JP6084579B2 - タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、タクロリムスを含有する水中油型(O/W)クリーム状組成物に関する。
タクロリムス外用剤は、アトピー性皮膚炎に優れた治療効果を有することが知られており、現在、油性基剤を用いた油性軟膏剤としてプロトピック(登録商標)軟膏0.1%及びプロトピック(登録商標)軟膏0.03%小児用が市販されている。しかし、油性軟膏剤は、皮膚保護作用に優れる等のメリットを有する反面、皮膚塗布時にべたつきがあって使用感が悪いため、患者や医療関係者からは、より使用感の良いクリーム状の外用剤が求められている。
クリーム状の外用剤は、油と水とを乳化剤で乳化してなる乳剤性基剤を用いて製造される。しかし、タクロリムスは水に対して不安定であるため、乳剤性基剤を用いると、油性基剤を用いた場合に比べて、タクロリムスの残存率が低くなり有効性(皮内濃度)を維持することが、技術的に困難であるという問題がある。
これに対し、従来にも、クリーム状の医薬組成物の調製が試みられており(特許文献1参照)、また、本件出願人も以前にタクロリムスを含有するクリーム状医薬組成物の出願を行っているが(PCT/JP2011/066698)、今なお、使用感が良く、刺激性が少なく、製剤中の主薬安定性が高く、皮膚中のタクロリムスの濃度を至適範囲に調製しやすい組成物を開発することが望まれている。
したがって、本発明は、使用感の良いクリーム状の外用剤であって、刺激性が少なく、製剤中のタクロリムスの安定性(主薬残存率)が高く、さらに適用部位において所望の経皮吸収性を達成できる、タクロリムス含有医薬組成物(皮膚用外用剤)を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために検討を重ねた結果、特定の溶解剤(以下、油剤とも称する)および乳化剤を採用し、前記溶解剤にタクロリムスを溶解して、これを内相(油相)とする水中油型組成物を調製することにより、前記課題を効果的に解決できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、水中油型のクリーム状組成物であって、
(A)タクロリムス、その製剤学的に許容される塩、又はその製剤学的に許容される溶媒和物、
(B)セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル、
(C)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
(D)親水性高分子、及び
(E)抗酸化剤
を含有することを特徴とする。
(A)タクロリムス、その製剤学的に許容される塩、又はその製剤学的に許容される溶媒和物、
(B)セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル、
(C)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
(D)親水性高分子、及び
(E)抗酸化剤
を含有することを特徴とする。
本発明に係るクリーム状組成物は、内相を油相とする水中油型であって、油相中に主薬である、タクロリムス、その塩、又はその溶媒和物(以下、これらを代表してタクロリムスと称する)を含むため、主薬と水相(外相)の接触を低減させることができ、水に不安定なタクロリムスを安定に保つことができる。また、当該油相を構成する油剤として、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルを用い、さらに抗酸化剤(好ましくは、ジブチルヒドロキシトルエン)を用いることにより、タクロリムスの溶解性、製剤中のタクロリムスの安定性、タクロリムスの経皮吸収性の全てに優れた水中油型(O/W型)のクリーム状組成物を得ることができる。また、増粘剤として親水性高分子を使用し、乳化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることにより、優れた分散性を達成することができる。
本発明によれば、製剤中のタクロリムスを安定に保つことができ、優れた薬効を発揮できるとともに、刺激性が少なく、使用感のよい(べたつきの少ない)クリーム状組成物を提供することができる。
本発明に係るクリーム状組成物は、タクロリムス(A)を0.01〜0.3重量%含むことが好ましい。タクロリムスの含有率が0.01重量%を下回ると、有効性が乏しくなり、0.3重量%を越えると安全性が危惧されるおそれがある。
タクロリムスの製剤学的に許容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩を用いることができる。このような塩として、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、アミン塩(トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等)のような無機又は有機塩基との塩が挙げられる。
タクロリムスの製剤学的に許容される溶媒和物としては、水和物及びエタノレートが挙げられる。
本発明の(A)として特に好ましい化合物は、タクロリムス水和物である。
タクロリムスの製剤学的に許容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩を用いることができる。このような塩として、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、アミン塩(トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等)のような無機又は有機塩基との塩が挙げられる。
タクロリムスの製剤学的に許容される溶媒和物としては、水和物及びエタノレートが挙げられる。
本発明の(A)として特に好ましい化合物は、タクロリムス水和物である。
本発明に係るクリーム状組成物では、油相を構成する油剤としてセバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル(B)が使用される。本発明では、油相を構成する油剤としてセバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルのみを用いてもよく、あるいは、他の油剤を併用してもよい。
本発明に係る組成物の特に好ましい例は、油相を構成する油剤として、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピルのどちらかのみを含む組成物である。
本発明に係る組成物の特に好ましい例は、油相を構成する油剤として、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸ジイソプロピルのどちらかのみを含む組成物である。
組成物におけるセバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの含有率は、合計で5〜50重量%であることが好ましい。5重量%を下回った場合は、タクロリムスの安定性と吸収性が損なわれ、50重量%を越えると、水中油型のクリーム状組成物を調製するのが困難である。より好ましい含有率は、5〜40重量%であり、特に好ましい含有率は5〜25重量%であり、さらに好ましい含有率は10〜20重量%である。
また、さっぱりとした使用感(べたつき感を抑えた軽い滑らかな感触)を達成するには、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの含有率は20重量%以下(より好ましくは15重量%以下、特に好ましくは12重量％以下)とすることが好ましい。本発明では、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルが20重量%以下であっても、優れた経皮吸収性を有する組成物を得ることができる。
また、さっぱりとした使用感(べたつき感を抑えた軽い滑らかな感触)を達成するには、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの含有率は20重量%以下(より好ましくは15重量%以下、特に好ましくは12重量％以下)とすることが好ましい。本発明では、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルが20重量%以下であっても、優れた経皮吸収性を有する組成物を得ることができる。
また、本発明では、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの量を増減することによって、タクロリムスの経皮吸収性をコントロールすることが可能である。
経皮吸収性のコントロールについて、より詳細に述べると、当然のことながら、高い薬効を期待する場合は、タクロリムスの経皮吸収性が高い組成物のほうが好ましい。他方、タクロリムスは、強い免疫抑制作用を有するため、血中濃度の上昇により副作用の発生頻度が高まる可能性がある。例えば、角質層のバリア機能が低下し、経皮吸収性が高まっている皮膚に使用する場合や、特定の患者(例えば小児、妊婦、授乳婦、高齢者、肝障害のある患者等)に使用する場合には、むしろ吸収性を抑えた製剤が望まれることがある。
本発明では、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの量を調節することにより、高い製剤安定性を保持したまま、皮膚への吸収性をコントロールすることができるため、これらの要望に対応することが可能である。
経皮吸収性のコントロールについて、より詳細に述べると、当然のことながら、高い薬効を期待する場合は、タクロリムスの経皮吸収性が高い組成物のほうが好ましい。他方、タクロリムスは、強い免疫抑制作用を有するため、血中濃度の上昇により副作用の発生頻度が高まる可能性がある。例えば、角質層のバリア機能が低下し、経皮吸収性が高まっている皮膚に使用する場合や、特定の患者(例えば小児、妊婦、授乳婦、高齢者、肝障害のある患者等)に使用する場合には、むしろ吸収性を抑えた製剤が望まれることがある。
本発明では、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの量を調節することにより、高い製剤安定性を保持したまま、皮膚への吸収性をコントロールすることができるため、これらの要望に対応することが可能である。
本発明に係るクリーム状組成物は、水相と油相を乳化し、安定させるための乳化剤(界面活性剤)として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(C)を含む。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用することにより、優れた乳化安定性を有する水中油型のクリーム状組成物を調製することが可能である。より好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は10.5〜16.5のHLB値を有するものであり、特に好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は12.5〜15.0のHLB値を有するものである。
組成物におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有率は、0.5〜10重量%が好ましい。10重量%を越えた場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、0.5重量%未満の場合は、安定な水中油型クリーム状組成物を製造することが困難である。より好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有率は1〜6重量%、特に好ましい含有率は1.5〜5重量%、さらに好ましい含有率は2〜4重量%である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例として、酸化エチレンの付加重合数が20〜100であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。特に好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の一例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HLB値14.0)が挙げられる。
組成物におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有率は、0.5〜10重量%が好ましい。10重量%を越えた場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、0.5重量%未満の場合は、安定な水中油型クリーム状組成物を製造することが困難である。より好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の含有率は1〜6重量%、特に好ましい含有率は1.5〜5重量%、さらに好ましい含有率は2〜4重量%である。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例として、酸化エチレンの付加重合数が20〜100であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。特に好ましいポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の一例として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(HLB値14.0)が挙げられる。
本発明に係るクリーム状組成物は、組成物を増粘し、製剤としての安定性を確保する(分離を防ぐ)ため、親水性高分子(D)を含有する。組成物における親水性高分子の含有率は、0.1〜10重量%が好ましい。10重量%を越えた場合は、製剤が固くなりすぎて使用し辛くなる可能性があり、0.1重量%未満の場合は、安定な水中油型クリーム状組成物を製造することが困難である。より好ましい親水性高分子の含有率は0.2〜2重量%である。
好ましい親水性高分子の具体例として、カルボキシビニルポリマーや、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、併用で用いてもよい。特に好ましい親水性高分子として、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
本発明に係るクリーム状組成物の粘度は特に限定されないが、一般に10000〜200000mPa・sであることが好ましく、20000〜100000mPa・sであることがより好ましい。本発明において、粘度とは、Ｂ型粘度計(TVB-10H、ローター7)にて、測定温度25℃、回転数20rpmで30秒間測定した際の粘度を意味する。
好ましい親水性高分子の具体例として、カルボキシビニルポリマーや、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性セルロース誘導体が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、併用で用いてもよい。特に好ましい親水性高分子として、カルボキシビニルポリマーが挙げられる。
本発明に係るクリーム状組成物の粘度は特に限定されないが、一般に10000〜200000mPa・sであることが好ましく、20000〜100000mPa・sであることがより好ましい。本発明において、粘度とは、Ｂ型粘度計(TVB-10H、ローター7)にて、測定温度25℃、回転数20rpmで30秒間測定した際の粘度を意味する。
本発明に係るクリーム状組成物は、タクロリムスの分解を抑制し、主薬安定性を高めるために、抗酸化剤(E)を含有する。組成物における抗酸化剤の含有率は、0.01〜0.20重量%が好ましく、0.05〜0.15重量%がより好ましい。抗酸化剤が少なすぎる場合にも多すぎる場合にもタクロリムスの安定性を高める効果が弱くなる。
前記抗酸化剤(E)の具体例として、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エリソルビン酸、塩酸システイン、乾燥亜硫酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンE、トコフェロール、d-δ-トコフェロール、濃縮混合トコフェロール、パルミチン酸アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート]、没食子酸プロピル、2-メルカプトベンズイミダゾール、カロテノイド(アスタキサンチン，リコピンなど)、フラボノイド(イソフラボン)、ポリフェノール(アントシアニン，セサミノール，カテキンなど)、コエンザイムQ10が挙げられる。
特に好ましい抗酸化剤はジブチルヒドロキシトルエンである。抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用いた場合、タクロリムスの安定性が非常に高く、且つ、刺激性の非常に少ない組成物を得ることができる。
本発明に係るクリーム状組成物は、4〜7の範囲のpH値を有することが好ましい。pH値が4未満の場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、pH値が7を超えた場合は、セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピルの加水分解が危惧される。また、上記pH値は、タクロリムスの安定性の面でも、至適pHである。より好ましいpHの範囲は5〜6である。
組成物を上記範囲のpH値に調節するためのpH調節剤としては、低pH領域に調節するために使用されるものとして、乳酸、クエン酸、リン酸などが挙げられ、高pH領域に調節するため使用されるものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、L-アルギニン、ジイソプロパノールアミンなどが挙げられる。特に好ましいpH調節剤として、ジイソプロパノールアミンが挙げられる。
本発明に係るクリーム状組成物は、上記成分の他に、湿潤剤、保存剤、増粘補助剤、乳化助剤等を含むことができる。
上記湿潤剤の例としては、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなどが挙げられる。特に好ましい湿潤剤として、1,3-ブチレングリコールが挙げられる。組成物における湿潤剤の含有率は、0.01〜30重量%の範囲とすることが好ましく、1〜20重量%がより好ましい。
上記保存剤の例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノールなどが挙げられる。上記保存剤は、一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。組成物における保存剤の含有率は、0.01〜2重量%の範囲とすることが好ましく、0.1〜1.0重量%の範囲とすることがより好ましい。2重量%を越えた場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、0.01重量%未満の場合は、十分な保存効力を発揮することが困難である。
上記増粘補助剤の例としては、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム四水塩、メタリン酸ナトリウムなどが挙げられる。組成物における増粘補助剤の含有率は、0.005〜1重量%の範囲とすることが好ましく、0.01〜0.5重量%の範囲とすることがより好ましい。1重量%を越えた場合は、製剤としての安全性が危惧されるおそれがあり、0.005重量%未満の場合は、親水性高分子(増粘剤)に対して十分な増粘補助作用を発揮することが困難である。特に好ましい増粘補助剤として、エデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。
上記乳化助剤の例としては、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどが挙げられる。特に好ましい乳化助剤として、セタノールが挙げられる。組成物における乳化助剤の含有率は、必要に応じて0.1〜5重量%の範囲とすることが好ましく、0.5〜3重量%がより好ましい。
本発明に係るクリーム状組成物は、水相を構成する水(精製水)を含む。組成物における水の含有率は、他の成分の含有率によっても変動するが、45〜85重量%程度が好ましく、55〜82重量%程度がより好ましい。
なお、本発明に係るクリーム状組成物は、エタノール等の低級一価アルコール(炭素数1〜3の一価アルコール)を含まないことが好ましい。エタノールのような低級一価アルコールは揮発性が高く、外用剤に添加することによる皮膚への影響が懸念されるという問題があるためである。
なお、本発明に係るクリーム状組成物は、エタノール等の低級一価アルコール(炭素数1〜3の一価アルコール)を含まないことが好ましい。エタノールのような低級一価アルコールは揮発性が高く、外用剤に添加することによる皮膚への影響が懸念されるという問題があるためである。
本発明に係る組成物の好ましい例として、主薬としてタクロリムス水和物、油剤として5〜25重量%のセバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル(好ましくはどちらか一方)、乳化剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを含む組成物が挙げられる。また、より好ましい組成物の例として、上記に加えて、さらに湿潤剤として1,3-ブチレングリコール、及び/又は、pH調節剤としてジイソプロパノールアミン、及び/又は、増粘補助剤としてエデト酸ナトリウム水和物を含む組成物が挙げられる。
なお、先行する段落において、本発明の組成物に使用される必須成分および任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物が含まれ、且つ、各成分について記載した濃度範囲を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、先行する段落において記載した濃度、粘度、pH値等の数値範囲も任意に組み合わせ可能であり、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値または下限値も任意に組み合わせ可能である。
本発明に係る組成物の皮膚への塗布量・塗布頻度は、皮膚の症状、組成物中のタクロリムスの濃度、患者の年齢等に応じて適宜調節すればよい。通常、一日1〜2回の塗布が適切であり、一日の使用量は、成人の場合5mg以下(組成物ではなく、タクロリムスのmgを示す。以下、この段落において同じ)、小児の場合1.5mg以下が適切である(小児の年齢や体重によって適宜減量する。例えば、20kg未満の小児の場合、一日の使用量は0.3mg以下、20〜30kgの小児の場合、一日の使用量は0.6mg以下が適切である)。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
［実施例１］タクロリムス水和物を含有するO/W型クリーム状組成物の調製
以下の方法により表1に示す組成を有するO/W型クリーム状組成物を調製した。
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを精製水に膨潤させ、カルボキシビニルポリマー水溶液とした。また、ジイソプロパノールアミンを精製水に溶解させ、ジイソプロパノールアミン水溶液とした。
処方に応じて、タクロリムス水和物、ジブチルヒドロキシトルエン(以下、実施例中においてBHTと表記する)、パラオキシ安息香酸プロピル及びセタノールを油剤に溶解させ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、油相部とした。一方、カルボキシビニルポリマー水溶液、1,3-ブチレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、エデト酸ナトリウム水和物及び精製水を合わせ、水相部とした。
油相部、水相部をそれぞれ70〜90℃に加温し、溶解させた後、油相部に水相部を加え、ホモミキサーを用いて乳化処理を行なった。次いで、ジイソプロパノールアミン水溶液を加えた後、品温が室温になるまで撹拌棒で撹拌し、均質なクリーム剤を製した(粘度30000〜60000mPa・s)。
ただし、O/W型クリーム状組成物の調製方法はこれに限定されない。
［実施例１］タクロリムス水和物を含有するO/W型クリーム状組成物の調製
以下の方法により表1に示す組成を有するO/W型クリーム状組成物を調製した。
あらかじめ、カルボキシビニルポリマーを精製水に膨潤させ、カルボキシビニルポリマー水溶液とした。また、ジイソプロパノールアミンを精製水に溶解させ、ジイソプロパノールアミン水溶液とした。
処方に応じて、タクロリムス水和物、ジブチルヒドロキシトルエン(以下、実施例中においてBHTと表記する)、パラオキシ安息香酸プロピル及びセタノールを油剤に溶解させ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を加え、油相部とした。一方、カルボキシビニルポリマー水溶液、1,3-ブチレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、エデト酸ナトリウム水和物及び精製水を合わせ、水相部とした。
油相部、水相部をそれぞれ70〜90℃に加温し、溶解させた後、油相部に水相部を加え、ホモミキサーを用いて乳化処理を行なった。次いで、ジイソプロパノールアミン水溶液を加えた後、品温が室温になるまで撹拌棒で撹拌し、均質なクリーム剤を製した(粘度30000〜60000mPa・s)。
ただし、O/W型クリーム状組成物の調製方法はこれに限定されない。
表1に示す組成物はいずれもクリーム状であり、外観上分離等は認められず、良好なO/W型クリーム状組成物を調製することが可能であった。
［実施例2］タクロリムス水和物を含有するO/W型クリーム状組成物の安定性評価
実施例1で調製したクリーム状組成物No.2〜4、No.6、No.8〜10を所定の条件下で3ヶ月保管し、タクロリムス水和物含量を「第16改正日本薬局方 一般試験法 液体クロマトグラフィー＜2.01＞」に従って測定し、下記の式1により、クリーム状組成物中のタクロリムス水和物の残存率を算出し、組成物中の主薬安定性を評価した。結果を表2に示す。
実施例1で調製したクリーム状組成物No.2〜4、No.6、No.8〜10を所定の条件下で3ヶ月保管し、タクロリムス水和物含量を「第16改正日本薬局方 一般試験法 液体クロマトグラフィー＜2.01＞」に従って測定し、下記の式1により、クリーム状組成物中のタクロリムス水和物の残存率を算出し、組成物中の主薬安定性を評価した。結果を表2に示す。
クリーム状組成物の安定性試験を行った結果、油剤としてセバシン酸ジエチルまたはセバシン酸ジイソプロピルを用いた組成物(No.2〜No.4，No.6、No.8)のほうが、油剤として中鎖脂肪酸トリグリセリドとサリチル酸エチレングルコールを用いた組成物(No.9および10)よりも高い主薬安定性を示した。また、油剤としてセバシン酸ジエチルまたはセバシン酸ジイソプロピルを用いた組成物どうしを比較すると、抗酸化剤を含まない組成物No.8と比べて、抗酸化剤(BHT)を含む組成物No.2、No.3、No.4、No.6のほうが高い主薬安定性を示した。
さらに、組成物No.2〜4、No.6、No.7、No.9、No.10について経時的に行った安定性試験の結果を表3に示す。
表3に示すように、組成物No.9およびNo.10は、保存条件が「25℃、相対湿度60%」若しくは「30℃、相対湿度65%」の場合は6ヶ月保存した後も、95%以上の主薬残存率を示したが、保存条件が「40℃、相対湿度75%」と過酷な場合には、3ヶ月経過後の主薬残存率は90%を切り、6ヶ月経過後には80%程度となった。これに対し、本発明の組成物である組成物No.2〜4、No.6、No.7は、保存条件を「40℃、相対湿度75%」とした場合でも、3ヶ月後の主薬残存率が95%以上及び/又は6ヶ月後の主薬残存率が90%以上となり、過酷な条件下でも長期間の保存に耐えうることが明らかになった。
本実施例の結果から、セバシン酸ジエチルやセバシン酸ジイソプロピルが、主薬の分解を長期間に渡り抑制するのに非常に好適な油剤であることが分かった。
本実施例の結果から、セバシン酸ジエチルやセバシン酸ジイソプロピルが、主薬の分解を長期間に渡り抑制するのに非常に好適な油剤であることが分かった。
［実施例3］O/W型クリーム状組成物の有効性 (in vitroヒト皮膚透過性評価)
上記組成物No.2、No.7及びプロトピック(登録商標)軟膏0.1%(以下、実施例中および図中においてP軟膏と示す)を正常ヒト皮膚(HAB研究機構を通じて入手)に適用したときの、適用後24時間における角質中量を比較した。
フランツ型セルにヒト背部皮膚(1.77cm2)を装着し、10mgの前記組成物No.2、No.7或いはP軟膏を密閉適用した。所定時間後にレセプター液(1w/v%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水)を採取し、適用24時間後の角層中タクロリムス量を定量した。
上記組成物No.2、No.7及びプロトピック(登録商標)軟膏0.1%(以下、実施例中および図中においてP軟膏と示す)を正常ヒト皮膚(HAB研究機構を通じて入手)に適用したときの、適用後24時間における角質中量を比較した。
フランツ型セルにヒト背部皮膚(1.77cm2)を装着し、10mgの前記組成物No.2、No.7或いはP軟膏を密閉適用した。所定時間後にレセプター液(1w/v%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水)を採取し、適用24時間後の角層中タクロリムス量を定量した。
結果を表4および図1(a)に示す。組成物No.2(油剤：セバシン酸ジエチル)、組成物No.7(油剤：セバシン酸ジイソプロピル)とも、市販のタクロリムス製剤であるP軟膏と同程度の角層中薬物量を示した。
［実施例4］O/W型クリーム状組成物の有効性 (in vitroマウス皮膚透過性評価)
上記組成物No.1〜4及びP軟膏をヘアレスマウス皮膚(星野試験動物飼育所を通じて入手)に適用したときの、適用後24時間における皮膚中量を比較した。
フランツ型セルにラボスキン(1.77 cm2)を装着し、10mgの前記組成物No.1〜4或いはP軟膏を密閉適用した。所定時間後にレセプター液(1w/v%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水)を採取し、適用24時間後の皮膚中タクロリムス量を定量した。結果を表5および図1(b)に示す。
上記組成物No.1〜4及びP軟膏をヘアレスマウス皮膚(星野試験動物飼育所を通じて入手)に適用したときの、適用後24時間における皮膚中量を比較した。
フランツ型セルにラボスキン(1.77 cm2)を装着し、10mgの前記組成物No.1〜4或いはP軟膏を密閉適用した。所定時間後にレセプター液(1w/v%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩水)を採取し、適用24時間後の皮膚中タクロリムス量を定量した。結果を表5および図1(b)に示す。
実験の結果、セバシン酸ジエチルの含有率が5重量%である組成物No.1および10重量%である組成物No.2のほうが、セバシン酸ジエチルの含有率が20重量%である組成物No.3および40重量%である組成物No.4よりタクロリムス水和物の皮膚透過量が高いことが分かった。また、組成物No.1およびNo.2はP軟膏よりも高い皮膚透過量を示した。
本実施例の結果から、本発明の組成物では、少ない油剤でP軟膏を超える高い主薬経皮吸収性を達成できることが分かった。油剤を少量に抑えることにより、べたつきが少なく、さっぱりとした感触を有するクリーム状組成物を調製できるため、本発明によれば、高い薬効を有し、且つ使用感の非常に良い組成物を提供することができる。
また、本実施例の結果から、本発明によれば油剤の添加量により皮膚吸収性をコントロールすることができ、P軟膏よりもタクロリムス含量を減らしても同等の薬効を示す、より安全な製剤の開発が可能であることが分かった。
また、本実施例の結果から、本発明によれば油剤の添加量により皮膚吸収性をコントロールすることができ、P軟膏よりもタクロリムス含量を減らしても同等の薬効を示す、より安全な製剤の開発が可能であることが分かった。
［実施例5］O/W型クリーム状組成物の刺激性(皮膚累積刺激性の評価)
組成物No.2及びNo.7の皮膚累積刺激性を雌性ウサギ(Kbl:NZW)を用いて検討した。
除毛したウサギの背部皮膚に1匹当たり2.5×2.5 cmの投与部位(損傷皮膚)を4ヶ所設け、上記組成物0.05mL/siteを1日約23時間、14日間連続で開放投与した(n=3)。皮膚反応の判定は、Draize,J.H.(Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics, The Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kansas, 46-59, 1965)の基準に従って実施し、各判定日における平均評点の投与期間の平均値をもとに皮膚累積刺激性の程度を評価した。
試験の結果を表6・表7に示す。表7から分かるように、各組成物の投与期間の平均値は、組成物No.2が0.7、組成物No.7が1.1であり、いずれも「弱い刺激物」に分類された。
組成物No.2及びNo.7の皮膚累積刺激性を雌性ウサギ(Kbl:NZW)を用いて検討した。
除毛したウサギの背部皮膚に1匹当たり2.5×2.5 cmの投与部位(損傷皮膚)を4ヶ所設け、上記組成物0.05mL/siteを1日約23時間、14日間連続で開放投与した(n=3)。皮膚反応の判定は、Draize,J.H.(Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics, The Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kansas, 46-59, 1965)の基準に従って実施し、各判定日における平均評点の投与期間の平均値をもとに皮膚累積刺激性の程度を評価した。
試験の結果を表6・表7に示す。表7から分かるように、各組成物の投与期間の平均値は、組成物No.2が0.7、組成物No.7が1.1であり、いずれも「弱い刺激物」に分類された。
［実施例6］O/W型クリーム状組成物の刺激性(眼粘膜一次刺激性の評価)
組成物No.2及びNo.7の眼粘膜一次刺激性を雌性ウサギ(Kbl:NZW)を用いて検討した。
ウサギの結膜嚢内に上記組成物 0.1 mL/eyeを単回投与し、洗眼は実施しなかった(n=3）。眼反応の判定は、投与後1、24及び48時間にDraize,J.H.(Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the United States, 49-51, 1959)の判定基準に従って行い、AFNORの評価基準(Association Francaise de Normalisation, Evaluation de I’ Irritation et/ou de la Corrosion Oculaires chez le Lapin, NF T03-264, 1982)に従って眼粘膜刺激性強度を評価した。
試験の結果を表8に、評価基準を表9に示す。表8から分かるように、各組成物の総平均評点の最高値は、組成物No.2が0.7、組成物No.7が1.3を示し、いずれも「無刺激物」に分類された。
組成物No.2及びNo.7の眼粘膜一次刺激性を雌性ウサギ(Kbl:NZW)を用いて検討した。
ウサギの結膜嚢内に上記組成物 0.1 mL/eyeを単回投与し、洗眼は実施しなかった(n=3）。眼反応の判定は、投与後1、24及び48時間にDraize,J.H.(Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics, Association of Food and Drug Officials of the United States, 49-51, 1959)の判定基準に従って行い、AFNORの評価基準(Association Francaise de Normalisation, Evaluation de I’ Irritation et/ou de la Corrosion Oculaires chez le Lapin, NF T03-264, 1982)に従って眼粘膜刺激性強度を評価した。
試験の結果を表8に、評価基準を表9に示す。表8から分かるように、各組成物の総平均評点の最高値は、組成物No.2が0.7、組成物No.7が1.3を示し、いずれも「無刺激物」に分類された。
実施例5および6の結果とP軟膏の刺激性データ(皮膚刺激性は当社実施の検討試験結果1)、眼粘膜刺激性はP軟膏の申請資料2)を参考)を比較したところ、組成物No.2及び組成物No.7の刺激性の程度は、両組成物ともP軟膏と同一の評価区分(皮膚刺激性:「弱い刺激物」、眼粘膜一次刺激性:「無刺激物」)に分類された。このことから、本発明に係る組成物は、刺激性が低く、臨床使用上問題ないことが実証された。
1) ウサギを用いた14日間皮膚累積刺激性試験の結果、P軟膏の投与1日から14日までの平均評点は0.2であり、「弱い刺激物」に分類された。
2) ウサギ眼粘膜一次刺激性試験において、P軟膏の刺激性所見は認められなかった。
1) ウサギを用いた14日間皮膚累積刺激性試験の結果、P軟膏の投与1日から14日までの平均評点は0.2であり、「弱い刺激物」に分類された。
2) ウサギ眼粘膜一次刺激性試験において、P軟膏の刺激性所見は認められなかった。
本発明によれば、タクロリムスの安定性が良好であり、刺激性が少なく、さらに、主薬の皮膚中濃度を容易にコントロール可能なクリーム状組成物を提供することができる。本発明に係るクリーム状組成物は、特にアトピー性皮膚炎の治療薬として好適である。
Claims (12)
- (A) タクロリムス、その製剤学的に許容される塩、又はその製剤学的に許容される溶媒和物、
(B) セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル、
(C) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
(D) 親水性高分子、及び
(E) 抗酸化剤
を含有すること、及び低級一価アルコールを含有しないことを特徴とする、水中油型のクリーム状組成物。 - セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル(B)の含有率が合計で5〜25重量%であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- 抗酸化剤(E)がジブチルヒドロキシトルエンであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
- 親水性高分子(D)が、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される1種又は2種以上であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
- 親水性高分子(D)の含有率が0.2〜10重量％であり、組成物の粘度が30000〜200000mPa・sであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
- 抗酸化剤(E)がジブチルヒドロキシトルエンであり、その含有率が0.01〜0.20重量％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
- さらに、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールからなる群より選択される湿潤剤を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
- 湿潤剤の含有率が0.01〜30重量%であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
- さらにエデト酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
- エデト酸ナトリウム水和物の含有率が0.005〜1重量%であることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
- セバシン酸ジエチル及び/又はセバシン酸ジイソプロピル(B)の含有率が合計で5〜20重量%であること、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(C)の含有率が1〜6重量％であること、
抗酸化剤(E)がジブチルヒドロキシトルエンであり、その含有率が0.01〜0.20重量％であること、
1,3-ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールからなる群より選択される湿潤剤を1〜20重量%含有すること
を特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。 - 湿潤剤が1,3-ブチレングリコールであること、さらにエデト酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
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