JP5109382B2 - アダパレン含有外用剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、角質及び皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物に関する。

アダパレンは、第三世代の合成レチノイド類の１つで、脂腺、毛包に浸透して効果を発揮し、ニキビの初発疹である面皰のサイズを縮小することが知られており、また、アダパレン含有製剤については、従来の外用レチノイド剤の高い治療効果を維持しつつ、落屑、灼熱感などの副作用が少ないという報告がある（非特許文献１参照）。

しかしながら、本来、皮膚は、外界からの異物の侵入を防ぐバリアー機能（角質層）を有しているため、単に外用剤中に薬効成分を配合しただけでは、充分な皮膚浸透性が得られず、充分な薬効を発現できないことが多い。

そして、０．１％アダパレン含有ゲル剤について、拡散セルを用いたin vitro経皮吸収性試験を実施したところ、毛包への素早い浸透が確認されたものの、投与１５時間後においてもアダパレンは対投与量で僅か０．０１％しかレシーバ液に移行しないことが報告されており（非特許文献２参照）、角質を介した皮膚への浸透性が低いことが推察される。

西嶋攝子「皮膚の化学」２（３）、ｐ155−159、2003年 J.Allec, et al, Journal of the American Academy of Dermatology, 36(6):S119-S125(1997)

アダパレンはレチノイド類であるため、ビタミンＡ類と同様にニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等の皮膚疾患に有効であることが期待される。しかしながら、上述したようにアダパレンは角質や皮膚への浸透性が低く、表皮や真皮で起こる疾患に対して充分な治療効果を発揮できていないと考えられる。

そこで、本発明は、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アダパレンと共に乳酸メンチルを配合することによって、アダパレンの角質や皮膚への浸透性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の態様は、アダパレン及び乳酸メンチルを含有することを特徴とする外用剤組成物である。

本発明により、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することが可能となった。

「アダパレン」は、アダマンチル骨格を持った分子量４１２．５２の化合物で、テトロヒドロフランに溶解するが、エタノールにやや溶け難く、水に不溶といった特徴を有する（THE MERCK INDEX参照）。アダパレンの含有（配合）量は、本外用剤組成物中０．０１〜１．０質量％であり、アダパレンの有効性と安全性のバランスから０．０５〜０．５質量％が好ましい。

「乳酸メンチル」は、においが少ない清涼化剤として知られている化合物で，化粧品などに汎用されている。

乳酸メンチルの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．２５〜２５質量部であり、アダパレンの皮膚への浸透性を高めるという点で、２．５〜２５質量部が好ましい。

乳酸メンチルの含有量が０．２５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、好ましくないからである。一方、本外用剤組成物を用いて外用剤を調製するときにアダパレンが外用剤中に１．０質量％を超えて含有されていると、アダパレンの１質量部に対して２５質量部を超える乳酸メンチルを配合した際に、アダパレンの皮膚への浸透性は充分にあると思われるが、乳酸メンチルの配合量が多くなりすぎて、皮膚に対する刺激が強くなり、また、溶解し難くなって製剤化が困難になるなど好ましくないからである。

なお、乳酸メンチルは清涼化作用による痒みや痛みのマスキング効果を有しているため、本発明の外用剤組成物は単にアダパレンの角質や皮膚への浸透性を増強するだけでなく、掻痒症状を併有するニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等の皮膚疾患において優れた治療効果を発揮するものと予想される。

本発明のアダパレン含有外用剤組成物は、液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤として提供される。

液剤は、アダパレン、乳酸メンチルを、水、低級アルコール、多価アルコール又はこれらの混液に溶解・分散させて調製することができる。なお、乳酸メンチルや油成分を完全に溶解できない場合には可溶化するのに必要な界面活性剤を配合すればよい。また、このような液剤と適当な液化ガス（液化石油ガス、ジメチルエーテルなど）をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製することもできる。さらに、このような液剤に適当なゲル化剤を配合してゲル剤を調製することも可能である。

クリーム剤も常法により調製が可能である。例えば、水と多価アルコール相にアダパレン及び界面活性剤を添加して、ホモミキサー用容器に入れて脱気・加温する。ホッパーから加温した乳酸メンチルの溶解相や油分及び界面活性剤を溶解させた油相を添加し、高速攪拌（ホモジナイズ）した後、室温まで冷却することによってクリーム剤を調製することができる。ここで、ＨＬＢの高い界面活性剤を用いればＯ／Ｗクリーム剤が調製できるし、ＨＬＢの低い界面活性剤を用いればＷ／Ｏクリーム剤が調製できる。

水性軟膏剤は、室温で固体のポリエチレングリコールと室温で液状の多価アルコールをそれぞれ任意の量とり、加温融解後、アダパレン、乳酸メンチルを加え、分散させた後、室温まで冷却することによって調製できる。

本発明の外用剤組成物には、抗菌剤、殺菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

本発明の外用剤組成物には、医薬品や医薬部外品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に含有することができる。このような基剤成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。

下表1に示した比較例1〜４及び実施例１〜６の各液剤は、アダパレンを配合して２４時間攪拌したアダパレンの分散液である。すなわち、比較例１はアダパレン、エタノール及び精製水を混合した液剤であり、比較例２〜４及び実施例１〜６は、アダパレン以外の配合成分をその濃度を変えてエタノール、ｐＨ調整剤及び精製水の混液に溶解させた後、さらにアダパレンを分散させて調製した液剤である。比較例２〜４は比較例１の組成に外用剤の有効成分として汎用されているパントテニルエチルエーテルを種々の濃度で配合した液剤であり、実施例１〜６は乳酸メンチルを種々の濃度で配合した液剤である。なお、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸ニ水素カリウム及び希塩酸を用い、各液剤のｐＨを約８に調整した。

試験例１ アダパレンのシリコン膜移行性試験
前提：Tanakaらによれば、開放系でのシリコン膜を用いた移行性試験は局所投与製剤の経皮吸収性の評価に適しているとされている（S.Tanaka, et al., International Journal of Pharmaceutics, 27:29-38(1985)）ことから、角質への浸透性をシリコン膜移行性試験により評価した。また、シリコン膜にすることで、アダパレンが浸透しやすい毛穴の影響を排除することができるので、単純にアダパレンの角質への移行性を評価できると考えられる。

方法：シリコンゴム膜（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ×０．５ｍｍ）上に比較例１〜４及び実施例１〜６の液剤を均一に塗布するためのガーゼを置き、各液剤を全体に広がるように１５０μＬずつ塗布し、直ちに恒温器（約３５℃、湿度成行）に投入した。１時間後、恒温器からシリコンゴム膜を取り出し、表面上の液剤残渣を水で良く洗い流し、水気を良く拭き取った。これをメタノール中に１晩放置し、さらに超音波発生器にて完全にアダパレンをシリコン膜から抽出し、抽出液中のアダパレンの含有量を液体クロマトグラフィーにて測定した。各液剤のアダパレンのシリコン膜移行性を比較例1のシリコン膜移行率を1とした場合の移行率値として求めた。

結果：実施例１〜６（アダパレンの１質量部に対して０．２５〜２５質量部の乳酸メンチル）及び比較例１〜４におけるシリコン膜移行性試験結果を図１に示す。なお、相対的移行率が１．４倍以上で効果ありと判断した。

比較例１に対する移行率は、実施例１（アダパレンの１質量部に対して０．２５質量部の乳酸メンチル）で約３．５倍、実施例３（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部の乳酸メンチル）で約５．２倍、実施例４（アダパレンの１質量部に対して５質量部の乳酸メンチル）で約６．７倍、実施例５（アダパレンの１質量部に対して１５質量部の乳酸メンチル）で約１１．３倍と濃度依存的に増大した。実施例６（アダパレンの１質量部に対して２５質量部の乳酸メンチル）でのアダパレン移行性は実施例５に比べやや低下していたが、それでも約１０．３倍の移行率を示した。このように、乳酸メンチルにはアダパレンの移行性に適した量があった（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部の乳酸メンチル）。

一方、比較例２〜４（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のパントテニルエチルエーテル）においては、薬物によってアダパレンのシリコン膜移行性は殆ど増大しなかった。

以上の結果より、乳酸メンチルは、アダパレンのシリコン膜移行性を増大させる効果を有していることが明らかとなった。シリコン膜移行性と皮膚浸透性には相関関係があると考えられるため、乳酸メンチルはアダパレンの皮膚浸透性を増大させると考えられる。

試験例２ アダパレンの溶解度のシリコン膜移行性に対する影響
表１記載の各液剤中に溶解しているアダパレン量に依存してアダパレンのシリコン膜移行性が増大しているとも考えられることから、各液剤のアダパレンの溶解度とシリコン膜移行性との関係を調べるため、各液剤中のアダパレンの飽和溶解度を測定した。

方法：表１に記載の比較例１〜４並びに実施例２〜４及び６の液剤を濾過し、濾液中のアダパレン量を、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。各液剤の飽和溶解度を比較例１の溶解度を１としたときの溶解度比率として求めた。

結果：結果を図２に示す。
比較例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のパントテニルエチルエーテル）では１．５倍、比較例４（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のパントテニルエチルエーテル）では約３倍、実施例２(アダパレンの１質量部に対して０．５質量部の乳酸メンチル)では０．９倍、実施例４（アダパレンの１質量部に対して５．０質量部の乳酸メンチル）では約１．６倍、実施例６（アダパレンの１質量部に対して２５質量部の乳酸メンチル）では約５倍とパントテニルエチルエーテルと乳酸メンチルの濃度依存的にアダパレンの溶解度比率は増大した。

両化合物とも濃度依存的にアダパレンの溶解度比率を増大させたが、パントテニルエチルエーテルを配合した比較例２〜４の液剤では、アダパレンのシリコン膜移行性の増大は見られず、一方、乳酸メンチルを配合した実施例２〜４及び６ではほぼ濃度依存的にシリコン膜移行性が増大した（以上、図１及び２参照）。

以上のことを勘案すると、アダパレンのシリコン膜移行性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、乳酸メンチルの配合により、その濃度依存的にアダパレンのシリコン膜移行性が増大していると考えられる。

すなわち、アダパレンの角質や皮膚への浸透性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、乳酸メンチルの配合により、その濃度依存的にアダパレンの角質や皮膚への浸透性が増大すると考えられる。

本発明により、アダパレンを含有し、ニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等に有効な液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤を提供することが期待される。

アダパレンのシリコン膜移行率を示すグラフである。 アダパレンの溶解度比率を示すグラフである。

Claims (2)

1. 外用剤組成物全体に対して０．０１〜１．０質量％のアダパレン及び該アダパレンの１質量部に対して０．２５〜２５質量部の乳酸メンチルを含有することを特徴とする外用剤組成物。
2. 液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤又は水性軟膏剤である請求項１に記載の外用剤組成物。

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