JP5128592B2 - 皮膚外用剤に有用なベシクル及び該ベシクルを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚外用剤に有用な製剤技術に関し、更に詳細には、ベシクルを利用する製剤技術に関する。又、本発明は該製剤技術を利用した皮膚外用剤に関する。

皮膚は、生体と外界とを画する重要組織であり、皮膚が障害を受けることは、生体の防護壁が崩れることを意味し、生体に重大なダメージを与えかねない。その意味において、皮膚におけるダメージなどの障害は速やかに取り除く必要があるが、該障害除去のための薬剤を皮膚、取り分け真皮に到達させるには、皮膚の防護壁機能が障害となり、前記障害除去が順調に行われ難い状況が存した。ここに送達すべき薬剤を真皮に的確に送達させる技術の開発の必要性が存する。

この様な状況を背景にして、種々の経皮吸収促進手段の開発が試みられている。例えば、油性ゲルの構築するカードハウス又はネットワーク構造を利用する方法（特許文献１）、超音波を経皮吸収の駆動力として利用する方法（特許文献２）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶剤を利用する方法（特許文献３）、ラウロイルサルコシンのような経皮吸収促進成分を利用する方法（特許文献４）、リン脂質二重膜構造を有する球体の内部に内水相を有するリポソームやニオソームの内水相に薬剤を内包させて皮膚外用剤に配合する方法（特許文献５）等が例示できる。これらの技術により、真皮への薬剤の到達性を向上させることは出来たが、その到達性は充分とは言い難かったし、前記経皮吸収促進手段が、皮膚の防御機能そのものを損なう場合も少なくなかった。

一方、ベシクルを利用した製剤技術としては、セラミドやフィトステロールなどの難溶性成分を安定に皮膚外用剤に配合させる技術が知られている（特許文献６、特許文献７）。又、水と反応性を有する成分を内包させて、安定に水系の製剤に含有せしめる技術も知られている（特許文献８）。しかしながら、これらのベシクル技術では、ベシクルを形成する界面活性剤がカチオン性界面活性剤であり、洗浄料以外に応用が困難であったり、ベシクル自身の安定性に問題のあるものが多かったりして、洗い流さない皮膚外用剤への応用は困難であった。

他方、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及び／又はその塩を含有するベシクルは全く知られていない。
なお、キンポウゲ科オウレン属植物の抽出物、ミカン科ダイダイ属植物の抽出物、紅藻類の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属の植物の抽出物には表皮のカルシウムイオン濃度勾配を調整し、皮膚バリア機能を強化する作用が存する（特許文献９）。ローズマリー抽出物にはエラスチン分解抑制作用が存することが知られている（特許文献１０）。シラカバの抽出物にはメイラード反応抑制作用が存することが知られている（特許文献１１）。ノコギリソウ、ジャノヒゲの抽出物にはメラノサイトのデンドライト伸長抑制作用が知られている（特許文献１２、特許文献１３）。チョウジの抽出物、オレアノール酸、ベツリン酸、ベツリンなどのトリテルペン類には真皮コラーゲン線維束再構築作用が存することが知られている（特許文献１４、特許文献１５）。蛋白加水分解物にはエラスターゼ阻害作用が存することが知られている（特許文献１６）。パンテティンスルホン酸乃至はその誘導体、グリチルレチン酸乃至はその誘導体には炎症因子を抑制する作用が知られている。ハイドロキノン乃至はその配糖体、エスクリン、エスクレチン、グラブリジン、メトキシサリチル酸、トラネキサム酸乃至はその誘導体、アスコルビン酸乃至はその誘導体には活性酸素を消去し、真皮内に酸化ストレスが負荷されるのを抑制する作用を存することが知られている（特許文献１７）。

特開２０００−１０３７２２号公報 特開平１１−３３５２７１号公報 特開平１０−２６５３７９号公報 特開平０９−１６９６３７号公報 特開２００４−１４３０８０号公報 特開２００６−１９９６３５号公報 特開２００６−１９９６３４号公報 特開平０９−４０５４３号公報 特願２００６−３３１２９４号公報 特開２００５−１３２８２３号公報 特開２００５−３５９１１号公報 特開２００３−１１３０２７号公報 特開２００４−２５０３５４号公報 特開２００２−２９９８８号公報 特開平０９−１４３０５０号公報 特開２００４−１８２６８７号公報 特開２０００−３４４６５３号公報

本発明は、この様な状況下為されたものであり、真皮環境を改善又は保全するための有効成分を真皮に到達せしめる技術を提供することを課題とする。

本発明者らは、この様な状況に鑑みて、真皮環境を改善又は保全するための有効成分を真皮に到達せしめる技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及び／又はその塩と、２）セラミド及び／又はその誘導体と、３）グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上とを含有するベシクルが、真皮到達性が高く、有効成分の内包性にも優れ、且つ、ベシクル自身にも、真皮環境を整える作用が存することを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）１）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及び／又はその塩と、２）セラミド及び／又はその誘導体と、３）グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上とを含有するベシクル。
（２）前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンにおけるアシル基は、ラウロイル基であることを特徴とする、（１）に記載のベシクル。
（３）前記セラミド及び／又はその誘導体は、セラミド・タイプ２又はセラミド・タイプ３であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載のベシクル。
（４）前記グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上は、ジグリセリンモノオレート、ジグリセリンモノイソステアレート、デカグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノイソステアレート、デカグリセリンペンタオレート及びデカグリセリンペンタイソステアレートから選択される１種又は２種以上である、（１）〜（３）何れかに記載のベシクル。
（５）更に、次に示す真皮環境を改善又は保全するための有効成分の１種又は２種以上を含有することを特徴とする、（１）〜（４）何れかに記載のベシクル。
（有効成分）キンポウゲ科オウレン属植物の抽出物、ミカン科ダイダイ属植物の抽出物、紅藻類の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属植物の抽出物、シソ科ローズマリーの抽出物、カバノキ科シラカバの抽出物、キク科ノコギリソウ属植物の抽出物、フトトモ科チョウジ属植物の抽出物、オトギリソウ科オトギリソウ属植物の抽出物、セリ科ツボクサ属植物の抽出物、クルミ科コウキの抽出物、ユリ科ジャノヒゲ属植物の抽出物、天然蛋白加水分解物又はそのアシル化物、オレアノール酸又はその誘導体、ベツリン、ベツリン酸又はその誘導体、パンテテインスルホン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、ハイドロキノン又はその配糖体、エスクリン、エスクレチン、グラブリジン、メトキシサリチル酸、トラネキサム酸又はその誘導体、アスコルビン酸又はその誘導体、Ｌ−カルニチン
（６）（１）〜（５）何れかに記載のベシクルを含有する皮膚外用剤。

（１）本発明のベシクルの必須成分であるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン
本発明の皮膚外用剤は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを必須成分として含有する。かかる成分はフリー体を含有することもできるし、塩の形で含有することもできる。これらの塩としては、皮膚外用剤で使用されるものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。アシル基は炭素数１０〜３０のものであることを特徴とする。この様なアシル基は、直鎖であっても、分岐構造を有していても、環状構造を有していても良く、飽和脂肪族であっても、不飽和脂肪族であっても良い。アシル基の具体例としては、例えば、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ベヘノイル基、イソステアロイル基、オレオイル基、リノロイル基等が例示でき、これらの中ではラウロイル基が特に好ましい。又、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは２つのアシル基を有するが、かかる２つのアシル基は、同じであっても、異なっていても良い。α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは例えば、次のような手順で製造することができる。即ち、グルタミン酸をトリエチルアミンなどのアルカリの存在下、アシルクロリドと反応させてＮ−アシルグルタミン酸を得る。しかる後に、モル比２：１でリジンと、ＤＣＣ等のペプチド合成試薬の存在下縮合させることにより、製造することができる。斯くして得られた反応生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、クロロホルム−メタノール混液系が好ましく例示できる。かかるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの構造を式１に示す。

前記のような方法によってα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンを製造し用いることもできるが、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンには既に市販されているものが存し、かかる市販品を購入し利用することもできる。この様な市販品としては、「ペリセアＬ−３０」（旭化成株式会社製；α，ε−ビス（γ−Ｎ−ラウロイルグルタミル）リジン）が好適に例示できる。斯くして得られたα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは、二分子膜を形成しやすい特性を有し、この作用により、後記の他の必須成分とともに安定性に優れるベシクルを形成する。かかるベシクルは表皮の細胞の膜構造と近似した物性を有するため、皮膚透過性に優れる。加えて脂質二重膜間に有効成分を保持する作用に優れる。これは該脂質二重膜自身に両親媒性が存するためである。又、この様な作用を発揮するためには、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンから選択される１種又は２種以上を総量で、ベシクル全量に対し、下限値として好ましくは１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として好ましくは５０質量％、より好ましくは１０質量％含有する。かかる成分が多すぎても、少なすぎても安定なベシクルが形成しない場合が存するためである。

（２）本発明のベシクルの必須成分であるセラミド、その誘導体
本発明のベシクルは、セラミド及び／又はその誘導体（本明細書において、まとめて「セラミド類」ともいう。）を必須成分として含有することを特徴とする。セラミドには、通常タイプ１〜タイプ７の７タイプが存することが知られており（下記式２〜７）、それらのいずれもが利用できるが、その中では特にタイプ２が好ましく、Ｎ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンが特に好ましい。この様なセラミドには市販品が存し、かかる市販品を購入し、利用することが出来る。この様な市販品のうち、このましいものとしては、タイプ１である、N-(27-オクタデカノイルオキシ−ヘプタコサノイル−)−フィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide Ｉ」(コスモファーム社製)、タイプ２であるＮ−ステアロイルジヒドロキシスフィンゴシンを成分とする、「セラミドＴＩＣ−００１」（高砂香料工業株式会社製）、タイプ３であるN-ステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-リノレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＡ」(コスモファーム社製)、タイプ３であるN-オレオイルフィトスフィンゴシンを成分とする「Ceramide ＩＩＩＢ」(コスモファーム社製)、タイプ６であるN-2-ヒドロキシステアロイルフィトスフィンゴシンを成分とする、「Ceramide ＶＩ」(コスモファーム社製)等が好ましく例示できる。これらは唯一種を含有することも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明のベシクルでは、かかる成分は前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンのつくるベシクル構造を強化する作用を有する。かかる効果を奏するためには、ベシクル全量に対し、セラミド類を、下限値として好ましくは１質量％、より好ましくは５質量％、上限値として好ましくは５０質量％、より好ましくは１０質量％含有する。かかる成分が多すぎても、前記効果を奏さない場合が存する。また、セラミド類の質量の総和と前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの質量の総和の比は、２：１〜１：５０が好ましく、１：１〜１：５がより好ましい。

セラミドの誘導体としては、例えば、スフィンゴシン、スフィンゴミエリン、スフィンゴシルホスホリルコリンや特開昭６２−２２８０４８号公報、特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭６３−２２７５１３号公報、特開昭６４−２９３４７号公報、特開昭６４−３１７５２号公報、特開平８−３１９２６３号公報などに記載のセラミド類似構造物質等が好適に例示できる。前記セラミドの誘導体としては、具体的には、次に示す式８に表される成分や式９に表される成分が好ましく例示できる。

この様な式８又は式９に表される成分は、前記特許文献の内容に従って、常法により製造することが出来る。

（３）本発明のベシクルの必須成分であるグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステル
本発明のベシクルは、必須成分として、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上を含有する。
グリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレイン酸残基などが好適に例示でき、オレイン酸残基、ステアリン酸残基又はイソステアリン酸残基が特に好ましい。
また、ポリグリセリン脂肪酸エステルのポリグリセリンにおけるグリセリンの重合度は２〜２０が好ましく、２〜１０がより好ましい。又、脂肪酸残基としては、ラウリン酸残基、ミリスチン酸残基、パルミチン酸残基、ステアリン酸残基、ベヘン酸残基、イソステアリン酸残基、オレイン酸残基、リノール酸残基、リノレイン酸残基などが好適に例示でき、オレイン酸残基、ステアリン酸残基又はイソステアリン酸残基が特に好ましい。かかるポリグリセリン脂肪酸エステルにおいて、一分子あたりの脂肪酸残基の数は、遊離の水酸基の数より多い形態が好ましい。具体例を挙げれば、ジグリセリンモノオレイン酸エステル、ジグリセリンモノラウリン酸エステル、ジグリセリンモノステアリン酸エステル、ジグリセリンモノイソステアリン酸エステル、トリグリセリンジラウリン酸エステル、トリグリセリンジステアリン酸エステル、トリグリセリンジオレイン酸エステル、トリグリセリンジイソステアリン酸エステル、ペンタグリセリントリラウリン酸エステル、ペンタグリセリントリステアリン酸エステル、ペンタグリセリントリオレイン酸エステル、ペンタグリセリントリイソステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンテトララウリン酸エステル、ヘプタグリセリンテトラステアリン酸エステル、ヘプタグリセリンテトラオレイン酸エステル、ヘプタグリセリンテトライソステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタラウリン酸エステル、デカグリセリンペンタステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタオレイン酸エステル、デカグリセリンペンタイソステアリン酸エステル等が取り分け好適に例示できる。勿論、デカグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノイソステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル等の水酸基の数が多いものも効果を奏するので使用可能である。

ポリグリセリン脂肪酸エステルと同様の効果を奏する成分としては、例えば、ピログルタミン酸グリセリンステアリン酸エステル、ピログルタミン酸グリセリンオレイン酸エステル等のピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。かかる成分も本発明のベシクルでは使用可能である。

上述したセラミド類、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンは、前記グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上の存在下、初めて安定なベシクルを形成する。この様な安定なベシクルを形成するためには、グリセリン酸脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上を、総量で、ベシクル全量に対して５〜３０質量％含有することが好ましく、１０〜２５質量％含有することがより好ましい。又、かかるグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルの質量の総和と前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの質量の総和の比は、５：１〜１：１が好ましく、４：１〜２：１がより好ましい。この２者の相互作用により、脂質二重膜の配向が整えられる。この様に整えられた二重膜においては、かかる二重膜間に有効成分を保持することが出来る。又、二重膜ベシクルの外壁と角層細胞層とは親和性を有する為、この様なベシクルは角層透過性に優れる。又、セラミド類、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの何れもが真皮に対して好ましい作用を発現することから、前記有効成分を含有しない形態でも、真皮環境の改善又は保存に優れた効果を奏する。

本発明のベシクルは、目的に応じて、真皮環境を改善又は保全するための有効成分を含有する形態とすることができる。
「真皮環境を改善又は保全する」とは、具体的には、皮膚バリア機能を高めること、エラスチン分解を抑制すること、メイラード反応を抑制する又はその不均一性を改善すること、メラノサイトのデンドライト伸長を抑制すること、真皮コラーゲン線維束を再構築すること、エラスターゼを阻害すること、炎症因子を抑制すること、活性酸素を消去すること等を含む。
前記有効成分の具体的な例示としては、例えば、キンポウゲ科オウレン属植物の抽出物、ミカン科ダイダイ属植物の抽出物、紅藻類（パルマリア）の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属植物の抽出物、シソ科ローズマリーの抽出物、カバノキ科シラカバの抽出物、セイヨウノコギリソウ等のキク科ノコギリソウ属植物の抽出物、フトトモ科チョウジ属植物の抽出物、セイヨウオトギリソウ等のオトギリソウ科オトギリソウ属植物の抽出物、セリ科ツボクサ属の植物の抽出物、クルミ科コウキの抽出物、ユリ科ジャノヒゲ属の植物の抽出物、大豆蛋白加水分解物、絹蛋白加水分解物、海洋性コラーゲン加水分解物等の天然蛋白加水分解物又はそのアシル化物、オレアノール酸又はその誘導体、ベツリン、ベツリン酸又はその誘導体、パンテテインスルホン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、ハイドロキノン又はその配糖体、エスクリン、エスクレチン、グラブリジン、メトキシサリチル酸、トラネキサム酸又はその誘導体、アスコルビン酸又はその誘導体、Ｌ−カルニチン等が挙げられる。
キンポウゲ科オウレン属植物の抽出物、ミカン科ダイダイ属植物の抽出物、紅藻類の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属植物の抽出物は、表皮のカルシウムイオン濃度勾配を調整し、皮膚バリア機能を強化する作用を有する。ローズマリー抽出物は、エラスチン分解抑制作用を有する。シラカバの抽出物は、メイラード反応抑制作用、不均一性改善作用などを有する。ノコギリソウ、ジャノヒゲの抽出物は、メラノサイトのデンドライト伸長抑制作用を有する。チョウジの抽出物、オイゲノール、オレアノール酸、ベツリン酸、ベツリンなどのトリテルペン類は、真皮コラーゲン線維束再構築作用を有する。蛋白加水分解物は、エラスターゼ阻害作用を有する。パンテテインスルホン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体は、炎症因子を抑制する作用を有する。ハイドロキノン又はその配糖体、エスクリン、エスクレチン、グラブリジン、メトキシサリチル酸、トラネキサム酸又はその誘導体、アスコルビン酸又はその誘導体は、活性酸素を消去し、真皮内に酸化ストレスが負荷されるのを抑制する作用を有する。本発明のベシクルにおけるこれらの有効成分の含有量は、それぞれ前記作用が発現する充分量であれば良く、例えば、それぞれが、ベシクル全量に対して０．１〜３０質量％が好ましく例示でき、１〜１０質量％がより好ましい。

本発明のベシクルには、前記必須成分、好ましい成分以外に、通常ベシクルや皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール、コレステロール、カンペステロール、シトステロール、スチグマスタノールなどの環状アルコール、レシチン、水添レシチン、水酸化レシチン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルセリン、フォスファチジルグリセロールなどのリン脂質、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、ステアリン酸などの脂肪酸、セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールなどの高級アルコール、メチルパラベン、エチルパラベン、等が好ましく例示できる。これらの内、特に含有することが好ましいものとしては、環状アルコール、特に、カンペステロール、シトステロール、スチグマスタノールなどの植物ステロール（フィトステロール）、多価アルコール、分けても、グリセリンが例示できる。フィトステロールの含有量は、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンに対して、２：１〜１：２であることが好ましく、前記必須成分である多価アルコールは、α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンの含有量の５〜１５倍であることが好ましい。本発明のベシクルは、かかる必須成分、好ましい成分、任意成分を常法に従って操作することにより、ベシクル分散組成物として製造することが出来る。

（４）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記ベシクルを含有することを特徴とする。かかるベシクルを含有することにより、有効成分を真皮に送達し、又、ベシクルの構成要素であるα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンが真皮に働き、真皮の性状を改善することが出来る。この様な効果を奏するためにはベシクルの含有量は、皮膚外用剤全量に対して、好ましくは０．１〜１０質量％であり、より好ましくは、０．５〜５質量％である。これは少なすぎるとα，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン、セラミド類、及び前記有効成分が、それぞれ効果発現に充分な量、到達しない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、処方の自由度を損なう場合が存するからである。

本発明の皮膚外用剤は、通常皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定無く適用することが出来、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨等が好ましく例示できる。これらの中で特に好ましいものは、化粧料である。これは化粧料に於いては、真皮到達性が望まれて、且つ、該真皮到達性が低い有効成分が多いためである。かかる化粧料としては、例えば、化粧水などのローション、乳液、エッセンス、クリーム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ローション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく適用できる。

本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ₆塩酸塩、ビタミンＢ₆トリパルミテート、ビタミンＢ₆ジオクタノエート、ビタミンＢ₂又はその誘導体、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＢ₁₅又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。

本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。

以下に示す処方に従って、本発明のベシクルの分散液１を作成した。即ち、イ、ロの成分をそれぞれ７０℃に加熱し、一様に溶解せしめ、攪拌下イに徐々にロを加え、ベシクル分散液を得た。このものを一部取りだし、秤量した後、遠心分離し、上清を捨て、水で２回同様に洗浄し、水分を乾燥により除去し、秤量し、ベシクル分散液におけるベシクルの含有質量を算出したところ、９．３質量％であった。又、同様の手順で、「ペリセアＬ−３０」をレシチンに置換した比較例１、「セラミドＴＩＣ−００１」を「ペリセアＬ−３０」に置換した比較例２、ジグリセリンモノオレートをポリオキシエチレン（２）オレイン酸エステルに置換した比較例３も同様に処置した。偏光顕微鏡での観察結果では、比較例１、比較例２、比較例３は何れも偏光の存在は認められず、ベシクル分散系を形成しないことがわかった。

＜参考例１＞
パルマリア・パルメートの植物体全体を乾燥させた後、該乾燥物の１００ｇを秤取り、これに２ｌの水を加え徐々に加熱し、６０℃まで昇温し、この温度を３時間保持した後、室温まで放冷した。冷却後濾過により不溶分を除去し、濾液を凍結乾燥してパルマリア抽出物１を得た。

前記パルマリア抽出物１を用いて、実施例１と同様にベシクル分散液２を作成した。又、実施例１と同様に「ペリセアＬ−３０」をレシチンに置換した比較例４、「セラミドＴＩＣ−００１」を「ペリセアＬ−３０」に置換した比較例５、ジグリセリンモノオレートをポリオキシエチレン（２）オレイン酸エステルに置換した比較例６も同様に処置した。偏光顕微鏡での観察結果では、比較例４、比較例５、比較例６は何れも偏光の存在は認められず、ベシクル分散系を形成しないことがわかった。又、ベシクル分散液２におけるベシクルの質量は９．８質量％であった。

＜試験例１＞
ベシクル分散液１、ベシクル分散液２、比較例４、比較例５及び比較例６を検体として、予め、１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を２４時間閉塞貼付して、経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）を亢進させ、ここに検体を６時間閉塞貼附し、絆創膏除去後３０分おいて、「テヴァメータ」（インテグラル社製）を用いて、ＴＥＷＬを計測した。尚、コントロールは水を貼附した。結果を表３に示す。ベシクル分散系にすることによりすぐれたＴＥＷＬ抑制効果が認められることが分かる。これはベシクルにより、有効成分であるパルマリア抽出物１の真皮到達性が向上したためであると推察される。又、「ペリセアＬ−３０」自身にもＴＥＷＬを抑制する作用があることが確認された。

＜参考例２＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎を細切したもの５００ｇに、３ｌの５０％エタノール水溶液を加え、３時間攪拌下加熱し、還流を行った。室温まで冷却後、不溶物を濾過し、減圧濃縮し、残渣に１ｌの水と、１ｌの酢酸エチルを加え、液液抽出を行った。酢酸エチル層を取り、これを水５００ｍｌで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、溶媒を除去し、オウレン抽出物１を得た。

＜参考例３＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をミカン科ダイダイの果皮に換えて、同様に処置し、ダイダイ抽出物１を得た。

＜参考例４＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をドクダミ科ドクダミの地上部に換えて、同様に処置し、ドクダミ抽出物１を得た。

＜参考例５＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をシソ科ローズマリーの葉に換えて、同様に処置しローズマリー抽出物１を得た。

＜参考例６＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をカバノキ科シラカバの樹皮に換えて、同様に処置しシラカバ抽出物１を得た。

＜参考例７＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をキク科セイヨウノコギリソウの地上部に換えて、同様に処置し、セイヨウノコギリソウ抽出物１を得た。

＜参考例８＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をセリ科ツボクサの地上部に換えて、同様に処置し、ツボクサ抽出物１を得た。

＜参考例９＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をクルミ科コウキの葉に換えて、同様に処置し、コウキ抽出物１を得た。

＜参考例１０＞
キンポウゲ科オウレン属キオウレンの根茎をユリ科ジャノヒゲの根茎に、５０％エタノール水溶液をエタノールにそれぞれ換えて、同様に処理し、ジャノヒゲ抽出物１を得た。

実施例２と同様に、下記の処方に従って、本発明のベシクルが分散したベシクル分散液を得た。

実施例３と同様に界面活性剤を種々換えて、同様の検討を行った。

実施例３と同様に、下記に示す処方に従って、本発明のベシクル分散液２９を製造した。このものは一部に乳化状態が混在していた。

実施例３と同様に、下記に示す処方に従って、本発明のベシクル分散液３０を製造した。このものはベシクル分散系であった。

実施例３と同様にセラミドの種類を変えて、同様の検討を行った。

以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、乳液を製造した。即ち、（Ａ）の各成分を混合し、８０℃に加熱した。一方、（Ｂ）の各成分を８０℃に加熱した。（Ａ）の混合物に（Ｂ）の混合物を加えて撹拌して乳化させ、更に（Ｃ）を加えて中和し、その後３５℃にまで撹拌、冷却し、乳液を作製した。何れの乳液も５℃、２０℃、４０℃で１ヶ月保存後もベシクル分散系を維持していた。

産業上の利用の可能性

本発明によれば、真皮環境を改善又は保全するための有効成分を真皮に到達せしめる技術を提供することができる。
本発明は皮膚外用剤に応用できる。

Claims (6)

1. １）α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジン及び／又はその塩と、２）セラミド及び／又はその誘導体と、３）グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上とを含有するベシクル。
2. 前記α，ε−ビス（γ−Ｎ−（炭素数１０〜３０）アシルグルタミル）リジンにおけるアシル基は、ラウロイル基であることを特徴とする、請求項１に記載のベシクル。
3. 前記セラミド及び／又はその誘導体は、セラミド・タイプ２又はセラミド・タイプ３であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のベシクル。
4. 前記グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上は、ジグリセリンモノオレート、ジグリセリンモノイソステアレート、デカグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノイソステアレート、デカグリセリンペンタオレート及びデカグリセリンペンタイソステアレートから選択される１種又は２種以上である、請求項１〜３何れか１項に記載のベシクル。
5. 更に、次に示す真皮環境を改善又は保全する有効成分を含有することを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載のベシクル。
   （有効成分）キンポウゲ科オウレン属植物の抽出物、ミカン科ダイダイ属植物の抽出物、紅藻類の抽出物、ドクダミ科ドクダミ属植物の抽出物、シソ科ローズマリーの抽出物、カバノキ科シラカバの抽出物、キク科ノコギリソウ属植物の抽出物、フトトモ科チョウジ属植物の抽出物、オトギリソウ科オトギリソウ属植物の抽出物、セリ科ツボクサ属植物の抽出物、クルミ科コウキの抽出物、ユリ科ジャノヒゲ属植物の抽出物、天然蛋白加水分解物又はそのアシル化物、オレアノール酸又はその誘導体、ベツリン、ベツリン酸又はその誘導体、パンテテインスルホン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、ハイドロキノン又はその配糖体、エスクリン、エスクレチン、グラブリジン、メトキシサリチル酸、トラネキサム酸又はその誘導体、アスコルビン酸又はその誘導体、Ｌ−カルニチン
6. 請求項１〜５何れか１項に記載のベシクルを含有してなる皮膚外用剤。