JP5966261B2

JP5966261B2 - 外用組成物

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Publication number: JP5966261B2
Application number: JP2011134400A
Authority: JP
Inventors: 千秋西本; 有紀子松土; 堀江　太郎; 太郎堀江; 真理子井上
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-06-17
Filing date: 2011-06-16
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2031-06-16
Also published as: JP6381509B2; JP2012020994A; JP2016033161A

Description

本発明は、アミノ酸を含有する外用組成物に関し、その経皮吸収性を向上させた外用組成物に関する。

アミノ酸は、食品，化粧品及び医薬品に幅広く利用されている機能性成分である。アミノ酸は一般的にタンパク質の構成成分として人体に多く存在しているが、皮膚の最外層である角層には遊離アミノ酸が多く存在し、天然保湿成分として皮膚の潤いに影響している。実際に、ヒト角層中の遊離アミノ酸組成において、グリシンは１３．２７％、アラニンは９．８７％、セリンは２０．１３％、グルタミン酸及びグルタミンは３．８８％、アルギニンは９．１８％、プロリンは６．０９％含まれる（非特許文献１参照）。

また、タウリンには恒常性維持機能が知られている（非特許文献２参照）が、近年皮膚や毛髪にとっても重要な役割を担っていることが分かってきた。具体的には、あれ肌改善効果（非特許文献３参照）、保湿への影響（非特許文献４参照）、マウスにおける損傷皮膚の治癒促進効果（非特許文献５参照）、毛包成長への影響（非特許文献６参照）などが知られている。さらに、タウリンから誘導されるチオタウリンには皮脂酸化防止効果（非特許文献７、８、９参照）が、塩化タウリン及び臭化タウリンには黄色ブドウ球菌やアクネ菌に対する抗菌効果（非特許文献１０参照）が知られている。

ところで、アミノ酸は一般的に水溶性であるため、皮膚の最外層であり、脂溶的性質を有する角層への浸透が低く、それらが有する効果を十分に発揮できないといった課題があった。そこで、アミノ酸と脂肪酸とでイオンペアを形成させ、脂溶性を上げることで皮膚への吸収を増大させる方法（非特許文献１１参照）、オレイン酸やazone（登録商標）を用いて経皮吸収促進させる方法（非特許文献１２参照）、炭素原子数４〜８の１，２−アルカンジオール類の混合物により吸収促進させる方法（特許文献１参照）が知られている。

また、経皮吸収促進剤に関しては多くの成分が知られ、例えば、乳酸（特許文献２参照）といった有機酸、乳酸オクチルドデシル（特許文献３参照）といった有機酸エステル、エチルヘキサン酸２−エチルヘキシル（特許文献４参照）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（特許文献５参照）等が知られている。しかしながら、これらは皮膚に対して刺激性を有したり、促進効果が充分でないものであった。

一方、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムは、ジェミニ型界面活性剤であり、あれ肌改善効果など優れたスキンケア効果やヘアケア効果を有すること、さらに皮膚に対して低刺激性であることが知られている。また、特許文献６にはジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムが美白化合物の経皮吸収を上げることが記載されているが、この美白化合物は脂溶性物質であり、水溶性物質であるアミノ酸の経皮吸収効果については記載も示唆もされていない。

特開２００６−４５１４０号公報特開平５−４３４５７号公報特開２００２−２１２０６４号公報特表平１１−５０２８２８号公報特表平８−５００３６５号公報特開２００９−１５００号公報

鈴木正人監修、新有用性化粧品の開発、シーエムシー出版、2004年 M. Nakagawa : Homoestatic and Protective Effects of Taurin ; Prog. Clin. Biol .Res. 351, 447-449, 1990 B. Anderheggen, et al., J. Cosmet. Sci., 57, 1, 1-10, 2006 J. Guido, et al., J. Invest. Dermatol., 121, 2, 354-361, 2003 S. Dincer, et al., Amino Acids, 10, 1, 59-71, 1996 C. Collin, et al., Int. J. Cosmet. Sci., 28, 4, 289-298, 2006 河野善行、炎症、20巻、2号、119-129、2000 M. EGAWA, et al., Int J Cosmet Sci., 21, 2, 83-98, 1999 河野善行、Fragr. J.、26、12、1998 J. Marcinkiewicz, et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 54, 1, 61-8, 2006 J. Arct, et al., Int. J. Cosmet. Sci., 24, 313-322, 2002 A. Ruland, et al., Int. J. Pharm., 85, 7-17, 1992

アミノ酸は水溶性であるため、単に外用組成物に配合してもそれらが有する効果を発揮できるほど経皮吸収されないといった課題があった。本発明は、アミノ酸の経皮吸収性を増大させた外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムにアミノ酸の経皮吸収性増大効果を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）アミノ酸、及びジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを含有することを特徴とする外用組成物、
（２）アミノ酸が含硫アミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（３）含硫アミノ酸がタウリン又はメチオニンである（２）に記載の外用組成物、
（４）含硫アミノ酸がタウリンである（２）に記載の外用組成物、
（５）アミノ酸が脂肪族アミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（６）アミノ酸がヒドロキシアミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（７）アミノ酸が塩基性アミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（８）アミノ酸が複素乾式アミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（９）アミノ酸がイミノ酸である（１）に記載の外用組成物、
（１０）脂肪族アミノ酸がアラニンである（５）に記載の外用組成物、
（１１）ヒドロキシアミノ酸がセリンである（６）に記載の外用組成物、
（１２）塩基性アミノ酸がアルギニンである（７）に記載の外用組成物、
（１３）複素乾式アミノ酸がヒスチジンである（８）に記載の外用組成物、
（１４）イミノ酸がプロリンである（９）に記載の外用組成物、
である。

本発明により、アミノ酸の経皮吸収性を増大させることが可能となった。

本発明におけるアミノ酸には、グリシン、アラニンといった脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン、イソロイシンといった分岐アミノ酸、セリン、トレオニンといったヒドロキシアミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸といった酸性アミノ酸、アスパラギン、グルタミンといったアミド、リシン、アルギニンといった塩基性アミノ酸、システイン、シスチン、メチオニン、タウリンといった含硫アミノ酸、フェニルアラニン、チロシンといった芳香族アミノ酸、トリプトファン、ヒスチジンといった複素環式アミノ酸、プロリン、ヒドロキシプロリンといったイミノ酸や、それらの塩類、及びそれらの代謝物（グルタミン酸代謝物であるピロリドンカルボン酸など）等が含まれるが、特に皮膚に対して天然保湿成分として働いているグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ピロリドンカルボン酸、リシン，アルギニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、プロリン、及び皮膚や毛髪に有用性が示されているタウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、並びにこれらの塩類を好ましく使用できる。さらにグリシン、アラニン、セリン、グルタミン酸、グルタミン、ピロリドンカルボン酸、アルギニン、プロリン、タウリンを使用することがより好ましい。また、アミノ酸は１種でも、２種以上でも構わない。アミノ酸の配合量は外用組成物中、通常０．１質量％〜１０質量％であり、好ましくは０．５質量％〜５．０質量％である。０．１質量％以下では効果が期待できない場合があり、１０質量％以上では製剤化が困難となる場合があるためである。

本発明におけるジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムの配合量は外用組成物中、通常０．０３〜１０質量％であり、好ましくは０．５〜５．０質量％であり、より好ましくは０．１５〜３．０質量％である。０．０３質量％以下であると、経皮吸収促進効果が低いことがあり、１０質量％以上であると粘度増加など製剤化が困難となる場合があるためである。また、アミノ酸１質量部に対して、０．０３質量部以上のジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを配合することが好ましく、０．１質量部以上配合することがより好ましい。

本発明の外用組成物では、ベシクルを形成させる必要は無い。従って、特開２００９−１５００号公報に記載された様に、ベシクルを形成させるためのセラミドまたはその類縁体と、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びピログルタミン酸グリセリン脂肪酸エステルを配合する必要は無い。

本発明の外用組成物は、液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤等の各種外用剤として使用できる。

液剤は、アミノ酸とジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを、水、低級アルコール、多価アルコール又はこれらの混液に溶解・分散させて調製することができる。また、このような液剤と適当な液化ガス（液化石油ガス、ジメチルエーテルなど）をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製することもできる。さらに、このような液剤に適当なゲル化剤を配合してゲル剤を調製することも可能である。

ローション剤、及びクリーム剤も常法により調製が可能である。

本発明の外用組成物には、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、酸素除去剤、清涼化剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。なお、上記成分が油溶性で外用組成物に完全に溶解できない場合には、可溶化するのに必要な界面活性剤を適宜配合すればよい。

本発明の外用組成物には、医薬品、医薬部外品、化粧品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に含有させることができる。このような基剤成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。

次に、実施例、比較例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。表１〜６に実施例１〜１１、及び比較例１〜１４の処方を示した。表中の数値の単位は「ｇ」である。

実施例１〜４は、タウリン、及びジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを表記載の処方量に従い秤量し、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液適量と共に、精製水にて全量１００ｇになるよう加え、攪拌、溶解し、外用組成物を調製した。

比較例１、３及び６はタウリン、及び比較例３と６にはそれぞれ経皮吸収促進剤として、乳酸、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを表記載の処方量に従い秤量し、精製水にて全量１００ｇになるよう加え、攪拌、溶解し、外用組成物を調製した。なお、比較例３に関してはｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量配合し、ｐＨ５．４とした。

比較例２、４、５、及び７はタウリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、及び比較例４、５、及び７にはそれぞれ経皮吸収促進剤として、乳酸２−オクチルドデシル、ヒドロキシステアリン酸２−エチルヘキシル、1，２−ヘキサンジオール／カプリリルグリコールを表記載の処方量に従い秤量し、６０℃にて攪拌、溶解させた後、６０℃に温めておいた精製水を少量ずつ添加、攪拌した後、全量１００ｇになるよう加え、外用組成物を調製した。

実施例５〜１０は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、セリン、及びジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを表記載の処方量に従い秤量し、精製水にて全量１００ｇになるように加え、攪拌、溶解し、外用組成物を調製した。

比較例８〜１３は、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、及びセリンを表記載の処方量に従い秤量し、ｐＨ調整剤として０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液適量と共に、精製水にて全量１００ｇになるよう加え、攪拌、溶解し、外用組成物を調製した。

実施例１１は、表記載の処方量の１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、防腐剤を加温しながら溶解させ、キサンタンガムを分散させたマクロゴールを加え、攪拌、溶解させた。そこに、タウリン、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム、ｐＨ調整剤（０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液）を溶解させた水溶液を添加し、化粧水を調製した。比較例１４は、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム配合しないで，調製した。

試験例 in vitroヘアレスラット摘出皮膚透過性試験
電気シェーバーで腹部を剃毛したヘアレスラット（雄、9週齢）の腹部剃毛部より皮膚を摘出した。摘出した皮膚を平均有効面積０．９８ｃｍ^２の横型拡散セルに装着した後、ドナー側のセル内に表１〜６に示した各検体３ｍＬを加え、レシーバー側のセルにｐＨ７．４リン酸緩衝液３ｍＬを加えた。拡散セルの外層には３７℃の恒温水を還流し、レシーバー液は撹拌子により撹拌した。

経時的にレシーバー液を一定量採取し、常法に従い液体クロマトグラフによりタウリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、セリン量を測定した。なお、タウリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、セリンは元々皮膚中に存在するため、検体を塗布しなくても経時的に僅かにレシーバー液に流出してくる。そこで、比較例１と比較例２について予備試験を行い、両者に差が無いこと（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０にタウリンの経皮吸収促進効果はない）及び再現性があることを確認した後、各実施例及び比較例で試験を実施した。

そして、各々の結果は、以下の通り算出し、経皮吸収促進倍率とした。実施例１〜４、並びに比較例３及び６の２４時間後の累積透過量を比較例１の２４時間後の累積透過量に対して（２４時間後の比較例１を１．０とする）、比較例５、及び７の２４時間後の累積透過量を比較例２の２４時間後の累積透過量に対して（２４時間後の比較例２を１．０とする）算出し、それぞれ表７及び表８に結果を纏めた。また、比較例４の８時間後の累積透過量を比較例２の８時間後の累積透過量に対して（８時間後の比較例２を１．０とする）算出したところ結果は０．６倍であり、実施例５の２４時間後の累積透過量を比較例８の２４時間後の累積透過量に対して（比較例８を１．０とする）算出したところ結果は６．１倍であり、実施例６の２４時間後の累積透過量を比較例９の２４時間後の累積透過量に対して（比較例９を１．０とする）算出したところ結果は２．４倍であり、実施例７の２４時間後の累積透過量を比較例１０の２４時間後の累積透過量に対して（比較例１０を１．０とする）算出したところ結果は８．１倍であり、実施例８の２４時間後の累積透過量を比較例１１の２４時間後の累積透過量に対して（比較例１１を１．０とする）算出したところ結果は４．５倍であり、実施例９の２４時間後の累積透過量を比較例１２の２４時間後の累積透過量に対して（比較例１２を１．０とする）算出したところ結果は２．６倍であり、実施例１０の２４時間後の累積透過量を比較例１３の２４時間後の累積透過量に対して（比較例１３を１．０とする）算出したところ結果は３．４倍であり、実施例１１の２４時間後の累積透過量を比較例１４の２４時間後の累積透過量に対して（比較例１４を１．０とする）算出したところ結果は１２．３倍であった。

ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムは、０．０６％以上の配合で濃度依存的に経皮吸収性が増大した。また、実施例１１の結果からわかるように、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムは化粧水処方に配合してもその高い経皮吸収促進効果を発揮した。なお、ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験を実施した結果、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム１０％水溶液の皮膚刺激スコアは０．１７と非常に低値で安全な成分である事が示された。

一方、一般的に経皮吸収促進剤と言われているそれ以外の成分は、経皮吸収促進効果が低かった。

本発明により、アミノ酸の経皮吸収性を増大させ、アミノ酸の有用性を十分に果たすことが可能な外用組成物を提供することが期待される。

Claims

タウリン及びジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウムを含有することを特徴とする皮膚用組成物。