3＝12.0Hz,11H,H-3),5.18–5.25(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-12),6.84–6.88(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,2H,Ar-H),6.94–6.98(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.41–7.46(m,2H,Ar-H),7.73–7.82(m,2H,Ar-H),10.82(s,1H,Ar-OH),10.92(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.57(C-1),28.25(C-2),82.01(C-3),39.82(C-4),56.00(C-5),18.24(C-6),34.51(C-7),38.30(C-8),49.90(C-9),37.22(C-10),31.08(C-11),77.28(C-12),49.26(C-13),53.27(C-14),30.75(C-15),26.44(C-16),52.35(C-17),16.24(C-18),16.85(C-19),73.99(C-20),23.66(C-21),44.96(C-22),18.01(C-23),41.13(C-24),74.73(C-25),25.21(C-26),24.91(C-27),28.45(C-28),15.78(C-29),17.26(C-30).Structure of salicylic acid:112.78,113.10(C-1),117.70,117.90(C-3),119.14,119.25(C-5),129.42,129.81(C-6),135.59,135.87(C-4),161.85,162.11(C-2),169.38,169.90(–C＝O)；MS:m/z 731.91[M-H]+.
实施例3：20(R)-25-甲氧基-3，20-二(羟基)-12-(水杨酸)-原人参二醇(3a)
Figure BDA0001870977380000082
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱得到目标产物3a。
所得化合物为白色粉末，熔点：235-237℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.94(s,6H),1.02(s,3H),1.03(s,3H),1.08(s,3H),1.09(s,3H),1.14(s,3H),1.16(s,3H),4.75–4.79(dd,J1,3＝12.0Hz,11H,H-3),5.18–5.25(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-12),6.84–6.88(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,2H,Ar-H),6.94–6.98(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.41–7.46(m,2H,Ar-H),7.73–7.82(m,2H,Ar-H),10.82(s,1H,Ar-OH),10.92(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.57(C-1),28.25(C-2),82.01(C-3),39.82(C-4),56.00(C-5),18.24(C-6),34.51(C-7),38.30(C-8),49.90(C-9),37.22(C-10),31.08(C-11),77.28(C-12),49.26(C-13),53.27(C-14),30.75(C-15),26.44(C-16),52.35(C-17),16.24(C-18),16.85(C-19),73.99(C-20),23.66(C-21),44.96(C-22),18.01(C-23),41.13(C-24),74.73(C-25),25.21(C-26),24.91(C-27),28.45(C-28),15.78(C-29),17.26(C-30).Structure of salicylic acid:112.78,113.10(C-1),117.70,117.90(C-3),119.14,119.25(C-5),129.42,129.81(C-6),135.59,135.87(C-4),161.85,162.11(C-2),169.38,169.90(–C＝O)；MS:m/z 731.91[M-H]+
实施例4：20(R)-25-甲氧基-12，20-(羟基)-3-(水杨酸)-原人参二醇(4a)
Figure BDA0001870977380000091
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱得到目标产物3a。
所得化合物为白色粉末，熔点：246-248℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.96(s,3H),1.01(s,3H),1.02(s,3H),1.16(s,6H),1.21(s,3H),3.59–3.65(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),4.74–4.78(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-3),6.85–6.90(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝6.0Hz,1H,Ar-H),6.97–6.99(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.43–7.47(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝3.0Hz,1H,Ar-H),7.82–7.84(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝3.0Hz,1H,Ar-H),10.93(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.72(C-1),27.24(C-2),82.32(C-3),39.92(C-4),56.12(C-5),18.31(C-6),34.82(C-7),38.38(C-8),50.09(C-9),37.20(C-10),31.30(C-11),70.95(C-12),49.29(C-13),53.61(C-14),31.13(C-15),26.63(C-16),51.72(C-17),16.33(C-18),16.87(C-19),74.63(C-20),23.82(C-21),42.82(C-22),17.88(C-23),40.68(C-24),74.87(C-25),25.25(C-26),25.12(C-27),28.29(C-28),15.80(C-29),16.97(C-30),47.95(OCH3).Structure of salicylic acid:113.17(C-1),117.71(C-3),119.20(C-5),129.89(C-6),135.61(C-4),161.85(C-2),170.03(–C＝O).MS:m/z 612.88[M+H]+.
实施例5：20(R)-3，20，25-三(羟基)-12-(水杨酸)-原人参二醇(5a)
Figure BDA0001870977380000101
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整为石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱至最后，为混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：丙酮＝6:1继续分离得到目标产物5a。
所得化合物为白色粉末，熔点：258-260℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.77(s,3H),0.85(s,3H),0.97(s,3H),1.02(s,6H),1.06(s,3H),1.15,(s,6H),1.18(s,3H),3.18–3.22(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),5.16–5.22(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),6.87–6.91(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.94–6.96(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.41–7.45(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝2.8Hz,1H,Ar-H),7.76–7.79(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),10.83(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.68(C-1),28.00(C-2),78.68(C-3),38.90(C-4),55.78(C-5),17.76(C-6),37.14(C-7),42.64(C-8),50.00(C-9),38.80(C-10),33.58(C-11),77.48(C-12),49.45(C-13),53.47(C-14),31.19(C-15),27.09(C-16),52.84(C-17),15.62(C-18),16.10(C-19),74.01(C-20),23.00(C-21),44.26(C-22),18.22(C-23),45.43(C-24),71.26(C-25),29.28(C-26),29.02(C-27),28.38(C-28),15.39(C-29),17.59(C-30).Structure of salicylic acid:112.63(C-1),117.83(C-3),119.47(C-5),129.37(C-6),135.87(C-4),161.90(C-2),169.42(–C＝O).MS:m/z598.85[M+H]+.
实施例6：20(S)-12，20-二(羟基)-3，25-二(水杨酸)-原人参二醇(6a)
Figure BDA0001870977380000102
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，得到6a和7a的混合物。更换不同的分离系统，使用薄层硅胶板在石油醚：丙酮＝4:1条件下展开，剥离硅胶得到目标产物6a。
所得化合物为白色粉末，熔点：219-221℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.84(s,3H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),1.00(s,3H),1.02(s,3H),1.14(s,3H),1.60(s,3H),1.62(s,3H),3.59–3.66(td,J1,3＝12.0Hz,1H,H-12),4.73–4.77(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-3),6.82–6.89(m,2H,Ar-H),6.94–6.99(m,2H,Ar-H),7.39–7.47(m,2H,Ar-H),7.76–7.84(m,2H,Ar-H),10.92(s,1H,Ar-OH),11.02(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.91(C-1),26.51(C-2),82.29(C-3),38.40(C-4),56.12(C-5),18.31(C-6),34.80(C-7),41.61(C-8),51.02(C-9),37.20(C-10),31.57(C-11),71.19(C-12),49.96(C-13),53.56(C-14),31.09(C-15),26.31(C-16),51.80(C-17),16.34(C-18),16.87(C-19),74.31(C-20),23.81(C-21),43.00(C-22),22.33(C-23),48.48(C-24),85.28(C-25),28.77(C-26),28.30(C-27),27.73(C-28),15.82(C-29),17.68(C-30).Structure of salicylic acid:113.18,113.93(C-1),117.68,117.74(C-3),119.05,119.22(C-5),129.90,130.20(C-6),135.35,135.64(C-4),161.87,161.93(C-2),169.93,170.05(–C＝O).MS:m/z 718.96[M+H]+.
实施例7：20(R)-20，25-二(羟基)-3,12-二(水杨酸)-原人参二醇(7a)
Figure BDA0001870977380000111
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝10:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分2。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝15:1，得到6a和7a的混合物。更换不同的分离系统，使用薄层硅胶板在石油醚：丙酮＝4:1条件下展开，剥离硅胶得到目标产物7a。
所得化合物为白色粉末，熔点：197-199℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.95(s,6H),1.02(s,3H),1.05(s,3H),1.09(s,3H),1.17(s,6H),1.19(s,3H),4.76–4.80(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),5.19–5.25(td,J1,3＝8.0Hz,J1,3＝4.0Hz,1H,H-12),6.85–6.92(m,2H,Ar-H),6.96–6.99(m,2H,Ar-H),7.42–7.46(m,2H,Ar-H),7.77–7.83(m,2H,Ar-H),10.92(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.61(C-1),28.28(C-2),82.03(C-3),38.39(C-4),56.06(C-5),17.93(C-6),34.55(C-7),39.87(C-8),49.60(C-9),37.26(C-10),33.80(C-11),77.25(C-12),49.53(C-13),52.96(C-14),31.35(C-15),26.97(C-16),50.06(C-17),16.30(C-18),16.86(C-19),73.95(C-20),23.16(C-21),44.47(C-22),18.28(C-23),45.59(C-24),71.23(C-25),29.52(C-26),28.25(C-27),28.57(C-28),15.79(C-29),17.75(C-30).Structure of salicylic acid:112.75,113.13(C-1),117.73,118.00(C-3),119.17,119.58(C-5),129.45,129.83(C-6),135.62,136.00(C-4),161.85,162.09(C-2),169.52,169.93(–C＝O).MS:m/z 718.96[M+H]+.
实施例8：20(R)-3，12，20-三(羟基)-25-(水杨酸)-原人参二醇(8a)
Figure BDA0001870977380000121
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝5:1进行洗脱，至无明显产物点流出，为混合馏分3。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝6:1，分离得到目标产物8a。
所得化合物为白色粉末，熔点：223-225℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.74(s,3H),0.79(s,3H),0.82(s,3H),0.94(s,6H),1.08(s,3H),1.56(s,3H),1.58(s,3H),3.14–3.18(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),3.52–3.58(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),6.78–6.82(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.91–6.93(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.36–7.43(m,1H,Ar-H),8.00–8.07(dd,J1,3＝20.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),11.03(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.70(C-1),26.08(C-2),78.88(C-3),38.93(C-4),55.84(C-5),17.56(C-6),34.76(C-7),41.60(C-8),50.08(C-9),37.06(C-10),33.62(C-11),71.04(C-12),49.65(C-13),53.52(C-14),31.19(C-15),24.87(C-16),51.59(C-17),15.63(C-18),16.18(C-19),74.14(C-20),22.00(C-21),42.64(C-22),18.28(C-23),48.22(C-24),85.27(C-25),28.05(C-26),27.24(C-27),26.33(C-28),15.45(C-29),17.03(C-30).Structure of salicylic acid:113.84(C-1),117.52(C-3),118.07(C-5),130.12(C-6),135.22(C-4),161.74(C-2),169.83(–C＝O).MS:m/z 597.45[M-H]+.
实施例9：20(R)-12，20，25-三(羟基)-3-(水杨酸)-原人参二醇(9a)
Figure BDA0001870977380000131
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整为石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱至最后，为混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱得到目标化合物9a。
所得化合物为白色粉末，熔点：295-297℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.96(s,3H),1.01(s,3H),1.02(s,3H),1.14(s,3H),1.24(s,6H),3.63(td,J1,3＝10.2Hz,J1,2＝5.36Hz,1H,H-12),4.75(dd,J1,3＝10.2Hz,J1,2＝5.88Hz,1H,H-3),6.88(t,J1,3＝14.84Hz,J1,2＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.28Hz,1H,Ar-H),7.44(td,J1,3＝8.52Hz,J1,2＝1.48Hz,1H,Ar-H),7.83(dd,J1,3＝7.6Hz,J1,2＝1.52Hz,1H,Ar-H),10.93(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.74(C-1),28.30(C-2),82.32(C-3),38.39(C-4),56.13(C-5),17.85(C-6),34.82(C-7),39.92(C-8),50.11(C-9),37.21(C-10),31.45(C-11),71.29(C-12),48.65(C-13),53.57(C-14),31.16(C-15),36.52(C-16),51.78(C-17),16.35(C-18),16.88(C-19),74.57(C-20),22.04(C-21),43.12(C-22),18.32(C-23),44.28(C-24),71.00(C-25),29.84(C-26),29.59(C-27),29.55(C-28),15.81(C-29),17.30(C-30).Structure of salicylic acid:113.18(C-1),117.72(C-3),119.91(C-5),129.91(C-6),135.63(C-4),161.87(C-2),170.04(–C＝O).
实施例10：20(R)-3,12-二(水杨酸)-人参二醇(10a)
Figure BDA0001870977380000132
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25:1分离得到目标产物10a。
所得化合物为白色粉末，熔点：232-234℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.65(s,3H),0.91(s,3H),0.92(s,3H),0.94(s,3H),1.00(s,3H),1.01(s,3H),1.05(s,3H),1.16(s,3H),4.75–4.85(m,2H,H-12,H-3),6.85–6.89(t,J1,3＝15.36Hz,J1,2＝8.62Hz,2H,Ar-OH),6.95–6.98(d,J＝12.0Hz,2H,Ar-H),7.64–7.69(td,J1,2＝4.0Hz,J1,3＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.98–8.08(m,2H,Ar-H),10.92(s,1H,Ar-OH),11.19(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.52(C-1),28.31(C-2),82.14(C-3),38.39(C-4),55.96(C-5),18.31(C-6),34.29(C-7),39.69(C-8),49.55(C-9),37.37(C-10),30.44(C-11),75.70(C-12),49.10(C-13),51.92(C-14),31.42(C-15),25.24(C-16),54.35(C-17),15.96(C-18),16.73(C-19),75.03(C-20),23.71(C-21),35.37(C-22),16.90(C-23),37.16(C-24),70.80(C-25),33.05(C-26),26.80(C-27),28.45(C-28),15.91(C-29),18.02(C-30).Structure of salicylicacid:113.16,114.04(C-1),116.28,117.72(C-3),118.94,119.16(C-5),129.85,130.30(C-6),135.59,135.97(C-4),161.23,161.87(C-2),169.78,169.95(C-7,–C＝O)；MS:m/z700.94[M+H]+.
实施例11：20(S)-12-羟基-3-(水杨酸)-人参二醇(11a)
Figure BDA0001870977380000141
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱得到目标产物1a后得到混合馏分5。使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝6:1分离得到目标产物11a。
所得化合物为白色粉末，熔点：222-224℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.90(s,3H),0.93(s,3H),0.95(s,3H),1.00(s,3H),1.01(s,3H),1.19(s,3H),1.22(s,3H),1.27(s,3H),3.52–3.58(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),4.73–4.77(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),6.85–6.89(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.89–6.96(d,J1,2＝12.0Hz,1H,Ar-H),7.42–7.46(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.82–7.84(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),10.93(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.70(C-1),27.29(C-2),82.45(C-3),39.39(C-4),56.17(C-5),18.36(C-6),34.94(C-7),39.98(C-8),50.00(C-9),37.24(C-10),30.72(C-11),70.02(C-12),49.31(C-13),51.30(C-14),31.28(C-15),23.89(C-16),54.87(C-17),16.32(C-18),16.42(C-19),76.67(C-20),19.57(C-21),35.89(C-22),16.85(C-23),36.59(C-24),73.27(C-25),33.17(C-26),25.31(C-27),28.30(C-28),15.80(C-29),17.20(C-30).Structure of salicylic acid:113.22(C-1),117.70(C-3),119.18(C-5),129.91(C-6),135.57(C-4),161.87(C-2),170.05(–C＝O)；MS:m/z603.42[M+Na]+.
实施例12：20(S)-3-羟基-12-(水杨酸)-人参二醇(12a)
Figure BDA0001870977380000151
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱得到目标产物1a后得到混合馏分5。使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝6:1分离得到目标产物12a。
所得化合物为白色粉末，熔点：248-250℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.64(s,3H),0.77(s,3H),0.84(s,3H),0.90(s,3H),0.98(s,6H),1.03(s,3H),1.15(s,3H),3.18–3.22(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),6.85–6.89(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.95–6.98(d,J1,2＝12.0Hz,1H,Ar-H),7.40–7.45(td,J1,2＝4.0Hz,J1,3＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.85–7.88(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),11.20(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.92(C-1),27.24(C-2),78.79(C-3),38.75(C-4),55.73(C-5),18.25(C-6),34.27(C-7),39.51(C-8),49.53(C-9),37.24(C-10),30.33(C-11),75.72(C-12),49.42(C-13),51.84(C-14),31.42(C-15),25.47(C-16),54.38(C-17),15.75(C-18),15.78(C-19),74.92(C-20),21.75(C-21),35.19(C-22),16.59(C-23),37.07(C-24),70.66(C-25),32.90(C-26),26.69(C-27),28.40(C-28),15.38(C-29),17.91(C-30).Structureof salicylic acid:113.93(C-1),117.53(C-3),118.78(C-5),130.20(C-6),135.18(C-4),161.70(C-2),169.68(C-7,–C＝O)；MS:m/z 579.35[M-H]+.
实施例13：20(R)-3-(阿司匹林)-12-(水杨酸)-人参二醇(1b)
Figure BDA0001870977380000152
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25:1分离得到目标产物10a。
步骤3：称取10a，100mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25:1进行洗脱，得到两个产物1b和2b。产物1b。
所得的化合物为白色粉末，熔点：198–200℃,1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.65(s,3H),0.91(s,6H),0.93(s,3H),0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.05(s,3H),1.15(s,3H),4.69–4.73(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),6.85–6.89(t,J1,2＝8.0Hz,J1,3＝16.0Hz,1H,Ar-H),6.96–6.98(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.08–7.10(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.27–7.31(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.41–7.44(t,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝6.2Hz,1H,Ar-H),7.51–7.55(t,J1,3＝16.0Hz,J1,3＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.86–7.88(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.96–7.98(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),11.20(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.56(C-1),28.22(C-2),81.42(C-3),38.32(C-4),56.00(C-5),18.25(C-6),33.04(C-7),39.65(C-8),49.55(C-9),37.36(C-10),30.42(C-11),75.72(C-12),49.12(C-13),51.89(C-14),31.28(C-15),25.57(C-16),54.53(C-17),15.97(C-18),16.71(C-19),75.02(C-20),21.69(C-21),34.30(C-22),16.91(C-23),37.14(C-24),70.78(C-25),32.18(C-26),26.78(C-27),28.52(C-28),15.80(C-29),17.98(C-30).Structure ofsalicylic acid:114.04(C-1),117.66(C-3),118.88(C-5),130.29(C-6),135.29(C-4),161.84(C-2),169.75(C-7,–C＝O)；Structure of acetylsalicylic acid:123.88(C-8),124.06(C-7),126.01(C-6),131.42(C-5),133.63(C-4),150.90(C-3),164.05(C-2),169.80(C-1,C＝O),21.27(C-9,–CH3).MS:m/z 742.98[M+H]+.
实施例14：20(R)-3，12-二(阿司匹林)-人参二醇(2b)
Figure BDA0001870977380000161
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25:1分离得到目标产物10a。
步骤3：称取10a，100mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝25:1进行洗脱，得到两个产物1b和2b。产物2b。
所得的化合物为白色粉末，熔点：238-240℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.74(s,3H),0.91(s,3H),0.92(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.01(s,3H),1.03(s,3H),1.13(s,3H),4.69–4.73(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),5.16–5.22(td,J1,2＝8.0Hz,J1,3＝12.0Hz,1H,H-12),7.08–7.10(dd,J1,3＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.27–7.31(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,2H,Ar-H),7.51–7.55(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,2H,Ar-H),7.98–7.98(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),8.06–8.09(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,3＝4.0Hz,1H,Ar-H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.52(C-1),28.21(C-2),81.46(C-3),38.32(C-4),56.00(C-5),18.25(C-6),34.35(C-7),39.67(C-8),49.63(C-9),37.31(C-10),30.68(C-11),75.41(C-12),45.30(C-13),52.06(C-14),30.79(C-15),25.80(C-16),53.63(C-17),16.02(C-18),16.63(C-19),75.18(C-20),19.29(C-21),34.60(C-22),16.90(C-23),37.16(C-24),70.70(C-25),33.00(C-26),27.22(C-27),28.51(C-28),15.89(C-29),18.20(C-30)；Structure of acetylsalicylic acid:123.86,123.96(C-8),124.07,124.60(C-7),125.84,125.98(C-6),131.01,131.42(C-5),133.45,133.59(C-4),150.87,150.89(C-3),163.60,164.03(C-2),169.64,169.77(C-1,C＝O),21.31,21.25(C-9,–CH3).MS:m/z785.02[M+H]+.
实施例15：20(R)-3-(阿司匹林)-12-(羟基)-人参二醇(3b)
Figure BDA0001870977380000171
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。使用小型硅胶柱继续分离，使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝6:1分离得到目标产物11a。
步骤3：称取11a，200mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝15:1进行洗脱，得到目标产物3b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：243-245℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.89(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.19(s,3H),1.22(s,3H),1.27(s,3H),3.52–3.58(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),4.67–4.71(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),7.09–7.11(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.28–7.32(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.52–7.56(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.97–7.99(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝3.6Hz,1H,Ar-H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.77(C-1),27.30(C-2),81.76(C-3),38.34(C-4),56.23(C-5),18.36(C-6),34.98(C-7),39.99(C-8),50.03(C-9),37.24(C-10),30.71(C-11),70.04(C-12),49.32(C-13),51.35(C-14),31.28(C-15),25.32(C-16),54.88(C-17),16.37(C-18),16.42(C-19),76.67(C-20),19.57(C-21),35.90(C-22),16.89(C-23),36.60(C-24),73.25(C-25),33.17(C-26),27.21(C-27),28.24(C-28),15.80(C-29),17.19(C-30).Structure of acetylsalicylic acid:123.89(C-8),124.19(C-7),126.05(C-6),131.49(C-5),133.61(C-4),150.88(C-3),164.22(C-2),169.80(C-1,C＝O),21.29(C-9,CH3).MS:m/z 622.87[M+H]+.
实施例16：20(R)-3-(乙酰基)-12-(阿司匹林)-人参二醇(4b)
Figure BDA0001870977380000181
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱得到目标产物1a后得到混合馏分5。使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝6:1分离得到目标产物11a和12a。产物12a。
步骤3：称取12a，100mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝20:1进行洗脱，得到两个产物4b和5b。产物4b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：238-240℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.85(s,3H),0.86(s,3H),0.87(s,3H),0.90(s,3H),0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.03(s,3H),1.15(s,3H),4.47–4.51(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),6.84–6.88(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.95–6.97(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.40–7.44(td,J1,2＝4.0Hz,J1,3＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.85–7.87(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),11.19(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.55(C-1),28.14(C-2),80.74(C-3),38.01(C-4),55.91(C-5),18.27(C-6),34.31(C-7),39.65(C-8),49.54(C-9),37.37(C-10),30.43(C-11),75.76(C-12),45.08(C-13),51.90(C-14),30.71(C-15),23.70(C-16),54.54(C-17),15.96(C-18),16.66(C-19),75.04(C-20),19.33(C-21),35.38(C-22),16.72(C-23),37.12(C-24),70.79(C-25),33.05(C-26),26.80(C-27),28.52(C-28),15.89(C-29),17.99(C-30),21.43(–CH3),171.02(–C＝O)；Structure of salicylic acid:114.06(C-1),117.67(C-3),118.88(C-5),130.30(C-6),135.29(C-4),161.85(C-2),169.76(C-7,–C＝O).
实施例17：20(R)-3-(羟基)-12-(阿司匹林)-人参二醇(5b)
Figure BDA0001870977380000191
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，常压冲柱。石油醚：乙酸乙酯＝20:1，至无明显产物点流出，为混合馏分1。石油醚：乙酸乙酯＝20:1洗脱得到目标产物1a后得到混合馏分5。使用薄层硅胶展开的方式，剥离硅胶得到相应的目标产物。使用石油醚：丙酮＝6:1分离得到目标产物11a和12a。产物12a。
步骤3：称取12a，100mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：乙酸乙酯＝20:1进行洗脱，得到两个产物4b和5b。产物5b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：226-228℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.74(s,3H),0.77(s,3H),0.85(s,3H),0.98(s,6H),1.00(s,3H),1.01(s,3H),1.11(s,3H),3.17–3.21(dd,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-3),5.13–5.20(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,H-12),7.07–7.09(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.28–7.31(t,J1,2＝6.0Hz,J1,3＝12.0Hz,1H,Ar-H),7.50–7.54(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),8.05–8.08(dd,J1,2＝4.0Hz,J1,3＝8.0Hz,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.05(C-1),28.12(C-2),78.95(C-3),38.85(C-4),55.90(C-5),18.39(C-6),33.04(C-7),39.67(C-8),49.78(C-9),37.33(C-10),30.44(C-11),75.53(C-12),45.34(C-13),52.17(C-14),30.88(C-15),25.86(C-16),53.63(C-17),15.90(C-18),15.99(C-19),75.24(C-20),22.94(C-21),34.47(C-22),16.65(C-23),37.23(C-24),70.72(C-25),32.09(C-26),27.40(C-27),28.55(C-28),15.51(C-29),18.29(C-30)；Structure of acetylsalicylic acid:123.98(C-8),124.65(C-7),125.89(C-6),132.16(C-5),133.48(C-4),150.87(C-3),163.66(C-2),169.67(C-1,C＝O),21.33(C-9,CH3).
实施例18：20(R)-3-(水杨酸)-12-(乙酰基)-20，25-二(羟基)-原人参二醇(6b)
Figure BDA0001870977380000201
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整为石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱至最后，为混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱得到目标化合物9a。
步骤3：称取9a，120mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，洗脱剂极性为石油醚：丙酮＝8:1进行洗脱，得到6b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：278-280℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.94(s,6H),0.98(s,3H),1.02(s,3H),1.04(s,3H),1.11(s,3H),1.22(s,6H),4.74–4.78(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,2H,H-12,H-3),6.85–6.89(t,J1,3＝16.0Hz,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),6.97–6.99(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.42–7.47(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.80–7.83(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),10.92(s,1H,Ar-OH)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.92(C-1),28.29(C-2),82.08(C-3),38.64(C-4),56.10(C-5),18.10(C-6),34.64(C-7),42.77(C-8),49.16(C-9),38.41(C-10),31.83(C-11),76.64(C-12),49.05(C-13),52.94(C-14),31.72(C-15),27.36(C-16),50.16(C-17),16.42(C-18),16.84(C-19),73.87(C-20),23.16(C-21),44.59(C-22),18.28(C-23),45.66(C-24),71.27(C-25),29.85(C-26),29.60(C-27),28.52(C-28),15.64(C-29),17.78(C-30),21.71(–CH3),169.94(–C＝O).Structure of salicylic acid:113.17(C-1),117.75(C-3),119.18(C-5),129.85(C-6),135.62(C-4),161.89(C-2),169.75(–C＝O)；MS:m/z 640.89[M+H]+.
实施方式19：20(S)-3-(阿司匹林)-12-(乙酰基)-20，25-二(羟基)-原人参二醇(7b)
Figure BDA0001870977380000211
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整为石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱至最后，为混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱得到目标化合物9a。
步骤3：称取9a，120mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，调整极性为石油醚：丙酮＝5:1进行洗脱，得到7b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：268-270℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.91(s,6H),0.96(s,6H),1.02(s,3H),1.10(s,3H),1.21(s,6H),4.68–4.78(m,2H,H-12,H-3),7.08–7.70(d,J1,2＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.27–7.31(t,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.51–7.55(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.95–7.98(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):38.32(C-1),28.19(C-2),81.35(C-3),38.66(C-4),56.12(C-5),18.07(C-6),34.63(C-7),39.87(C-8),50.15(C-9),37.23(C-10),32.05(C-11),76.62(C-12),49.11(C-13),52.89(C-14),31.79(C-15),27.33(C-16),51.35(C-17),16.42(C-18),16.87(C-19),73.85(C-20),22.81(C-21),44.55(C-22),18.24(C-23),45.62(C-24),71.21(C-25),29.56(C-26),29.48(C-27),29.31(C-28),15.60(C-29),17.74(C-30),21.69(–CH3),169.82(–C＝O).Structure of acetylsalicylic acid:169.72(C-1,–C＝O),164.02(C-2),150.90(C-3),133.65(C-4),131.41(C-5),126.01(C-6),124.04(C-7),123.88(C-8),21.25(C-9,–CH3).MS:m/z 682.93[M+H]+.
实施例20：20(R)-3-(阿司匹林)-12，20，25-三(羟基)-原人参二醇(8b)
Figure BDA0001870977380000221
步骤1：称取达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元5g，加入到100mL圆底烧瓶中，加入无水干燥的50mL二氯甲烷溶解，搅拌30min(烧瓶中呈现透明溶液状)，加入称量的4.5g DCC，3g水杨酸，1.3g DMAP，室温下搅拌反应24h，过滤，用5％碳酸氢钠溶液萃取3次，减压除去溶剂，得到反应总产物。
步骤2：由于化合物较多，故采用分段分离的方式。首先进行粗分离，调整为石油醚：乙酸乙酯＝3:1洗脱至最后，为混合馏分4。使用小型硅胶柱继续分离，使用石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱得到目标化合物9a。
步骤3：称取9a，120mg加入无水二氯甲烷中，加入10滴三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:2，室温反应2小时，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取3次，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，使用小型硅胶柱继续分离，调整极性为石油醚：丙酮＝3:1进行洗脱，得到8b。
所得到的化合物为白色粉末，熔点：254-256℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.90(s,3H),0.91(s,3H),0.94(s,3H),0.97(s,3H),1.01(s,3H),1.15(s,3H),1.24(s,6H),3.62–3.68(td,J1,3＝12.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,H-12),4.68–4.72(dd,J1,3＝12.0Hz,,J1,2＝8.0Hz,1H,H-3),7.09–7.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.28–7.32(t,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝3.5Hz,1H,Ar-H),7.52–7.56(td,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H,Ar-H),7.97–7.99(dd,J1,3＝8.0Hz,J1,2＝4.0Hz,1H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz,ppm):39.81(C-1),28.23(C-2),81.59(C-3),38.33(C-4),56.17(C-5),17.85(C-6),34.83(C-7),39.91(C-8),50.07(C-9),37.20(C-10),31.36(C-11),71.34(C-12),48.47(C-13),51.78(C-14),51.78(C-15),31.16(C-16),50.13(C-17),16.39(C-18),16.91(C-19),74.80(C-20),21.99(C-21),42.98(C-22),18.30(C-23),44.23(C-24),71.15(C-25),29.56(C-26),29.41(C-27),28.46(C-28),15.81(C-29),17.25(C-30).Structure of acetylsalicylic acid:169.82(C-1,–C＝O),164.16(C-2),150.89(C-3),133.68(C-4),131.50(C-5),126.07(C-6),124.09(C-7),123.90(C-8),21.30(C-9,–CH3)；MS:m/z 640.89[M+H]+.
实施例21：达玛烷皂苷元衍生物抗癌活性研究
1.细胞MTT实验
1.1药物与试剂
(1)达玛烷皂苷元合成衍生物主要由达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元与水杨酸，阿司匹林的合成产物，纯度大于等于97％。达玛烷皂苷酸水解产物，对照品由沈阳药科大学赵余庆教授实验室制备。离体试验先用DMSO溶解，然后用培养液稀释后加药。
(2)二甲基亚砜DMSO：购自美国sigma公司；
(3)RPMI-1640培养基：购美国Invitrogen Gibco公司；
(4)DMEM培养基：购自美国Invitrogen Gibco公司；
(5)胎牛血清：购自美国Invitrogen Gibco公司；
(6)细胞培养瓶：购于大连美仑生物技术有限公司；
(7)96孔板：购于大连美仑生物技术有限公司；
(9)其他耗材如口罩手套枪头等：购于沈阳莱博科贸有限公司。
1.2细胞株
5株癌细胞：人结肠癌细胞(HT-29)，胃癌细胞(BGC-823)，宫颈癌细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺癌细胞(A549)。2株正常细胞：人胃粘膜细胞(GES-1)，人卵巢上皮细胞(IOSE144)。
1.3实验方法
1.3.1细胞培养
7种肿瘤细胞养于无菌细胞间，温度37℃，相对湿度98％，含5％CO2、95％空气的培养箱内。培养基为加入10％牛血清FBS和1％双抗(100U青霉素和100U链霉素以及50μM 2-巯基乙醇)的RPMI-1640、DMEM培养基。
1.3.2药物浓度的配制
分别称取化合物(分子摩尔质量×10-2mg)的量，用移液枪加入1mL DMSO，浓度为1mmoL/mL，再分别稀释10倍，5倍，2.5倍，1.25倍，浓度分别为0.1μmoL/μL，0.2μmoL/μL，0.4μmoL/μL，0.8μmoL/μL。临用时用相应的培养液将其稀释为10，20，40，80μM进行实验。
1.3.3MTT的测定方法
取对数生长期的肿瘤细胞制成单细胞悬液，以1×104/孔的密度接种于96孔板上，培养终体积为100μL/well，37℃，5％CO2的培养箱内培养，细胞贴壁培养24h后加药，分设在对照组、给药组，阳性对照药选择20(R)-25-甲氧基-原人参二醇(AD-1)，20(R)-25-羟基-原人参二醇(AD-2)，20(R)-人参二醇(PD)，以及水杨酸，阿司匹林，达玛烷皂苷元-Rg3，每组设3个复孔。药物总体积100μL，于加药后的48小时每孔加入浓度为5mg/mL的MTT 10μL，轻微振荡混匀后，置于37℃培养箱继续培养。4h后，取出96孔培养板，弃上清，每孔加入DMSO 100μL，于摇床上振荡10min，充分溶解蓝紫色的甲臜沉淀。在酶标检测仪上读取490nm下的各孔吸光度值(A490)，计算IC50值，以检测药物对细胞的毒性作用。
IC50值是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。即可使细胞凋亡至总数一半时的药物浓度，当用MTT比色法测定药物细胞毒性，加入药物溶液后，观察染色深浅，测定吸光度值，染色越浅，毒性越大。当计算得到的IC50值大于100μM时，我们一般认为药物对正常细胞基本没有毒性。
1.4实验结果
表1.达玛烷皂苷衍生物的抗肿瘤活性(IC50，μM)和细胞毒性(IC50，μM).
Figure BDA0001870977380000231
Figure BDA0001870977380000241
*：表示阳性对照组。
结果表明：达玛烷皂苷元水杨酸衍生物和达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物对人结肠癌细胞(HT-29)，胃癌细胞(BGC-823)，宫颈癌细胞(Hela)，人乳腺癌细胞(MCF-7)，人肺癌细胞(A549)均具有不同程度的抑制作用。化合物1a，3a，7a，1b，2b，3b，8b，显示出显著的抗癌活性，活性强于阳性对照以及原达玛烷皂苷元。同时所有化合物对正常细胞均显示出低毒或无毒。
实施例22：
由于化合物3b对人乳腺癌细胞(MCF-7)具有显著的抑制作用，我们进行化合物3b对于人乳腺癌细胞的机制研究。
1.细胞周期阻滞实验
1.1实验方法
将用30μM化合物3b处理的MCF-7细胞在CO 2培养箱中温育24小时。测试20(R)-25-甲氧基-原人参二醇(AD-1)作为阳性对照，并且实验浓度为30μM。将细胞用胰蛋白酶处理，收获细胞，用PBS洗涤3次，并在-20℃下用75％乙醇固定过夜。用PBS洗涤固定的细胞，并在黑暗中用由50μg/mL PI组成的PI溶液染色4小时，50μg/mL RNase，0.1％柠檬酸钠和0.1％Triton X-100(pH 8.0)。使用FACScan流式细胞仪测定细胞周期分布。
1.2实验结果(见图1)
结果表明：化合物3b处理后，subG1相从0.73％增加到56.95％。对IOSE144细胞的影响表明，用化合物3b处理后，subG1相从1.17％增加到7.58％。此外，阳性对照(AD-1)显示，用AD-1处理后，MCF-7细胞的subG1期从1.69％增加至38.45％。
subG1期是细胞有丝分裂G1期。所以化合物3b是在MCF-7细胞有丝分裂的G1期抑制MCF-7细胞增殖。
实施例23：镇痛试验
1.物理刺激法——小鼠热板法
1.1动物
KM小鼠，雌性，18-22g，购于沈阳药科大学实验动物中心，单位许可证号：SCXK(辽)2015-0001，动物质量合格证号：211002300015550。饲养于沈阳药科大学食品药学教研室动物房。
1.2药品与试剂
(1)AD-1，白色粉末；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室，纯度>98％；
(2)AD-2，白色粉末；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室，纯度>98％；
(3)达玛烷皂苷元Rg1，白色结晶；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室纯度>90％；
(4)盐酸曲马多缓释片，萌蒂(中国)制药有限公司，批号：国药准字J20130072；
(5)阿司匹林维生素C泡腾片，拜耳医药保健有限公司，批号：H20130401；
(6)聚乙二醇400，天津大茂化学试剂厂，批号：20160901；
(7)医用酒精，沈阳市富康消毒药剂厂；
(8)生理盐水，吉林省都邦药业股份有限公司，批号：H20033847；
(9)冰乙酸，天津市康科德科技有限公司，批号：140917。
1.3实验方法
方法：取SPF级KM小鼠，体重20±2g，数量均等进行分笼饲养，饲养动物房温度控制在20±2℃，每天12小时的昼夜循环，饲养期间保持鼠粮及饮用水充足。
1)剂量选择与分组：以聚乙二醇400：乙醇：生理盐水＝57.1:14.3:28.6为阴性对照组，盐酸曲马多10mg/kg为阳性对照组。实验组为：水杨酸，阿司匹林，AD-1，AD-2以及合成的20个达玛烷皂苷元衍生物，剂量均为40mg/kg，每组5只雌性小鼠，分笼饲养。
2)筛选：将热板仪温度设为55℃，恒温。将小鼠放于热板上，记录自放入热板至出现舔后足时间(s)作为该鼠的痛阈值。筛选痛阈值在5-30s内的小鼠为合格小鼠，作为实验所用。测定各组小鼠给药前的痛反应(舔后足)时间，作为该鼠基础痛阈值(给药前痛阈值)。
3)给药：随后各组小鼠腹腔注射给药，剂量0.1ml/10g。
4)观察：腹腔注射后第30min、60min、90min、120min，置于热板仪上观察和记录小鼠开始舔后足的时间，即为各组小鼠痛反应时间。
Figure BDA0001870977380000251
Figure BDA0001870977380000252
1.4实验结果
表1.小鼠痛反应时间
Figure BDA0001870977380000261
(剂量mg/kg)
Figure BDA0001870977380000262
结果表明：新达玛烷皂苷元衍生物1a(40.77min)，7a(44.56min)，1b(48.61min)，2b(46.25min)，3b(52.14min)等镇痛作用显著增强，且优于阳性药盐酸曲马多(38.98min)。同时对比反应底物水杨酸与阿司匹林，上述新达玛烷皂苷元衍生物的镇痛活性优于原底物的活性，说明两者的结合起到了协同作用。
实施例24：
1.化学刺激法——醋酸导致小鼠扭体实验
1.1动物
KM小鼠，雌性，18-22g，购于沈阳药科大学实验动物中心，单位许可证号：SCXK(辽)2015-0001，动物质量合格证号：211002300015550。饲养于沈阳药科大学食品药学教研室动物房。
1.2药品与试剂
(1)AD-1，白色粉末；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室，纯度>98％；
(2)AD-2，白色粉末；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室，纯度>98％；
(3)达玛烷皂苷元Rg1，白色结晶；辽宁沈阳药科大学食品药学教研室纯度>90％；
(4)盐酸曲马多缓释片，萌蒂(中国)制药有限公司，批号：国药准字J20130072；
(5)阿司匹林维生素C泡腾片，拜耳医药保健有限公司，批号：H20130401；
(6)聚乙二醇400，天津大茂化学试剂厂，批号：20160901；
(7)医用酒精，沈阳市富康消毒药剂厂；
(8)生理盐水，吉林省都邦药业股份有限公司，批号：H20033847；
(9)冰乙酸，天津市康科德科技有限公司，批号：140917。
1.3实验方法
方法：取SPF级KM小鼠，体重25±2g，数量均等进行分笼饲养，饲养动物房温度控制在20±2℃，每天12小时的昼夜循环，饲养期间保持鼠粮及饮用水充足。
1)剂量选择与分组：以聚乙二醇400：乙醇：生理盐水＝57.1:14.3:28.6为阴性对照组，达玛烷皂苷元Rg1 40mg/kg为阳性对照组。实验组为：水杨酸，阿司匹林，AD-1，AD-2以及合成的20个达玛烷皂苷元衍生物，剂量均为40mg/kg，。每组5只雌性小鼠，分笼饲养。
2)给药：每天上午十点进行灌胃给药(i.g.)一次，灌胃容积为0.2ml/10g，于给药前一晚禁食不禁水，共给药三天。每天给药前，先将每组小鼠放于用于观察的盒中适应30-60min，之后再进行称重和给药。
3)观察：第三天i.g.后30min,各组小鼠腹腔注射1.1％的醋酸溶液0.1ml/10g，记录15min内小鼠出现扭体反应的次数。扭体表现判断：腹部内凹然后伸后足(伸后足的动作具体还包括躯干伸张、臀部抬高、身体扭曲)
Figure BDA0001870977380000271
Figure BDA0001870977380000272
1.4实验结果
1.5表2小鼠扭体反应实验(剂量mg/kg)
Figure BDA0001870977380000281
结果表明：达玛烷皂苷元衍生物在40mg/kg的剂量下，对小鼠疼痛感具有显著的抑制作用。结果表明，新达玛烷皂苷元衍生物1a，3a，4a，5a，7a，1b，2b，3b，4b，5b和8b对小鼠疼痛感的镇痛率都高于阿司匹林(32.00％)、水杨酸(26.12％)和达玛烷皂苷元AD-1(28.00％)和PD(46.10％)。其中7a(58.62％)，2b(58.38％)，1b(60.65％)，3b(66.20％)8b(59.25％)的镇痛率反应底物活性最好的达玛烷皂苷元AD-2(56.32％)。

Claims (9)

1.如下结构的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐：C-20的绝对构型有R和S两种构型:
Figure 747036DEST_PATH_IMAGE002
Figure 84083DEST_PATH_IMAGE004
Figure 129400DEST_PATH_IMAGE006
Figure 931134DEST_PATH_IMAGE008
Figure 276664DEST_PATH_IMAGE010
Figure 754919DEST_PATH_IMAGE012
Figure 553111DEST_PATH_IMAGE014
Figure 158535DEST_PATH_IMAGE016
Figure 358573DEST_PATH_IMAGE018
Figure 509194DEST_PATH_IMAGE020
Figure 794681DEST_PATH_IMAGE022
Figure 672639DEST_PATH_IMAGE024
.
Figure 727182DEST_PATH_IMAGE026
Figure 812819DEST_PATH_IMAGE028
Figure 585603DEST_PATH_IMAGE030
。
2.如权利要求1所述的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将达玛烷皂苷的酸水解产物或分离后的皂苷元，加入至无水二氯甲烷溶液中，搅拌后加入N’N-二环己基碳二亚胺，溶解，加入水杨酸，最后加入催化剂4-二甲氨基吡啶，室温反应，过滤，碳酸氢钠溶液萃取，减压除去溶剂，得到反应总产物；
步骤2：将步骤1得到的反应总产物进行硅胶色谱柱进行分离，得到不同的达玛烷皂苷元水杨酸衍生物1a-12a；
步骤3：将步骤2得到的不同的达玛烷皂苷元水杨酸产物分别加入至无水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，充分搅拌后加入乙酸酐，室温反应，反应结束后加入水，二氯甲烷进行萃取，然后取二氯甲烷层，减压除去溶剂，分别使用硅胶色谱柱进行分离，得到达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物1b-8b。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤1中，达玛烷皂苷酸水解产物与水杨酸的加入量摩尔比为1:1~3。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤2中：采用分段分离的方式，首先进行粗分离，常压冲柱，分别使用石油醚：乙酸乙酯=20~25:1，10~15:1，5~8:1，2~4:1洗脱，分别得混合馏分1、2、3、4；
混合馏分1使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=25~30:1、20~25:1分别得衍生物10a、1a；混合馏分5使用薄层硅胶分离得到11a、12a，展开剂为石油醚：丙酮=5~8:1；
混合馏分2使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=12~18:1，10~12:1，6~10:1，分别得到6a和7a的混合物、2a、3a和4a；6a和7a的混合物再使用薄层硅胶板在石油醚：丙酮=3~6:1条件下展开，得到衍生物6a、7a
混合馏分3使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=4~8:1，分离得到衍生物8a；
混合馏分4使用硅胶柱分离，使用石油醚：丙酮=4~8:1洗脱得到衍生物5a，使用石油醚：乙酸乙酯=1~2:1洗脱得到衍生物9a。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3中：将9a，10a，11a，12a，分别加入无水二氯甲烷中，加入三乙胺，搅拌后加入乙酸酐，达玛烷皂苷元水杨酸衍生物与乙酸酐加入量的摩尔比为1:1.5~3，室温反应，加入水后停止反应，使用二氯甲烷进行萃取，取二氯甲烷层，减压除去溶剂，使用硅胶色谱柱进行分离，得到达玛烷皂苷元阿司匹林衍生物。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤3中：
9a与乙酸酐的反应产物使用硅胶柱分离，洗脱剂分别为石油醚：丙酮=8~10:1、4~6:1、2~4:1进行洗脱，得到衍生物6b、7b、8b；
10a与乙酸酐的反应产物使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=25~30:1进行洗脱，得到两个产物1b和2b；
11a与乙酸酐的反应产物使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10~20:1进行洗脱，得到衍生物3b；
12a与乙酸酐的反应产物使用硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=20~25:1进行洗脱，得到衍生物4b和5b。
7.药物组合物，包含权利要求1所述的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或几种。
8.权利要求1所述的达玛烷皂苷元衍生物及其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗癌镇痛药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌，肝癌，结肠癌，胃癌，前列腺癌，胰腺癌，宫颈癌或乳腺癌。
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