JPH06345646A - ローション剤 - Google Patents
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- JPH06345646A JPH06345646A JP5137924A JP13792493A JPH06345646A JP H06345646 A JPH06345646 A JP H06345646A JP 5137924 A JP5137924 A JP 5137924A JP 13792493 A JP13792493 A JP 13792493A JP H06345646 A JPH06345646 A JP H06345646A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,2
7 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシ
クロ〔22．３．１．０4,9〕オクタコス−18−エン−2,
3,10,16 −テトラオンで代表されるトリシクロ化合物ま
たはその医薬的に受容な塩と、溶解・吸収促進剤と、液
状媒体と、任意成分として、乳化剤、もしくは乳化剤お
よび粘稠化剤とからなるローション剤。 【効果】 この発明のローション剤は、安定であり、吸
収性に優れ、皮膚に対する刺激がほとんどなく、かつ徐
放性を有している。この発明のローション剤は、炎症性
及び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の
治療及び予防に有用である。
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,2
7 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシ
クロ〔22．３．１．０4,9〕オクタコス−18−エン−2,
3,10,16 −テトラオンで代表されるトリシクロ化合物ま
たはその医薬的に受容な塩と、溶解・吸収促進剤と、液
状媒体と、任意成分として、乳化剤、もしくは乳化剤お
よび粘稠化剤とからなるローション剤。 【効果】 この発明のローション剤は、安定であり、吸
収性に優れ、皮膚に対する刺激がほとんどなく、かつ徐
放性を有している。この発明のローション剤は、炎症性
及び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の
治療及び予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、一般式（Ｉ）で示さ
れるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩を含
有する、安定であり、優れた吸収性を有し、かつ徐放性
を有するローション剤に関する。このローション剤は、
炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚
疾患等の治療および予防に有用である。
れるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩を含
有する、安定であり、優れた吸収性を有し、かつ徐放性
を有するローション剤に関する。このローション剤は、
炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚
疾患等の治療および予防に有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】この発
明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬
的に受容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等
の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒
絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、およ
び感染症等の治療および予防に有用であることが知られ
ている（特開昭６１−１４８１８１号、ヨーロッパ特許
公開第０３２３０４２号等）。
明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬
的に受容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌作用等
の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対する拒
絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患、およ
び感染症等の治療および予防に有用であることが知られ
ている（特開昭６１−１４８１８１号、ヨーロッパ特許
公開第０３２３０４２号等）。
【０００３】とりわけ、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０
６物質）、ＦＲ９００５２０、ＦＲ９００５２３および
ＦＲ９００５２５と呼称されるトリシクロ化合物（Ｉ）
に属する化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）
属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptom
yces tsukubaensis ）Ｎｏ．９９９３（微工研条寄第９
２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピ
カス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Streptomyc
es hygroscopicus subsp.yakushimaensis ）Ｎｏ．７２
３８（微工研条寄第９２８号）により産生される物質で
あり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６物質は、代
表的な化合物である。
６物質）、ＦＲ９００５２０、ＦＲ９００５２３および
ＦＲ９００５２５と呼称されるトリシクロ化合物（Ｉ）
に属する化合物は、ストレプトミセス（Streptomyces）
属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptom
yces tsukubaensis ）Ｎｏ．９９９３（微工研条寄第９
２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピ
カス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Streptomyc
es hygroscopicus subsp.yakushimaensis ）Ｎｏ．７２
３８（微工研条寄第９２８号）により産生される物質で
あり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６物質は、代
表的な化合物である。
【０００４】
【化２】 化学名：17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシク
ロ〔22．３．１．０4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16 −テトラオン。
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシク
ロ〔22．３．１．０4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16 −テトラオン。
【０００５】上記ＦＫ５０６物質は、極めて優れた免疫
抑制作用を有し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および
予防や眼科領域における疫病等の治療および予防にも有
用であることが明らかとなっている。特開平１−１５７
９１３号公報には、ＦＫ５０６物質のエタノール溶液が
炎症阻害に有効であること、およびＦＫ５０６物質をロ
ーション、ゲルおよびクリームの形態にしうることが開
示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例
の開示はない。
抑制作用を有し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および
予防や眼科領域における疫病等の治療および予防にも有
用であることが明らかとなっている。特開平１−１５７
９１３号公報には、ＦＫ５０６物質のエタノール溶液が
炎症阻害に有効であること、およびＦＫ５０６物質をロ
ーション、ゲルおよびクリームの形態にしうることが開
示されている。しかしながら、これらの具体的な製剤例
の開示はない。
【０００６】また、特開平５−１７４８１号公報には、
トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩
と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・
吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示さ
れている。従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが
使用されてきた。しかしながら、例えば頭皮においては
すり込んだ後に残るものが少い剤形が好ましいなど、適
用部位により種々の剤形が望まれている。
トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩
と、これらを少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・
吸収促進剤、および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示さ
れている。従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが
使用されてきた。しかしながら、例えば頭皮においては
すり込んだ後に残るものが少い剤形が好ましいなど、適
用部位により種々の剤形が望まれている。
【０００７】この発明の発明者らは、ＦＫ５０６物質を
含む一般式（Ｉ）の化合物のローション剤について種々
検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に
優れ、かつ徐放性を有する製剤を見出すに到った。
含む一般式（Ｉ）の化合物のローション剤について種々
検討を行ったところ、安定性および皮膚からの吸収性に
優れ、かつ徐放性を有する製剤を見出すに到った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この発明によれば、一般
式（Ｉ）
式（Ｉ）
【０００９】
【化３】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）、または式−ＣＨ 2Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−
ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水
素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22および
Ｒ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およ
びＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ
20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）であって
もよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護されたヒ
ドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共に
なってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１、２または３を表わす。
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）、または式−ＣＨ 2Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−
ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水
素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22および
Ｒ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およ
びＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ
20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）であって
もよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2
ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護されたヒ
ドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共に
なってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１、２または３を表わす。
【００１０】上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10および
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5) で表わされる基から選ば
れる１以上の基によって置換されていてもよい。〕で示
されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩
と、溶解・吸収促進剤と、液状媒体と、任意成分として
の乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション
剤が提供される。
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5) で表わされる基から選ば
れる１以上の基によって置換されていてもよい。〕で示
されるトリシクロ化合物またはその医薬的に受容な塩
と、溶解・吸収促進剤と、液状媒体と、任意成分として
の乳化剤および／または粘稠化剤とからなるローション
剤が提供される。
【００１１】以下に、この発明の範囲内に包含される種
々の用語を説明する。上記の一般式（Ｉ）の各定義にお
いて、詳細は次の通りである。「低級」とは、特に指示
がなければ炭素原子１〜６個を有する基を意味するもの
とする。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖も
しくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例
としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝
鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロ
ペニル（例えばアリル等）、ブテニル、メチルプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙
げられる。「アリール基」の好ましい例としては、例え
ばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、
ナフチル等が挙げられる。
々の用語を説明する。上記の一般式（Ｉ）の各定義にお
いて、詳細は次の通りである。「低級」とは、特に指示
がなければ炭素原子１〜６個を有する基を意味するもの
とする。「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖も
しくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級ア
ルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例
としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝
鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロ
ペニル（例えばアリル等）、ブテニル、メチルプロペニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙
げられる。「アリール基」の好ましい例としては、例え
ばフェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、
ナフチル等が挙げられる。
【００１２】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最も
好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第
三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル
等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフ
ェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−
ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等
の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換
シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシ
リル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチ
ルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基；
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導さ
れる脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で
置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げ
られる。
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最も
好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリメ
チルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第
三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル
等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフ
ェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−
ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等
の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換
シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシ
リル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチ
ルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基；
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導さ
れる脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で
置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げ
られる。
【００１３】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護され
たカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低
級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護され
たカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低
級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１４】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンス
ルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられ
る。
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンス
ルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以
上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられ
る。
【００１５】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００１６】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいＣ1〜Ｃ4アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。
としては、カルボキシを有していてもよいＣ1〜Ｃ4アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ
1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。
【００１７】「５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環
基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロ
フリル基等が挙げられる。トリシクロ化合物（Ｉ）の医
薬的に受容な塩としては、無毒かつ医薬として許容され
る慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばト
リエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩
等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げ
られる。
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環
基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロ
フリル基等が挙げられる。トリシクロ化合物（Ｉ）の医
薬的に受容な塩としては、無毒かつ医薬として許容され
る慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばト
リエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩
等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げ
られる。
【００１８】トリシクロ化合物（Ｉ）において、コンホ
ーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する
光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異
性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲に包含される。
ーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する
光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異
性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲に包含される。
【００１９】トリシクロ化合物（Ｉ）に属する最も好ま
しい化合物としては、ＦＫ５０６物質が挙げられる。他
の好ましい化合物としては、次のものが挙げられる。1,
14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,2
5 −ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−11,2
8 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン、12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−
ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テ
トラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16 −テトラオン、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ
−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−
12−〔２−〔４−(3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−
３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−
11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．
０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン、17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリ
フルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,1
9,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザ
トリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16 −テトラオン、17−エチル−1,14−ジヒ
ドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25 −ジメ
トキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、および17−
エチル−1,14,20 −トリヒドロキシ−12−〔２−（3,4
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕
−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−
11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．
０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン。
しい化合物としては、ＦＫ５０６物質が挙げられる。他
の好ましい化合物としては、次のものが挙げられる。1,
14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,2
5 −ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−11,2
8 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン、12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロ
ヘキシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−
ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テ
トラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ
〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16 −テトラオン、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ
−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−
12−〔２−〔４−(3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−
３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−
11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．
０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン、17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリ
フルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25 −ジメトキシ−13,1
9,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザ
トリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16 −テトラオン、17−エチル−1,14−ジヒ
ドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25 −ジメ
トキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−11,28 −ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．０4,9 〕オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン、および17−
エチル−1,14,20 −トリヒドロキシ−12−〔２−（3,4
−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕
−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−
11,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22．３．１．
０4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオ
ン。
【００２０】トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的
に受容な塩は、ローション剤中０．０１〜１０％（ｗ／
ｗ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｗ）になるよう
に用いられる。この発明に使用したローション剤とは、
有効成分〔トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に
受容な塩〕が液状媒体に溶解または微細均等に分散した
製剤で、外用されるものを意味する。
に受容な塩は、ローション剤中０．０１〜１０％（ｗ／
ｗ）、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｗ）になるよう
に用いられる。この発明に使用したローション剤とは、
有効成分〔トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に
受容な塩〕が液状媒体に溶解または微細均等に分散した
製剤で、外用されるものを意味する。
【００２１】この発明において用いられる液状媒体と
は、水、低級アルコール、グリコール類、グリセリン、
またはこれらの混合物等を意味する。これらのなかで、
水または低級アルコール、あるいはこれらの混合物が好
ましい。ここで、低級アルコールとしては、トリシクロ
化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を分解するこ
となく、かつ皮膚に刺激を与えることのない全ての低級
アルコールを使用することができ、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、エ
タノールが好ましい。また、グリコール類としては、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコール、またはこれらのモノ低級エーテル類等が挙げ
られる。また、液状媒体は、１種もしくは２種以上の混
合物で使用してもよい。液状媒体の使用量としては、ト
リシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１
重量部当たり５重量部〜１００００重量部が適切であ
る。
は、水、低級アルコール、グリコール類、グリセリン、
またはこれらの混合物等を意味する。これらのなかで、
水または低級アルコール、あるいはこれらの混合物が好
ましい。ここで、低級アルコールとしては、トリシクロ
化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を分解するこ
となく、かつ皮膚に刺激を与えることのない全ての低級
アルコールを使用することができ、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール等が挙げられ、エ
タノールが好ましい。また、グリコール類としては、エ
チレングリコール、プロピレングリコール、ブチレング
リコール、またはこれらのモノ低級エーテル類等が挙げ
られる。また、液状媒体は、１種もしくは２種以上の混
合物で使用してもよい。液状媒体の使用量としては、ト
リシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１
重量部当たり５重量部〜１００００重量部が適切であ
る。
【００２２】この発明において用いられる溶解・吸収促
進剤は、好ましくはトリシクロ化合物（Ｉ）またはその
医薬的に受容な塩を少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）以
上の濃度に溶解しうるもので、かつローション剤として
製剤化された際にトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医
薬的に受容な塩の皮膚からの吸収を促進しうるものを意
味する。換言すれば、トリシクロ化合物（Ｉ）またはそ
の医薬的に受容な塩に溶解能および吸収能を付与しうる
ものである。なお、この発明においては、溶解能または
吸収能の一方のみを有するものも、溶解・吸収促進剤の
範囲に包含される。
進剤は、好ましくはトリシクロ化合物（Ｉ）またはその
医薬的に受容な塩を少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）以
上の濃度に溶解しうるもので、かつローション剤として
製剤化された際にトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医
薬的に受容な塩の皮膚からの吸収を促進しうるものを意
味する。換言すれば、トリシクロ化合物（Ｉ）またはそ
の医薬的に受容な塩に溶解能および吸収能を付与しうる
ものである。なお、この発明においては、溶解能または
吸収能の一方のみを有するものも、溶解・吸収促進剤の
範囲に包含される。
【００２３】上記の２つの要件を満たす剤を種々検討し
た結果、溶解・吸収促進剤としては、例えばアルカン２
酸エステル類（ジメチルアジペート、ジエチルアジペー
ト、ジイソプロピルアジペート、ジエチルピメレート、
ジエチルセバケート、ジプロピルセバケート等）及び高
級アルカン酸アルキルエステル類（イソプロピルミリス
テート、エチルミリステート等）等が挙げられる。これ
らの中で、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケ
ートおよびイソプロピルミリステートが好ましい。
た結果、溶解・吸収促進剤としては、例えばアルカン２
酸エステル類（ジメチルアジペート、ジエチルアジペー
ト、ジイソプロピルアジペート、ジエチルピメレート、
ジエチルセバケート、ジプロピルセバケート等）及び高
級アルカン酸アルキルエステル類（イソプロピルミリス
テート、エチルミリステート等）等が挙げられる。これ
らの中で、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケ
ートおよびイソプロピルミリステートが好ましい。
【００２４】この発明において用いられる溶解・吸収促
進剤の使用量は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医
薬的に受容な塩の１重量部当たり５重量部〜５０００重
量部が適切であり、１０重量部〜１０００重量部が好ま
しい。また、溶解・吸収促進剤のローション剤中の含有
量としては、１〜３０％（ｗ／ｗ）が望ましい。この発
明においては、溶解・吸収促進剤は１種もしくは２種以
上の混合物で使用してもよい。
進剤の使用量は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医
薬的に受容な塩の１重量部当たり５重量部〜５０００重
量部が適切であり、１０重量部〜１０００重量部が好ま
しい。また、溶解・吸収促進剤のローション剤中の含有
量としては、１〜３０％（ｗ／ｗ）が望ましい。この発
明においては、溶解・吸収促進剤は１種もしくは２種以
上の混合物で使用してもよい。
【００２５】この発明において用いられる乳化剤として
は、一般的に不溶性医薬品を水性の液中に微細均等に分
散させるために用いられ、かつ人体に無害である乳化剤
を使用することができ、医薬的に受容な天然乳化剤や合
成乳化剤を使用するのが好ましい。
は、一般的に不溶性医薬品を水性の液中に微細均等に分
散させるために用いられ、かつ人体に無害である乳化剤
を使用することができ、医薬的に受容な天然乳化剤や合
成乳化剤を使用するのが好ましい。
【００２６】天然乳化剤としては、動物または植物を起
源とする種々の乳化剤を使用することができ、例えば卵
黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フ
ォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフ
ィンゴミエリン、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられ
る。また、合成乳化剤としては、カチオン性、アニオン
性、ノニオン性等の界面活性剤を使用することができ、
ノニオン性の界面活性剤が好ましい。それらのうち代表
的なものを例示すると、長期保存性の観点からヒマシ油
系の界面活性剤、特にＨＣＯ（ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油）系が好ましく、最も好ましいものとしてＨＣ
Ｏ−６０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−４０等が挙げられ
る。上記以外には、ポリソルベート８０等のポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、グリセリン
モノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導
体、ポリオキシエチレン４０モノステアレート等のポリ
エチレン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（また
はジ）グリセリド類〔例えばカプリル酸ジグリセリド、
カプリル酸モノグリセリド、カプロン酸ジグリセリド等
の炭素数６〜１２の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド
類〕、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド等のポ
リオキシエチル化グリセリド等が使用できる。
源とする種々の乳化剤を使用することができ、例えば卵
黄レシチン、大豆レシチン、またはこれらの水添物、フ
ォスファチジルコリン、フォスファチジルセリン、スフ
ィンゴミエリン、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられ
る。また、合成乳化剤としては、カチオン性、アニオン
性、ノニオン性等の界面活性剤を使用することができ、
ノニオン性の界面活性剤が好ましい。それらのうち代表
的なものを例示すると、長期保存性の観点からヒマシ油
系の界面活性剤、特にＨＣＯ（ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油）系が好ましく、最も好ましいものとしてＨＣ
Ｏ−６０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−４０等が挙げられ
る。上記以外には、ポリソルベート８０等のポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、グリセリン
モノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導
体、ポリオキシエチレン４０モノステアレート等のポリ
エチレン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（また
はジ）グリセリド類〔例えばカプリル酸ジグリセリド、
カプリル酸モノグリセリド、カプロン酸ジグリセリド等
の炭素数６〜１２の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド
類〕、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド等のポ
リオキシエチル化グリセリド等が使用できる。
【００２７】また、上記乳化剤は第１次乳化剤として用
いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いる
こともこの発明の範囲に包含される。補助乳化剤として
は、一般的に補助乳化剤として用いられ、かつ人体に無
害であるものを使用することができ、例えば、代表的な
ものとしてコレステロール、カンテン、水酸化マグネシ
ウム、メチルセルロース、ペクチン等が挙げられる。こ
れらの第１次乳化剤及び補助乳化剤は、それぞれ１種も
しくは２種以上の混合物で使用してもよい。
いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いる
こともこの発明の範囲に包含される。補助乳化剤として
は、一般的に補助乳化剤として用いられ、かつ人体に無
害であるものを使用することができ、例えば、代表的な
ものとしてコレステロール、カンテン、水酸化マグネシ
ウム、メチルセルロース、ペクチン等が挙げられる。こ
れらの第１次乳化剤及び補助乳化剤は、それぞれ１種も
しくは２種以上の混合物で使用してもよい。
【００２８】この発明のローション剤中における乳化剤
の添加量は、使用する量の溶解・吸収促進剤を乳化しう
る量であればよいが、より詳細には、トリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１重量部当たり
０．１重量部〜１０重量部が適切であり、０．５重量部
〜５重量部が好ましい。
の添加量は、使用する量の溶解・吸収促進剤を乳化しう
る量であればよいが、より詳細には、トリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の１重量部当たり
０．１重量部〜１０重量部が適切であり、０．５重量部
〜５重量部が好ましい。
【００２９】この発明のローション剤には、粘稠化剤を
含有させて粘度が上昇したものも包含される。この発明
において用いられる粘稠化剤としては、一般的に液体に
粘性を付与するために当該分野で使用され、かつ人体に
無害であるものを使用することができ、例えばカルボキ
シポリメチレンが挙げられる。
含有させて粘度が上昇したものも包含される。この発明
において用いられる粘稠化剤としては、一般的に液体に
粘性を付与するために当該分野で使用され、かつ人体に
無害であるものを使用することができ、例えばカルボキ
シポリメチレンが挙げられる。
【００３０】この発明において、粘稠化剤は、粘性の高
いローション剤が望まれる場合に使用される。この発明
のローション剤中における粘稠化剤の含有量は、使用す
るローション剤の所望の粘性に応じて適宜選択される
が、０．０１〜５％（ｗ／ｗ）が適切である。この発明
において、液状媒体として特に水、低級アルコール、ま
たは水と低級アルコールの混合物を使用する場合、トリ
シクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の皮膚
側への吸収性が特に向上する。
いローション剤が望まれる場合に使用される。この発明
のローション剤中における粘稠化剤の含有量は、使用す
るローション剤の所望の粘性に応じて適宜選択される
が、０．０１〜５％（ｗ／ｗ）が適切である。この発明
において、液状媒体として特に水、低級アルコール、ま
たは水と低級アルコールの混合物を使用する場合、トリ
シクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩の皮膚
側への吸収性が特に向上する。
【００３１】この発明において、好ましいローション剤
は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な
塩、溶解・吸収促進剤および液状媒体からなる。このな
かで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤
および低級アルコールからなる。また、そのなかでも特
に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイ
ソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、お
よび低級アルコールとしてエタノールからなる。
は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な
塩、溶解・吸収促進剤および液状媒体からなる。このな
かで特に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物
（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤
および低級アルコールからなる。また、そのなかでも特
に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイ
ソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、お
よび低級アルコールとしてエタノールからなる。
【００３２】他の好ましいローション剤は、トリシクロ
化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収
促進剤、液状媒体および乳化剤からなる。そのなかで特
に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイ
ソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、液
状媒体として水、低級アルコール、水と低級アルコール
の混合液（特に水とエタノールの混合液）または水と低
級アルコールとグリセリンの混合液（特に水とエタノー
ルとグリセリンの混合液）、および乳化剤としてＨＣＯ
−６０、ＨＣＯ−５０またはＨＣＯ−４０（特にＨＣＯ
−６０）からなる。
化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収
促進剤、液状媒体および乳化剤からなる。そのなかで特
に好ましいローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に受容な塩、溶解・吸収促進剤としてイ
ソプロピルミリステートまたはジエチルセバケート、液
状媒体として水、低級アルコール、水と低級アルコール
の混合液（特に水とエタノールの混合液）または水と低
級アルコールとグリセリンの混合液（特に水とエタノー
ルとグリセリンの混合液）、および乳化剤としてＨＣＯ
−６０、ＨＣＯ−５０またはＨＣＯ−４０（特にＨＣＯ
−６０）からなる。
【００３３】更に他の好ましいローション剤は、トリシ
クロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・
吸収促進剤、液状媒体、乳化剤および粘稠化剤からな
る。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシク
ロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸
収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジエチ
ルセバケート、液状媒体として水と低級アルコールの混
合液（特に水とエタノールの混合液）、乳化剤としてＨ
ＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０またはＨＣＯ−４０（特にＨ
ＣＯ−６０）、および粘稠化剤としてカルボキシポリメ
チレンからなる。
クロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・
吸収促進剤、液状媒体、乳化剤および粘稠化剤からな
る。そのなかで特に好ましいローション剤は、トリシク
ロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩、溶解・吸
収促進剤としてイソプロピルミリステートまたはジエチ
ルセバケート、液状媒体として水と低級アルコールの混
合液（特に水とエタノールの混合液）、乳化剤としてＨ
ＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０またはＨＣＯ−４０（特にＨ
ＣＯ−６０）、および粘稠化剤としてカルボキシポリメ
チレンからなる。
【００３４】この発明のローション剤は、液状媒体とし
て水性媒体（特に水）を使用する場合、トリシクロ化合
物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩および溶解・吸収
促進剤等を他の液状媒体（低級アルコール、グリセリン
またはグルコール類等）中で製剤化し、用時水性媒体
（特に水）と混合するのが好ましい。この場合、乳化剤
または粘稠化剤は、使用する乳化剤または粘稠化剤が溶
解するいずれかの液状媒体にあらかじめ溶解しておく。
また、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用しない
場合には、１液製剤として保存することができる。
て水性媒体（特に水）を使用する場合、トリシクロ化合
物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩および溶解・吸収
促進剤等を他の液状媒体（低級アルコール、グリセリン
またはグルコール類等）中で製剤化し、用時水性媒体
（特に水）と混合するのが好ましい。この場合、乳化剤
または粘稠化剤は、使用する乳化剤または粘稠化剤が溶
解するいずれかの液状媒体にあらかじめ溶解しておく。
また、液状媒体として水性媒体（特に水）を使用しない
場合には、１液製剤として保存することができる。
【００３５】この発明のローション剤は、トリシクロ化
合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を水溶液中で安
定にしうる安定剤が含まれていてもよい。このような安
定剤を用いる場合には、トリシクロ化合物（Ｉ）または
その医薬的に受容な塩および溶解・吸収促進剤等を、水
性媒体（特に水）と用時振とう混和して用いる必要はな
く、１液製剤として保存することができる。
合物（Ｉ）またはその医薬的に受容な塩を水溶液中で安
定にしうる安定剤が含まれていてもよい。このような安
定剤を用いる場合には、トリシクロ化合物（Ｉ）または
その医薬的に受容な塩および溶解・吸収促進剤等を、水
性媒体（特に水）と用時振とう混和して用いる必要はな
く、１液製剤として保存することができる。
【００３６】また、この発明のローション剤は、更に必
要に応じ、香料、着色料、防腐剤、高級アルケン酸（例
えばオレイン酸等）のような吸収促進剤等、ローション
剤に使用しうる他の添加物や、他の皮膚疾患に有効な薬
剤が含まれていてもよい。この発明のローション剤は、
皮膚の患部に１日１〜４回塗布して使用することができ
る。
要に応じ、香料、着色料、防腐剤、高級アルケン酸（例
えばオレイン酸等）のような吸収促進剤等、ローション
剤に使用しうる他の添加物や、他の皮膚疾患に有効な薬
剤が含まれていてもよい。この発明のローション剤は、
皮膚の患部に１日１〜４回塗布して使用することができ
る。
【００３７】また、この発明のローション剤は、低粘性
の場合噴射式の容器に入れ、皮膚の患部に直接噴射させ
て適用することができる。なお、この発明のローション
剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容
な塩の代わりに次の特許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−
３５３６７８号、特願平２−７４３３０号、ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９０／０１２６２号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４１３
５３２号、ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４号、イギリス
特許出願９０１２９６３．６号、同９０１４１３６．７
号、同９０１４６８１．２号、同９０１４８８０．０
号、同９０１４８８１．８号、同９０１５０９８．８
号、同９０１６１１５．９号、同９０１６６９３．５
号、ヨーロッパ特許出願Ａ−３２３８６５号、同Ａ−３
４９０６１号、同Ａ−３５８５０８号、同Ａ−３６４０
３１号、同Ａ−３６４０３２号、同Ａ−３７８３１７
号、同Ａ−３７８３２０号、同Ａ−３７８３２１号、同
Ａ−３８８１５３号、同Ａ−３９６３９９号、同Ａ−３
９６４００号、同Ａ−３９９５７９号、同Ａ−４０３２
４２号、同Ａ−４２８３６５号、同Ａ−３５６３９９
号、イギリス特許２２２５５７６号、ヨーロッパ特許出
願Ａ−４０２９３１号、同Ａ−４２７６８０号、同Ａ−
４４５９７５号、同Ａ−４５５４２７号、同Ａ−４６３
６９０号、同Ａ−４６４８９５号、同Ａ−４６６３６５
号、同Ａ−４７８２３５号、同Ａ−４８０６２３号、同
Ａ−５０９７５３号、同Ａ−５１５０７１号、同Ａ−５
２０５５４号、同Ａ−５２６９３４号、同Ａ−５３０８
８８号、同Ａ−５３２０８９号、同Ａ−５３２０８８
号、ＷＯ９２／０６９９２号、同９２／２０６８８号、
同９３／０４６７９号、同９３／０５０５９号、同９３
／０４６８０号、米国特許５１４９７０１号、ドイツ特
許出願Ａ−４０２１４０４号、同Ａ−４０２８６６４
号、同Ａ−４０２８６６５号、同Ａ−４０２８６６６
号、同Ａ−４０２８６６７号、同Ａ−４０２８６７５
号、同Ａ−４０２８６７６号、同Ａ−４０２８６７７
号、同Ａ−４０２８６７８号および同Ａ−４０３９５８
７号に記載の化合物、又はサイクロスポリンＡのような
サイクロスポリン類や、ラパマイシンのようなラパマイ
シン類を用いて得ることもできる。
の場合噴射式の容器に入れ、皮膚の患部に直接噴射させ
て適用することができる。なお、この発明のローション
剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に受容
な塩の代わりに次の特許出願：ヨーロッパ特許出願Ａ−
３５３６７８号、特願平２−７４３３０号、ＰＣＴ／Ｇ
Ｂ９０／０１２６２号、ヨーロッパ特許出願Ａ−４１３
５３２号、ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４号、イギリス
特許出願９０１２９６３．６号、同９０１４１３６．７
号、同９０１４６８１．２号、同９０１４８８０．０
号、同９０１４８８１．８号、同９０１５０９８．８
号、同９０１６１１５．９号、同９０１６６９３．５
号、ヨーロッパ特許出願Ａ−３２３８６５号、同Ａ−３
４９０６１号、同Ａ−３５８５０８号、同Ａ−３６４０
３１号、同Ａ−３６４０３２号、同Ａ−３７８３１７
号、同Ａ−３７８３２０号、同Ａ−３７８３２１号、同
Ａ−３８８１５３号、同Ａ−３９６３９９号、同Ａ−３
９６４００号、同Ａ−３９９５７９号、同Ａ−４０３２
４２号、同Ａ−４２８３６５号、同Ａ−３５６３９９
号、イギリス特許２２２５５７６号、ヨーロッパ特許出
願Ａ−４０２９３１号、同Ａ−４２７６８０号、同Ａ−
４４５９７５号、同Ａ−４５５４２７号、同Ａ−４６３
６９０号、同Ａ−４６４８９５号、同Ａ−４６６３６５
号、同Ａ−４７８２３５号、同Ａ−４８０６２３号、同
Ａ−５０９７５３号、同Ａ−５１５０７１号、同Ａ−５
２０５５４号、同Ａ−５２６９３４号、同Ａ−５３０８
８８号、同Ａ−５３２０８９号、同Ａ−５３２０８８
号、ＷＯ９２／０６９９２号、同９２／２０６８８号、
同９３／０４６７９号、同９３／０５０５９号、同９３
／０４６８０号、米国特許５１４９７０１号、ドイツ特
許出願Ａ−４０２１４０４号、同Ａ−４０２８６６４
号、同Ａ−４０２８６６５号、同Ａ−４０２８６６６
号、同Ａ−４０２８６６７号、同Ａ−４０２８６７５
号、同Ａ−４０２８６７６号、同Ａ−４０２８６７７
号、同Ａ−４０２８６７８号および同Ａ−４０３９５８
７号に記載の化合物、又はサイクロスポリンＡのような
サイクロスポリン類や、ラパマイシンのようなラパマイ
シン類を用いて得ることもできる。
【００３８】
【実施例】この発明を以下の実施例によって説明する。
しかしながら、この発明はこれらに限定されない。
しかしながら、この発明はこれらに限定されない。
【００３９】実施例１ トリシクロ化合物（Ｉ）としてＦＫ５０６物質、溶解・
吸収促進剤としてＩＰＭ−１００（日光ケミカル社製の
純度９９．５％のイソプロピルミリステート）および液
状媒体としてエタノールを使用した。１００ｍｇのＦＫ
５０６物質に、１ミリリットルのＩＰＭ−１００及び４
ミリリットルのエタノールを室温下で添加して溶解させ
ることにより、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を
調製した。
吸収促進剤としてＩＰＭ−１００（日光ケミカル社製の
純度９９．５％のイソプロピルミリステート）および液
状媒体としてエタノールを使用した。１００ｍｇのＦＫ
５０６物質に、１ミリリットルのＩＰＭ−１００及び４
ミリリットルのエタノールを室温下で添加して溶解させ
ることにより、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を
調製した。
【００４０】実施例２ 溶解・吸収促進剤として、ＩＰＭ−１００の代わりにジ
イソプロピルアジペートを使用し、実施例１と同様の方
法によって、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調
製した。
イソプロピルアジペートを使用し、実施例１と同様の方
法によって、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調
製した。
【００４１】実施例３ 溶解・吸収促進剤として、ＩＰＭ−１００の代わりにジ
エチルセバケートを使用し、実施例１と同様の方法によ
って、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調製し
た。
エチルセバケートを使用し、実施例１と同様の方法によ
って、２％ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調製し
た。
【００４２】実施例４ トリシクロ化合物（Ｉ）としてＦＫ５０６物質、溶解・
吸収促進剤としてジエチルセバケート、液状媒体として
水とエタノールの混合液、乳化剤としてＨＣＯ−６０、
粘稠化剤としてカーボポール（カルボキシポリメチレ
ン）を使用し、以下の方法によって０．５％ＦＫ５０６
物質含有ローション剤を調製した。
吸収促進剤としてジエチルセバケート、液状媒体として
水とエタノールの混合液、乳化剤としてＨＣＯ−６０、
粘稠化剤としてカーボポール（カルボキシポリメチレ
ン）を使用し、以下の方法によって０．５％ＦＫ５０６
物質含有ローション剤を調製した。
【００４３】まず、０．５ミリリットルのＦＫ５０６物
質１０％エタノール溶液と０．０５ｇのＨＣＯ−６０を
室温下で攪拌混合し、その後ジエチルセバケートを加え
て全量を２．５ｇに調製した〔この溶液を（Ａ）液とす
る〕。次に、０．５ｇの２％カーボポール水に精製水を
加えて全量を７．５ｇに調製した〔この溶液を（Ｂ）液
とする〕。Ａ液とＢ液を混合することにより、０．５％
ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調製した。
質１０％エタノール溶液と０．０５ｇのＨＣＯ−６０を
室温下で攪拌混合し、その後ジエチルセバケートを加え
て全量を２．５ｇに調製した〔この溶液を（Ａ）液とす
る〕。次に、０．５ｇの２％カーボポール水に精製水を
加えて全量を７．５ｇに調製した〔この溶液を（Ｂ）液
とする〕。Ａ液とＢ液を混合することにより、０．５％
ＦＫ５０６物質含有ローション剤を調製した。
【００４４】実施例５ 溶解・吸収促進剤として、ジエチルセバケートの代わり
にイソプロピルミリステートを使用して、実施例４と同
様の方法によって、０．５％ＦＫ５０６物質含有ローシ
ョン剤を調製した。
にイソプロピルミリステートを使用して、実施例４と同
様の方法によって、０．５％ＦＫ５０６物質含有ローシ
ョン剤を調製した。
【００４５】実施例６ 溶解・吸収促進剤として、ジエチルセバケートの代わり
にジイソプロピルアジペートを使用して、実施例４と同
様の方法によって、０．５％ＦＫ５０６物質含有ローシ
ョン剤を調製した。
にジイソプロピルアジペートを使用して、実施例４と同
様の方法によって、０．５％ＦＫ５０６物質含有ローシ
ョン剤を調製した。
【００４６】実施例７ トリシクロ化合物（Ｉ）の代わりにサイクロスポリンＡ
を用い、実施例１〜６と同様にして、サイクロスポリン
Ａ含有の各ローション剤を調製した。
を用い、実施例１〜６と同様にして、サイクロスポリン
Ａ含有の各ローション剤を調製した。
【００４７】実施例８ トリシクロ化合物（Ｉ）の代わりにラパマイシンを用
い、実施例１〜６と同様にして、ラパマイシン含有の各
ローション剤を調製した。次に、この発明のローション
剤の経皮吸収試験について述べる。
い、実施例１〜６と同様にして、ラパマイシン含有の各
ローション剤を調製した。次に、この発明のローション
剤の経皮吸収試験について述べる。
【００４８】試験１（ｉｎ ｖｉｖｏ皮膚吸収試験） 実施例で調製したローション剤を用いて、ｉｎ ｖｉｖ
ｏ皮膚吸収試験を行った。コントロール（対照）として
エタノール溶液を用いた。
ｏ皮膚吸収試験を行った。コントロール（対照）として
エタノール溶液を用いた。
【００４９】試験動物として、各ローション剤につき５
匹の雄の７週令のＳＤ系ラットを用い、投与２４時間前
に除毛を行った。まず、固定台に腹部を上にして固定
し、バリカン（スピーディク製、２ｍｍ）で毛刈りを行
い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリーム）を
毛が隠れるくらいの厚さ、１〜３ｍｍ程度に塗布した。
この時、できるだけ毛の根もとまで密着させるように塗
布した。塗布後、１５分〜２０分間放置した。放置後、
精製水で濡らした脱脂綿で塗布面を湿らせ、ぬるま湯で
そっと洗い流した。その後、きれいな脱脂綿等でラット
の水を拭き取り、固定台からラットをはずして、翌日ま
で自由放置した。
匹の雄の７週令のＳＤ系ラットを用い、投与２４時間前
に除毛を行った。まず、固定台に腹部を上にして固定
し、バリカン（スピーディク製、２ｍｍ）で毛刈りを行
い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリーム）を
毛が隠れるくらいの厚さ、１〜３ｍｍ程度に塗布した。
この時、できるだけ毛の根もとまで密着させるように塗
布した。塗布後、１５分〜２０分間放置した。放置後、
精製水で濡らした脱脂綿で塗布面を湿らせ、ぬるま湯で
そっと洗い流した。その後、きれいな脱脂綿等でラット
の水を拭き取り、固定台からラットをはずして、翌日ま
で自由放置した。
【００５０】除毛２４時間後、除毛したラットを固定台
に固定し、２．５ｃｍ×４ｃｍ（１０ｃｍ2 ）の枠をラ
ットの腹部に印付けした。この時、傷のある部分は外す
ようにして印付けし、傷のひどいラットは使用しなかっ
た。その後、印付けした枠内に、実施例で調製したロー
ション剤の２５〜１００マイクロリットルを、エッペン
ドルフピペットで均一に塗布した。
に固定し、２．５ｃｍ×４ｃｍ（１０ｃｍ2 ）の枠をラ
ットの腹部に印付けした。この時、傷のある部分は外す
ようにして印付けし、傷のひどいラットは使用しなかっ
た。その後、印付けした枠内に、実施例で調製したロー
ション剤の２５〜１００マイクロリットルを、エッペン
ドルフピペットで均一に塗布した。
【００５１】投与前に、エーテル麻酔下でラットの大腿
動脈にカニュレーションを施し、投与後１、３、５、８
および２４時間後に、各々０．２５ミリリットルの血液
を採取した。上記のように採取した血液を、酵素として
ペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば、
特開平１−９２６５９号公報に記載の方法）に付すこと
によってＦＫ５０６物質の全血中濃度を測定した。
動脈にカニュレーションを施し、投与後１、３、５、８
および２４時間後に、各々０．２５ミリリットルの血液
を採取した。上記のように採取した血液を、酵素として
ペルオキシダーゼを使用する酵素免疫測定法（例えば、
特開平１−９２６５９号公報に記載の方法）に付すこと
によってＦＫ５０６物質の全血中濃度を測定した。
【００５２】各ローション剤の経皮吸収パラメーターを
求め、結果を表１に示す。表１中、Ｃmax は最高血中濃
度、Ｔmax は塗布後最高血中濃度に達するまでの時間、
ＡＵＣ0-24は塗布後０〜２４時間の血中濃度時間曲線下
面積である。
求め、結果を表１に示す。表１中、Ｃmax は最高血中濃
度、Ｔmax は塗布後最高血中濃度に達するまでの時間、
ＡＵＣ0-24は塗布後０〜２４時間の血中濃度時間曲線下
面積である。
【００５３】
【表１】 表１から、この発明のローション剤は吸収性に優れ、か
つ徐放性を有していることが明らかである。
つ徐放性を有していることが明らかである。
【００５４】
【発明の効果】この発明のローション剤は、安定であ
り、吸収性に優れ、かつ徐放性を示す。また、この発明
のローション剤は、皮膚に対する刺激がほとんどない。
この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の
薬理作用から、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免
疫学的仲介皮膚疾患〔例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、
接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平
苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ
疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅
斑性狼瘡、円形脱毛症等；男性型脱毛症または老人性脱
毛症；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレル
ギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ざ瘡（アクネ）
等〕等の治療および／または予防に有用である。
り、吸収性に優れ、かつ徐放性を示す。また、この発明
のローション剤は、皮膚に対する刺激がほとんどない。
この発明のローション剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の
薬理作用から、炎症性および増殖亢進性皮膚病並びに免
疫学的仲介皮膚疾患〔例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、
接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平
苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮性水疱症、ジンマ
疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅
斑性狼瘡、円形脱毛症等；男性型脱毛症または老人性脱
毛症；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレル
ギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ざ瘡（アクネ）
等〕等の治療および／または予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 9454−4Ｃ 47/10 Ｇ 47/14 Ｇ Ｅ 47/18 Ｈ 47/24 Ｈ Ｃ０７Ｄ 498/18
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ4 、Ｒ5 および
Ｒ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、 それに加え、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、Ｒ7 は
水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ 1 と共に
なってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ8 およびＲ9
は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ10は水素原
子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換さ
れたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によ
って置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−
ＯＲ13で表わされる基を、 Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およ
びＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ20およびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）
であってもよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは、独立してヒド
ロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは式ＯＣＨ2ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護
されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ2 0ａおよびＲ21
ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしてい
てもよく、 ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
にＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子
と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員
環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原
子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複
素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロ
キシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ
基、ベンジル基および式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5) で表わ
される基から選ばれる１以上の基によって置換されてい
てもよい。〕で示されるトリシクロ化合物またはその医
薬的に受容な塩と、溶解・吸収促進剤と、液状媒体と、
任意成分としての乳化剤および／または粘稠化剤とから
なるローション剤。 - 【請求項２】 トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬
的に受容な塩の含有量が、ローション剤中０．０１〜１
０％（ｗ／ｗ）である請求項１記載のローション剤。 - 【請求項３】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ3 および
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ 6 の隣接するそれぞれの対が、それ
らが結合する炭酸原子との間に形成されたもう一つの結
合を形成してもよく、 Ｒ8 とＲ23は独立して水素原子、 Ｒ9 はヒドロキシ基、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピル又はアリル基、 Ｘは（水素原子と水素原子）、またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ22はそれ
ぞれメチル基、 Ｒ20とＲ21は独立して（Ｒ20ａ，水素原子）または（Ｒ
21ａ，水素原子）（但しＲ20ａとＲ21ａはそれぞれヒド
ロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ21ａは保護され
たヒドロキシ基）、 ｎは１または２である化合物である請求項１または２記
載のローション剤。 - 【請求項４】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ7 が水素
原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｘ
がオキソ基、Ｒ20ａがメトキシ基、Ｒ21ａがヒドロキシ
基又は保護されたヒドロキシ基である請求項１〜３のい
ずれか１つに記載のローション剤。 - 【請求項５】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、17−アリル
−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27 −テトラメチル−1
1,28 −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22. 3. 1. 0
4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16 −テトラオン
または17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１
−メチルビニル〕−23,25 −ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28 −ジオキサ−４−アザトリシク
ロ〔22. 3. 1. 0 4,9 〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16 −テトラオンである請求項１〜４のいずれか１つ
に記載のローション剤。 - 【請求項６】 溶解・吸収促進剤が、アルカン２酸エス
テル類または高級アルカン酸アルキルエステル類である
請求項１〜５のいずれか１つに記載のローション剤。 - 【請求項７】 溶解・吸収促進剤が、イソプロピルミリ
ステートもしくはジエチルセバケートである請求項６記
載のローション剤。 - 【請求項８】 溶解・吸収促進剤の含有量が、ローショ
ン剤中１〜３０％（ｗ／ｗ）である請求項１〜７のいず
れか１つに記載のローション剤。 - 【請求項９】 液状媒体が、水、低級アルコール、グリ
セリン、グリコール類、またはこれらの混合物である請
求項１〜８のいずれか１つに記載のローション剤。 - 【請求項１０】 液状媒体が低級アルコールである請求
項９記載のローション剤。 - 【請求項１１】 低級アルコールがエタノールである請
求項１０記載のローション剤。 - 【請求項１２】 液状媒体がエタノールと水との混合物
である請求項９記載のローション剤。 - 【請求項１３】 乳化剤が、卵黄レシチン、大豆レシチ
ン、またはこれらの水添物、フォスファチジルコリン、
フォスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビ
アゴムもしくはゼラチンのような天然乳化剤、またはカ
チオン性、アニオン性もしくはノニオン性の界面活性剤
のような合成乳化剤である請求項１〜１２のいずれか１
つに記載のローション剤。 - 【請求項１４】 乳化剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油系の界面活性剤である請求項１３記載のローショ
ン剤。 - 【請求項１５】 粘稠化剤がカルボキシポリメチレンで
ある請求項１〜１４のいずれか１つに記載のローション
剤。
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