JPH04221312A - 水溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ある種の既知の化合物を含有する新規な医
薬処方ならびにその使用に関するものである。

ヨーロッパ特許出願０１８４１６２（藤沢薬品工業株式
会社）は、ストレプトマイセス属に属する微生物から単
離される数種のマクロライドを開示している。例えば、
ストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９
３（微工研条寄第９２７号）、もしくはストレプトマイ
セス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマ
エンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃ
ｏｐｉｃｕｓｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉ
ｓ）Ｎｏ．７２３８（微工研条寄第９２８号）から単離
されるマクロライドはＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９０
０５２０、ＦＲ−９００５２３およびＦＲ−９００５２
５と番号付けされている。国際特許出願ＷＯ８９／０５
３０４（ファイソンズ・パブリック・リミテッド・カン
パニー）も多数の大環状化合物を開示している。上記の
両文書に開示された化合物ならびにそれらの医薬として
許容しうる塩は、とりわけ、移植された臓器に対する拒
絶反応、自己免疫疾患および感染症の治療に有用である
とされて今回、我々は、それらの化合物の投与に適した
いくつかの新規な水溶液製剤を見出した。

すなわち、本発明によれば、式Ｉで表わされる化合物の
少なくとも１種またはその医薬として許容しうる塩を活
性成分として、これを界面活性剤と共に含有してなる水
溶液製剤が提供される。

（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５および
Ｒ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しているが、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は
水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共に
なってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、 Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）または式−ＣＨ２Ｏ−で表わされる基を
、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくは
Ｎ−ＯＲ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は
独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシ
ル基を、 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ
１９、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素原子またはア
ルキル基を、 Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または各々
独立して（Ｒ２０ａ、水素原子）および（Ｒ２１ａ、水
素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独
立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式
ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で表わされる基、また
はＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに
Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の
酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を
表わす。

上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそ
れらが、結合している炭素原子と一緒になって飽和もし
くは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫
黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わして
いてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキ
シ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ
ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２
Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の
基によって置換されていてもよい）。

「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を
有する基を意味するものとする。

「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル
基が挙げられる。

「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結
合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、ブテニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アル
ケニル基が挙げられる。

「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げ
られる。

「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基とし
ては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチ
オメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル
等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アル
キルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものと
してＣ１−Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいも
のとしてメチルチオメチル基： 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基およびＣ１〜Ｃ４アル
キルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三
級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基： 等が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ビバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル
、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適
当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイ
ル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブ
チルオキシプロピオニル、シクロヘブチルオキシブチリ
ル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタ
ノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキ
ルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシ
クロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カン
ファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモ
イル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキンプロ
ピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カ
ルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカ
ルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイ
ル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニ
ルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカル
ボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキ
シカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメ
チルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、
トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモ
イル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基部の保
護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基部
のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバ
モイル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルカノイル基
、シクロアルキル部分に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボ
キシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニト
ロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、
ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシとトリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを有するフ
ェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル基が挙げられ、それ
らのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カル
ボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンフ
ァースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−
トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセ
チルが挙げられる。

「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子もし
くは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例として
は、ピイロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられ
る。

化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭素
原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異
性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあ
り、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明
の範囲に包含される。

アニオン性界面活性剤として、タウロコール酸ナトリウ
ムを例示できる。しかしながら、界面活性剤は非イオン
性であるのが好ましい。

採用しうる非イオン性界面活性剤としては、カプロン酸
、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、リノール酸、リノレン酸、オレオステアリン酸、オ
レイン酸などの、炭素原子数６〜２２の脂肪酸と、たと
えばエチレングリコール、グリセリン、エリトリトール
、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、ソルビ
トールから誘導されたヘキシトール無水物などの脂肪族
多価アルコールまたはその環状無水物とのエステルまた
は部分エステル（該ヘキシトール無水物のエステルは「
ＳＰＡＮ」なる登録商標のもとで販売されている）なら
びにこれらエステルのポリオキシエチレンおよびポリオ
キシプロピレン誘導体が挙げれる。混合または天然グリ
セリドなどの混合エステルを用いてもよい。その他の非
イオン性界面活性剤として、ソルビタンのオレイン酸エ
ステル類、たとえば登録商標「Ａｒｌａｃｅｌ　Ｃ」（
ソルビタンセスキオオレエート）、「Ｓｐａｎ　８０」
（ソルビタンモノオレエート）、「Ｓｐａｎ８５」（ソ
ルビタントリオレエート）の名で販売されているものが
挙げられる。採用しうるその他の非イオン性界面活性剤
の具体例としては、ソルビタンモノラウレート、ポリオ
キシエチレンソルビトールテトラオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビトールペンタンオレエートおよびポリ
オキシプロピレンマンニトールジオレエートがある。入
手できるならば、上記界面活性剤の水素化、エトキシル
化、ポリオキシエチル化、または水素化ポリオキシエチ
ル化誘導体を採用してもよい。

好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油類、たとえばＨＣＯ−２０、ＨＣＯ−４０
およびＨＣＯ−６０（登録商標）が挙げられる。

化合物（Ｉ）と界面活性剤との重量比は、特に限定され
ないが好ましくは、化合物（Ｉ）１ｍｇに対して１〜１
００ｍｇ、より好ましくは、３０〜６０ｍｇの界面活性
剤が共存していればよい。

本発明の処方物の投与方法は特に限定されず、たとえば
外用、経口または非経口（たとえば静脈内）投与してよ
い。

上記治療用途向けの投与量は、使用する化合物、投与法
、所望される処置（たとえば非経口または経口、適応疾
患によって変化するであろうことはもちろんである。移
植臓器、たとえば移植肝に対する拒絶反応を治療する場
合には、適当な投与方式は、体重１ｋｇ当り有効成分０
．０１〜１ｍｇ、好ましくは０．０７５〜０．５ｍｇを
手術後１２時間おきに患者に静脈内投与するというもの
になるであろう。

これに続いて、患者が薬物を胃腸管から吸収できるとき
には（通常術後３日して）、体重１ｋｇ当り有効成分０
．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．１５〜５ｍｇを、最初
は１２時間おきに、のち徐々に３日間おきまで間隔を増
して、処置の継続が必要な限り、経口投与してもよい。

上記の投与方式は、本発明の第二の面をなすものである
。

本発明を以下に実施例により説明するが、それらによっ
て本発明が限定されるものではない。

実施例 ＦＲ−９００５０６　１２．５ｍｇ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （ＨＣＯ−６０）　１００．０ｍｇ グリセリンモノオレエート　３０．０ｍｇタウロコール
酸ナトリウム　４０．０ｍｇＤ−マンニトール　６６．
５ｍｇ 蒸留水　１ｍｌとする量 Ｄ−マンニトールを蒸留水に溶解させ、つぎにポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、グリセリルモノオレエートお
よびタウロコール酸ナトリウムを加え、続いてＦＲ−９
００５０６を加える。完全に溶解するまで攪拌を続ける
。得られる処方物は経口投与することができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５および
   Ｒ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子この間でもう一つの結合を形
   成しているが、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は
   水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
   しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共に
   なってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
   、 Ｒ１０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
   によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
   のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
   はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）または式−ＣＨＯ−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２もしくは
   Ｎ−ＯＲ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２は
   独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシ
   ル基を、 Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ
   １９、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素原子またはア
   ルキル基を、 Ｒ２０およびＲ２１は、独立してオキソ基、または各々
   独立して（Ｒ２０ａ、水素原子）および（Ｒ２１ａ、水
   素原子）であってもよく、Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは独
   立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式
   ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で表わされる基、また
   はＲ２１ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに
   Ｒ２０ａおよびＲ２１ａは共になってエポキシド環中の
   酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２または３を
   表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそ
   れらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしく
   は不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄
   原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしてい
   てもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ
   基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル
   基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓ
   ｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の基
   によって置換されていてもよい） で示される化合物（Ｉ）またはその医薬として許容され
   る塩と界面活性剤を含有することを特徴とする水溶液製
   剤。
2. 【請求項２】化合物（Ｉ）が１７−アリル−１，１４−
   ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロ−３−メトキ
   シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
   ３，１，０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，
   １０，１６−テトラオンである請求項１記載の水溶液製
   剤。