JPH06183970A - 医薬用組成物 - Google Patents
医薬用組成物Info
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- JPH06183970A JPH06183970A JP33637992A JP33637992A JPH06183970A JP H06183970 A JPH06183970 A JP H06183970A JP 33637992 A JP33637992 A JP 33637992A JP 33637992 A JP33637992 A JP 33637992A JP H06183970 A JPH06183970 A JP H06183970A
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- hydrogen atom
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 免疫抑制効果で知られるＦＫ５０６に代表さ
れるトリシクロ化合物に関して、保存用としては保存に
適した溶液剤とし、使用時に生体への適用性に優れたエ
マルジョン状態とすることができ、従って静脈注射や筋
肉注射、点眼等の局所投与、経口投与、直腸注入を始め
とする種々の投与形態に適合し得る医薬用組成物を提供
する。 【構成】 ＦＫ５０６に代表されるトリシクロ化合物か
らなる活性成分を含む有機溶媒溶液組成物と、医薬とし
て許容される乳剤に分けて保存し、用時これを混合して
生体への適応性に優れたＯ／Ｗ型エマルジョン組成物を
与えるものである。
れるトリシクロ化合物に関して、保存用としては保存に
適した溶液剤とし、使用時に生体への適用性に優れたエ
マルジョン状態とすることができ、従って静脈注射や筋
肉注射、点眼等の局所投与、経口投与、直腸注入を始め
とする種々の投与形態に適合し得る医薬用組成物を提供
する。 【構成】 ＦＫ５０６に代表されるトリシクロ化合物か
らなる活性成分を含む有機溶媒溶液組成物と、医薬とし
て許容される乳剤に分けて保存し、用時これを混合して
生体への適応性に優れたＯ／Ｗ型エマルジョン組成物を
与えるものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は優れた免疫抑制作用を
有するということで注目されている後記一般式（Ｉ）で
示される化合物または医薬として許容されるその塩を含
有する医薬用組成物に関するものであり、詳細には保存
中は有機溶媒溶液組成物として長期に亘る優れた保存安
定性を示し、且つ使用時には簡単に安定したエマルジョ
ン状態を形成することによって静脈注射や筋肉注射、さ
らには点眼等の局所投与、またさらには経口投与、直腸
注入を始めとする種々の投与形態に適合することのでき
る医薬用組成物に関するものである。
有するということで注目されている後記一般式（Ｉ）で
示される化合物または医薬として許容されるその塩を含
有する医薬用組成物に関するものであり、詳細には保存
中は有機溶媒溶液組成物として長期に亘る優れた保存安
定性を示し、且つ使用時には簡単に安定したエマルジョ
ン状態を形成することによって静脈注射や筋肉注射、さ
らには点眼等の局所投与、またさらには経口投与、直腸
注入を始めとする種々の投与形態に適合することのでき
る医薬用組成物に関するものである。
【０００２】
一般式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ
4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独
立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）、または式−ＣＨ2 Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−
ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水
素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、 Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22および
Ｒ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およ
びＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ
20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）であって
もよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
2 ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護された
ヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共
になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１、２または３を表わす。
4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独
立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ2 はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）、または式−ＣＨ2 Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−
ＯＲ13で表わされる基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水
素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ
13、Ｒ14、Ｒ15、 Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22および
Ｒ23は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ20およ
びＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ
20ａ、水素原子）および（Ｒ21ａ、水素原子）であって
もよく、Ｒ20ａおよびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ
2 ＯＣＨ3 で表わされる基、またはＲ21ａは保護された
ヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共
になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１、２または３を表わす。
【０００５】上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10および
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5 ）で表わされる基から選
ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で示
される化合物または医薬として許容されるその塩は、免
疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭61−
148181号公報、ヨーロッパ特許公開第0323042 号参
照）、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵
臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植を始めとする各
医療分野における利用が期待されている。
Ｒ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5 ）で表わされる基から選
ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で示
される化合物または医薬として許容されるその塩は、免
疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭61−
148181号公報、ヨーロッパ特許公開第0323042 号参
照）、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵
臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植を始めとする各
医療分野における利用が期待されている。
【０００６】上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容され
る塩は、上記の２つの特許公報に開示されたものと同一
の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエ
ンシス No.9993（微工研寄第927 号）かまたはストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシンス・ヤク
シマエンシスNo.7238 （微工研寄第928 号）の培養によ
って製造されたマクロライド類はFR−900506,FR-90052
0,FR-900523,FR-900525と番号がつけられている。
る塩は、上記の２つの特許公報に開示されたものと同一
の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエ
ンシス No.9993（微工研寄第927 号）かまたはストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシンス・ヤク
シマエンシスNo.7238 （微工研寄第928 号）の培養によ
って製造されたマクロライド類はFR−900506,FR-90052
0,FR-900523,FR-900525と番号がつけられている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】化合物（Ｉ）または医
薬として許容されるその塩［以下「化合物（Ｉ）」の表
現で代表する］は難水溶性であり、従ってこれを液状医
薬として利用するに当たっては、汎用されている水溶性
の可溶化剤（エタノール、ポリエチレングリコール等）
を用いて可溶化させることが考えられる。しかるに上記
手段で調製された液剤は、投与部位において体液で希釈
されたときに結晶の析出を生じることがあり、この場合
はバイオアベイラビリティが低下するという問題があ
る。
薬として許容されるその塩［以下「化合物（Ｉ）」の表
現で代表する］は難水溶性であり、従ってこれを液状医
薬として利用するに当たっては、汎用されている水溶性
の可溶化剤（エタノール、ポリエチレングリコール等）
を用いて可溶化させることが考えられる。しかるに上記
手段で調製された液剤は、投与部位において体液で希釈
されたときに結晶の析出を生じることがあり、この場合
はバイオアベイラビリティが低下するという問題があ
る。
【０００８】そこで投与時における上記の様な問題を生
じない医薬形態としてエマルジョン製剤が考えられてい
るが、エマルジョン製剤は一般に安定性が十分でなかっ
たり、乳化剤の選択範囲が狭められたり、乳化剤の使用
量についての制約があったりして必ずしも十分な安定性
は得られていない。
じない医薬形態としてエマルジョン製剤が考えられてい
るが、エマルジョン製剤は一般に安定性が十分でなかっ
たり、乳化剤の選択範囲が狭められたり、乳化剤の使用
量についての制約があったりして必ずしも十分な安定性
は得られていない。
【０００９】この発明は上記の様な事情に着目してなさ
れたものであって、保存安定性は非常に良好であり、使
用に際しては簡単に良好なエマルジョン製剤として調製
され体液に接しても結晶の析出を生じることのない液剤
とすることのできる様な医薬用組成物を提供すべくなさ
れたものである。
れたものであって、保存安定性は非常に良好であり、使
用に際しては簡単に良好なエマルジョン製剤として調製
され体液に接しても結晶の析出を生じることのない液剤
とすることのできる様な医薬用組成物を提供すべくなさ
れたものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この発明の医薬用組成物
は、上記化合物（Ｉ）からなる活性成分を医薬として許
容される有機溶媒に溶解してなる有機溶媒溶液組成物
（Ａ）と、医薬として許容される水中油型乳剤（Ｂ）か
らなり、使用時にこれらを混合する様に構成されたもの
である。
は、上記化合物（Ｉ）からなる活性成分を医薬として許
容される有機溶媒に溶解してなる有機溶媒溶液組成物
（Ａ）と、医薬として許容される水中油型乳剤（Ｂ）か
らなり、使用時にこれらを混合する様に構成されたもの
である。
【００１１】
【作用】まず一般式（Ｉ）において使用されている各定
義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以
下詳細に説明する。「低級」とは特に指示がなければ、
炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基
が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例として
は、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニ
ル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール
基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリ
ル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以
下詳細に説明する。「低級」とは特に指示がなければ、
炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基
が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例として
は、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニ
ル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ニル等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール
基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリ
ル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１２】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ
4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。
【００１３】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
【００１４】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００１５】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００１６】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカ
ノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルキルオキシ
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシカルボニル（Ｃ 1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。「５員もしくは６員環
からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子
を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル
基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカ
ノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルキルオキシ
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、カルボキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルコキシカルボニル（Ｃ 1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。「５員もしくは６員環
からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子
を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル
基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
【００１７】化合物（Ｉ）の医薬的に許容される塩とし
ては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のよう
な無機または有機塩基との塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭素原子お
よび二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体の
ような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そ
のようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲
に包含される。
ては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のよう
な無機または有機塩基との塩が挙げられる。化合物
（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭素原子お
よび二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体の
ような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そ
のようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲
に包含される。
【００１８】この発明における有機溶媒溶液組成物
（Ａ）を調製するための有機溶媒について説明する。該
有機溶媒としては、それ自身医薬用途への適用が許容さ
れるものであり、且つ化合物（Ｉ）を安定に溶解し得る
様な有機溶媒であることが望まれ、この様な条件を満足
するものである限り特に制限を受けないが、代表的な溶
媒を挙げると、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合
溶媒等が非限定的に例示される。
（Ａ）を調製するための有機溶媒について説明する。該
有機溶媒としては、それ自身医薬用途への適用が許容さ
れるものであり、且つ化合物（Ｉ）を安定に溶解し得る
様な有機溶媒であることが望まれ、この様な条件を満足
するものである限り特に制限を受けないが、代表的な溶
媒を挙げると、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合
溶媒等が非限定的に例示される。
【００１９】上記有機溶媒溶液組成物（Ａ）における化
合物（Ｉ）の濃度は、選択された有機溶媒に対する化合
物（Ｉ）の溶解度、並びに溶解後の保存安定性等を考慮
して総合的に判断・決定するが、一般的には１〜１００
mg／mlの濃度、好ましくは１０〜５０mg／mlとするのが
良い。
合物（Ｉ）の濃度は、選択された有機溶媒に対する化合
物（Ｉ）の溶解度、並びに溶解後の保存安定性等を考慮
して総合的に判断・決定するが、一般的には１〜１００
mg／mlの濃度、好ましくは１０〜５０mg／mlとするのが
良い。
【００２０】次にこの発明で用いる乳剤（Ｂ）について
説明する。乳剤（Ｂ）はＯ／Ｗ型エマルジョンを構成す
るものであって、（イ）乳化剤、（ロ）油成分および
（ハ）水を用いて調製される。
説明する。乳剤（Ｂ）はＯ／Ｗ型エマルジョンを構成す
るものであって、（イ）乳化剤、（ロ）油成分および
（ハ）水を用いて調製される。
【００２１】(イ)乳化剤としては医薬として許容される
天然乳化剤や合成乳化剤を使用するのが好ましく、この
うち天然乳化剤としては、動物または植物を起源とする
種々の乳化剤を使用することができ、代表的なものを挙
げると、卵黄レシチン、大豆レシチン、あるいはこれら
の水添物、さらにはフォスファチジルコリン、フォスフ
ァチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビアゴム、
ゼラチン等が非限定的に例示される。また合成乳化剤で
ある界面活性剤としてはカチオン性、アニオン性、ノニ
オン性等の如何を問わず利用できるが、特に好ましいの
はノニオン性であり、それらのうち代表的なものを例示
すると、ヒマシ油系の界面活性剤、特にＨＣＯ（ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく、たとえばＨ
ＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−４０が推奨され
る。上記以外にはポリソルベート８０等のポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、グリセリンモ
ノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導体、
ポリオキシエチレン４０モノステアレート等のポリエチ
レン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（または
ジ）グリセリド類［例えばカプリル酸ジグリセリド、カ
プリル酸モノグリセリド、カプロン酸ジグリセリド等の
炭素数６〜１２の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド
類］、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド等のポ
リオキシエチル化グリセリド等が使用できる。
天然乳化剤や合成乳化剤を使用するのが好ましく、この
うち天然乳化剤としては、動物または植物を起源とする
種々の乳化剤を使用することができ、代表的なものを挙
げると、卵黄レシチン、大豆レシチン、あるいはこれら
の水添物、さらにはフォスファチジルコリン、フォスフ
ァチジルセリン、スフィンゴミエリン、アラビアゴム、
ゼラチン等が非限定的に例示される。また合成乳化剤で
ある界面活性剤としてはカチオン性、アニオン性、ノニ
オン性等の如何を問わず利用できるが、特に好ましいの
はノニオン性であり、それらのうち代表的なものを例示
すると、ヒマシ油系の界面活性剤、特にＨＣＯ（ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく、たとえばＨ
ＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−４０が推奨され
る。上記以外にはポリソルベート８０等のポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル誘導体、グリセリンモ
ノカプリレート等のグリセリン脂肪酸エステル誘導体、
ポリオキシエチレン４０モノステアレート等のポリエチ
レン脂肪酸エステル誘導体、中鎖脂肪酸モノ（または
ジ）グリセリド類［例えばカプリル酸ジグリセリド、カ
プリル酸モノグリセリド、カプロン酸ジグリセリド等の
炭素数６〜１２の脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド
類］、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド等のポ
リオキシエチル化グリセリド等が使用できる。
【００２２】尚上記乳化剤は所謂第１次乳化剤として用
いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いる
こともこの発明の範囲に含まれる。補助乳化剤の種類に
ついても一切の制限はないが、代表的なものとしてはコ
レステロール、カンテン、水酸化マグネシウム、メチル
セルロース、ペクチン等が例示される。尚上記例示した
乳化剤は、それぞれ例示したものを第１次乳化剤とし
て、或は補助乳化剤として、夫々複合して用い得ること
は言う迄もない。
いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いる
こともこの発明の範囲に含まれる。補助乳化剤の種類に
ついても一切の制限はないが、代表的なものとしてはコ
レステロール、カンテン、水酸化マグネシウム、メチル
セルロース、ペクチン等が例示される。尚上記例示した
乳化剤は、それぞれ例示したものを第１次乳化剤とし
て、或は補助乳化剤として、夫々複合して用い得ること
は言う迄もない。
【００２３】(ロ)油相成分としては、医薬として許容さ
れ得るものである限り全て利用でき、特に代表的なもの
を非限定的に例示しておくと、例えば植物油（例えば大
豆油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、コ
ーン油、菜種油、ピーナツ油等）、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド類［例えば日本油脂株式会社製のパナセート８０
０，８１０，１０００，１２００等の様な炭素数６〜１
４の脂肪酸（例えばペラルゴン酸、カプリル酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸等）のトリグリセリド類］、中鎖脂肪
酸モノアルキルエステル類［例えば前記した様な炭素数
６〜１４の脂肪酸（例えばミリスチン酸等）のイソプロ
ピルエステル等］、液状炭化水素（例えば流動パラフィ
ン、スクワレン、スクワラン等）等が挙げられ、もちろ
んこれらは併用することも可能である。
れ得るものである限り全て利用でき、特に代表的なもの
を非限定的に例示しておくと、例えば植物油（例えば大
豆油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油、サフラワー油、コ
ーン油、菜種油、ピーナツ油等）、中鎖脂肪酸トリグリ
セリド類［例えば日本油脂株式会社製のパナセート８０
０，８１０，１０００，１２００等の様な炭素数６〜１
４の脂肪酸（例えばペラルゴン酸、カプリル酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸等）のトリグリセリド類］、中鎖脂肪
酸モノアルキルエステル類［例えば前記した様な炭素数
６〜１４の脂肪酸（例えばミリスチン酸等）のイソプロ
ピルエステル等］、液状炭化水素（例えば流動パラフィ
ン、スクワレン、スクワラン等）等が挙げられ、もちろ
んこれらは併用することも可能である。
【００２４】この発明の乳剤（Ｂ）は上記した様な乳化
剤、油相成分及び水から調製されたもので、水中油型乳
剤中の油相成分の量は特に制限されないが、一般に５〜
４０％、好ましくは１０〜２０％とする。この様な乳剤
（Ｂ）は公知の方法に準じて製造できるが、市販のもの
であっても良く、代表的なものとしては、静注用脂肪乳
剤、たとえばイントラリポス１０％、２０％（商品名：
ミドリ十字製、油相成分：大豆油、乳化剤：卵黄レシチ
ン）が特に好ましい。
剤、油相成分及び水から調製されたもので、水中油型乳
剤中の油相成分の量は特に制限されないが、一般に５〜
４０％、好ましくは１０〜２０％とする。この様な乳剤
（Ｂ）は公知の方法に準じて製造できるが、市販のもの
であっても良く、代表的なものとしては、静注用脂肪乳
剤、たとえばイントラリポス１０％、２０％（商品名：
ミドリ十字製、油相成分：大豆油、乳化剤：卵黄レシチ
ン）が特に好ましい。
【００２５】上記の様にして提供される有機溶媒溶液組
成物（Ａ）及び乳剤（Ｂ）は夫々優れた長期安定性を有
するもので、個々には保存安定性が良好なものである。
そしてヒトまたは動物に投与するに当たっては、両者を
混合して生体への吸収性に優れた医薬製剤とされるが、
そのときは、有機溶媒溶液組成物（Ａ）の有機溶媒が、
用時調製後のエマルジョン製剤中の１０重量部以下、好
ましくは0.0001〜１０重量部、更に好ましくは0.01〜５
重量部とすることが推奨される。
成物（Ａ）及び乳剤（Ｂ）は夫々優れた長期安定性を有
するもので、個々には保存安定性が良好なものである。
そしてヒトまたは動物に投与するに当たっては、両者を
混合して生体への吸収性に優れた医薬製剤とされるが、
そのときは、有機溶媒溶液組成物（Ａ）の有機溶媒が、
用時調製後のエマルジョン製剤中の１０重量部以下、好
ましくは0.0001〜１０重量部、更に好ましくは0.01〜５
重量部とすることが推奨される。
【００２６】尚化合物（Ｉ）の医薬用途への適用に当た
っては、上記以外の成分として、生体への投与部位に応
じた浸透圧調整剤を併用する場合もあり、この様な浸透
圧調整剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、
イノシトール、キシリトール、マンニトール等の糖アル
コールを例示することができる。また必要に応じて防腐
剤（例えば塩化ベンザルコニウム、各種パラオキシ安息
香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム塩、クロロブタノ
ール等）を配合することも可能である。この様な成分
は、予め有機溶媒溶液組成物（Ａ）および乳剤（Ｂ）の
いずれか一方または両方に配合するか、用時調製時に第
３成分として添加しても良い。
っては、上記以外の成分として、生体への投与部位に応
じた浸透圧調整剤を併用する場合もあり、この様な浸透
圧調整剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール、
イノシトール、キシリトール、マンニトール等の糖アル
コールを例示することができる。また必要に応じて防腐
剤（例えば塩化ベンザルコニウム、各種パラオキシ安息
香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム塩、クロロブタノ
ール等）を配合することも可能である。この様な成分
は、予め有機溶媒溶液組成物（Ａ）および乳剤（Ｂ）の
いずれか一方または両方に配合するか、用時調製時に第
３成分として添加しても良い。
【００２７】この発明の組成物における前記用時調製後
の化合物（Ｉ）の含有量は0.01〜１０mg／mlとすること
が推奨されるが、適用部位に応じて種々設定することが
望ましく、静注用としては0.05〜２mg／ml, 筋注用とし
ては１〜５mg／ml，点眼剤としては0.1 〜２mg／ml，経
口用としては0.1 〜１０mg／mlとすることが推められ
る。尚これらは投与部位に応じて、水、生理食塩液、ブ
ドウ糖注射液、ジュース，牛乳等の水性媒体で更に希釈
することも可能であり、これによって上記した濃度以下
になることは言う迄もない。
の化合物（Ｉ）の含有量は0.01〜１０mg／mlとすること
が推奨されるが、適用部位に応じて種々設定することが
望ましく、静注用としては0.05〜２mg／ml, 筋注用とし
ては１〜５mg／ml，点眼剤としては0.1 〜２mg／ml，経
口用としては0.1 〜１０mg／mlとすることが推められ
る。尚これらは投与部位に応じて、水、生理食塩液、ブ
ドウ糖注射液、ジュース，牛乳等の水性媒体で更に希釈
することも可能であり、これによって上記した濃度以下
になることは言う迄もない。
【００２８】本発明の医薬用組成物は、以下に開示され
た化合物を有効成分として含有させるときにも有効に利
用することができる。例えばEP-A-353678,特開平 2-743
30号,PCT/GB90/01262,EP-A-413532,PCT/JP91/00314, 英
国特許No.9012963.6, 同No.9014136.7, 同No.9014681.
2, 同No.9014880.0, 同No.9014881.8, 同No.9015098.8,
同No.9016115.9, 同No.9016693.5,EP-A-323865, 同349
061, 同358508, 同364031, 同364032, 同378317, 同378
320, 同378321, 同388153, 同396399, 同396400, 同399
579, 同403242, 同428365, 同356399,GB2225576.A,EP-A
-402931, 同427680等が挙げられる。
た化合物を有効成分として含有させるときにも有効に利
用することができる。例えばEP-A-353678,特開平 2-743
30号,PCT/GB90/01262,EP-A-413532,PCT/JP91/00314, 英
国特許No.9012963.6, 同No.9014136.7, 同No.9014681.
2, 同No.9014880.0, 同No.9014881.8, 同No.9015098.8,
同No.9016115.9, 同No.9016693.5,EP-A-323865, 同349
061, 同358508, 同364031, 同364032, 同378317, 同378
320, 同378321, 同388153, 同396399, 同396400, 同399
579, 同403242, 同428365, 同356399,GB2225576.A,EP-A
-402931, 同427680等が挙げられる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 化合物（Ｉ）として Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 、Ｒ23＝水素 Ｒ7 、Ｒ9 ＝ヒドロキシ基 Ｒ10＝アリ
ル基 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22＝メチル基 Ｒ20＝（Ｒ20ａ、Ｈ）（Ｒ20ａ＝メトキシ基） Ｒ21＝（Ｒ21ａ、Ｈ）（Ｒ21ａ＝ヒドロキシ基） Ｘ、Ｙ＝オキソ基 ｎ＝２ Ｒ3 、Ｒ4 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 Ｒ5 、Ｒ6 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 実線と点線により表わされる記号＝単結合であり、かつ
遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免
疫抑制作用を有し、以下ＦＫ５０６と称す。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 化合物（Ｉ）として Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 、Ｒ23＝水素 Ｒ7 、Ｒ9 ＝ヒドロキシ基 Ｒ10＝アリ
ル基 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22＝メチル基 Ｒ20＝（Ｒ20ａ、Ｈ）（Ｒ20ａ＝メトキシ基） Ｒ21＝（Ｒ21ａ、Ｈ）（Ｒ21ａ＝ヒドロキシ基） Ｘ、Ｙ＝オキソ基 ｎ＝２ Ｒ3 、Ｒ4 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 Ｒ5 、Ｒ6 ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 実線と点線により表わされる記号＝単結合であり、かつ
遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免
疫抑制作用を有し、以下ＦＫ５０６と称す。
【００３０】実験１ ＦＫ５０６のエタノール溶液をイントラリポス１０％
（ミドリ十字製）にエタノール濃度として１％添加した
ときの濾過（ふるい径：0.22μｍ）前後のＦＫ５０６の
含量変化を調べた。結果を表１に示す。表１の結果より
保存期間中の結晶の析出は認められなかった。
（ミドリ十字製）にエタノール濃度として１％添加した
ときの濾過（ふるい径：0.22μｍ）前後のＦＫ５０６の
含量変化を調べた。結果を表１に示す。表１の結果より
保存期間中の結晶の析出は認められなかった。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【発明の効果】この発明の医薬組成物は保存安定性が優
れ、且つ用時にエマルジョン製剤として調製されるので
体液と接しても活性成分の結晶析出を生じることが無
く、優れたバイオアベイラビリティを示すことが確認さ
れた。また、この医薬組成物は、小児にとっても口あた
りがよく、容易に投与量を調整可能であるという利点も
有している。この発明の製剤は、トリシクロ化合物
（Ｉ）の薬理作用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮
膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間
板、気管等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；骨
髄移植による移植片対宿主反応；慢性関節リウマチ、全
身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、Ｉ型糖尿病等の自己免疫疾患；並びに病原性微
生物（例えば、アスペルギルス・フミガーシス，フサリ
ウム・オキシスポルマ，トリコフィトン・アステロイデ
ス等）による感染症の治療および予防に有用である。
れ、且つ用時にエマルジョン製剤として調製されるので
体液と接しても活性成分の結晶析出を生じることが無
く、優れたバイオアベイラビリティを示すことが確認さ
れた。また、この医薬組成物は、小児にとっても口あた
りがよく、容易に投与量を調整可能であるという利点も
有している。この発明の製剤は、トリシクロ化合物
（Ｉ）の薬理作用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮
膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間
板、気管等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；骨
髄移植による移植片対宿主反応；慢性関節リウマチ、全
身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、Ｉ型糖尿病等の自己免疫疾患；並びに病原性微
生物（例えば、アスペルギルス・フミガーシス，フサリ
ウム・オキシスポルマ，トリコフィトン・アステロイデ
ス等）による感染症の治療および予防に有用である。
【００３３】さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、
次の疾患の治療および予防にも有用である。炎症性およ
び増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例え
ば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮
膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱
瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅
斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱
毛症）；自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春
季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、
ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、
角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス
眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症
等）；
次の疾患の治療および予防にも有用である。炎症性およ
び増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例え
ば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮
膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱
瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅
斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱
毛症）；自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春
季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、
ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、
角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス
眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症
等）；
【００３４】可逆的閉塞性気道疾患、［ぜん息（例え
ば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん
息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性また
は難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応
性亢進）、および気管支炎等］；粘膜および血管の炎症
（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、
虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損
傷、ロイコトリエンＢ4 −仲介疾患；腸の炎症／アレル
ギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、
肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）；胃腸管
から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレル
ギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；腎症（例
えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿
毒症症候群および糖尿病性腎症）；
ば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん
息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性また
は難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応
性亢進）、および気管支炎等］；粘膜および血管の炎症
（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、
虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損
傷、ロイコトリエンＢ4 −仲介疾患；腸の炎症／アレル
ギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、
肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）；胃腸管
から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレル
ギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；腎症（例
えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿
毒症症候群および糖尿病性腎症）；
【００３５】神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−
バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経
炎、単発性神経炎および神経根障害）；内分泌疾患（例
えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病）；血液疾患
（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧
血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧
血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血
球形成不全症）；骨疾患（例えば、骨粗鬆症）；呼吸器
系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺
繊維症および特発性間質性肺炎）；皮膚疾患（例えば、
皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症お
よび皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；
バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経
炎、単発性神経炎および神経根障害）；内分泌疾患（例
えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病）；血液疾患
（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧
血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧
血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血
球形成不全症）；骨疾患（例えば、骨粗鬆症）；呼吸器
系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺
繊維症および特発性間質性肺炎）；皮膚疾患（例えば、
皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症お
よび皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；
【００３６】循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、ア
テローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎
および心筋症）；膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー
肉芽腫およびシェーグレン症候群）；脂肪過多症；好酸
球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、
（歯の）セメント質の損傷］；ネフローゼ症候群（例え
ば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症または老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；アジ
ソン病；
テローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎
および心筋症）；膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー
肉芽腫およびシェーグレン症候群）；脂肪過多症；好酸
球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、
（歯の）セメント質の損傷］；ネフローゼ症候群（例え
ば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症または老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；アジ
ソン病；
【００３７】活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保
存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際
に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血
性血流損傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショッ
ク、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎
性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患
（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレ
オマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例え
ば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着
症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角
膜）：皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリ
ンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患
（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚
染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病
による疾患）］；ヒスタミンまたはロイコトイリエンＣ
4 遊離による疾患；ベーチェット病（例えば、腸型、血
管型、神経型、口腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾
丸、肺、腎）等。
存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際
に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血
性血流損傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショッ
ク、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎
性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患
（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレ
オマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例え
ば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着
症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角
膜）：皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリ
ンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患
（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚
染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病
による疾患）］；ヒスタミンまたはロイコトイリエンＣ
4 遊離による疾患；ベーチェット病（例えば、腸型、血
管型、神経型、口腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾
丸、肺、腎）等。
【００３８】さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤
は、肝臓再生作用および／または肝細胞の肥大および過
形成の刺激作用を有する。従って、それら化合物は、肝
疾患［例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆
汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性
肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒
物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊
死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアル
コール性肝硬変）および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅
発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全）］
の治療および予防に有用である。さらにまたトリシクロ
化合物（Ｉ）の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイ
トメガロウイルスやエイズウイルス感染の予防および治
療作用、発癌抑制作用、抗炎症作用等のような薬理作用
により種々の疾患に有用である。
は、肝臓再生作用および／または肝細胞の肥大および過
形成の刺激作用を有する。従って、それら化合物は、肝
疾患［例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆
汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性
肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒
物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊
死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアル
コール性肝硬変）および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅
発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全）］
の治療および予防に有用である。さらにまたトリシクロ
化合物（Ｉ）の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイ
トメガロウイルスやエイズウイルス感染の予防および治
療作用、発癌抑制作用、抗炎症作用等のような薬理作用
により種々の疾患に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｇ 7433−4Ｃ Ｊ 7433−4Ｃ
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2、Ｒ3 およびＲ4、Ｒ5 およびＲ6
の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、 それに加え、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、Ｒ7 は
水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1 と共に
なってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ8 およびＲ9
は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、Ｒ10は水素原
子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換さ
れたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によ
って置換されたアルキル基を、Ｘはオキソ基、（水素原
子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または
式−ＣＨ2 Ｏ−で表わされる基を、Ｙはオキソ基、（水
素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、ま
たは式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる
基を、Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル
基、アリール基またはトシル基を、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水
素原子またはアルキル基を、Ｒ20およびＲ21は、独立し
てオキソ基、または各々独立して（Ｒ20ａ、水素原子）
および（Ｒ21ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ20ａお
よびＲ21ａは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ
基、もしくは、式ＯＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ3 で表
わされる基、またはＲ21ａは保護されたヒドロキシ基を
表わし、さらにＲ20ａおよびＲ21ａは共になってエポキ
シド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２
または３を表わす。上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10
およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる
窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有す
る複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、
アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によ
って置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジ
ル基および式−ＣＨ2 Ｓｅ（Ｃ6 Ｈ5 ）で表わされる基
から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよ
い）で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許
容される塩が、医薬として許容される有機溶媒に溶解さ
れてなる有機溶媒溶液組成物と、医薬として許容される
水中油型乳剤とからなり、使用時にこれらを混合するも
のであることを特徴とする医薬用組成物。 - 【請求項２】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ3 および
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対が、それ
らが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結
合を形成してもよく、Ｒ8 とＲ23は独立して水素原子、
Ｒ9 はヒドロキシ基、Ｒ10はメチル、エチル、プロピル
またはアリル基、Ｘは（水素原子、水素原子）、または
Ｘはオキソ基、Ｙはオキソ基、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、Ｒ20とＲ
21は独立して（Ｒ20ａ、水素原子）または（Ｒ21ａ、水
素原子）、 （ただしＲ20ａとＲ21ａはそれぞれヒドロキシ基または
アルコキシ基、 またはＲ21ａは保護されたヒドロキシ基）、ｎは１また
は２で示される化合物である請求項１に記載の医薬用組
成物。 - 【請求項３】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ7 が水素
原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｘ
がオキソ基、Ｒ20ａがメトキシ基、Ｒ21ａがヒドロキシ
基または保護されたヒドロキシ基で示される請求項１ま
たは２に記載の医薬用組成物。 - 【請求項４】 トリシクロ化合物（Ｉ）が 17-アリル-
1,14-ジヒドロキシ-12-[2-(4-ヒドロキシ -3-メトキシ
シクロヘキシル)-1-メチルビニル]-23,25-ジメトキシ-1
3,19,21,27- テトラメチル-11,28- ジオキサ -4-アザト
リシクロ[22,3,1,04.9] オクタコス-18-エン-2,3,10,16
−テトラオンまたは 17-エチル-1,14-ジヒドロキシ-12-
[2-(4-ヒドロキシ -3-メトキシシクロヘキシル)-1-メチ
ルビニル]-23,25-ジメトキシ-13,19,21,27- テトラメチ
ル-11,28- ジオキサ -4-アザトリシクロ[22,3,1,04.9]
オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンである請求
項１〜３のいずれか１つに記載の医薬用組成物。 - 【請求項５】 医薬として許容される有機溶媒がエタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレ
ングリコールよりなる群から選択されるものである請求
項１〜４のいずれかに記載の医薬用組成物。 - 【請求項６】 有機溶媒溶液組成物におけるトリシクロ
化合物(I)の含有量が１〜１００mg／mlである請求項１
〜５のいずれかに記載の医薬用組成物。 - 【請求項７】 医薬として許容される水中油型乳剤にお
ける乳化剤が天然乳化剤である請求項１〜６のいずれか
に記載の医薬用組成物。 - 【請求項８】 医薬として許容される水中油型乳剤にお
ける乳化剤が合成乳化剤である請求項１〜６のいずれか
に記載の医薬用組成物。 - 【請求項９】 水中油型乳剤における油または脂肪が、
ごま油、大豆油、コーン油、ピーナツ油、ミリスチン酸
イソプロピル、トリペラルゴン酸グリセリンよりなる群
から選択されるものである請求項１〜８のいずれかに記
載の医薬用組成物。 - 【請求項１０】 医薬として許容される水中油型乳剤が
静注用脂肪乳剤である請求項１〜６のいずれかに記載の
医薬用組成物。 - 【請求項１１】 トリシクロ化合物(I)の含有量が0.01
〜１０mg／mlである請求項１〜１０のいずれかに記載の
医薬用組成物。 - 【請求項１２】 水中油型乳剤１００重量部に対して有
機溶媒溶液組成物を１０重量部以下の比率で混合するも
のである請求項１〜１１に記載の医薬用組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33637992A JPH06183970A (ja) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | 医薬用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33637992A JPH06183970A (ja) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | 医薬用組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06183970A true JPH06183970A (ja) | 1994-07-05 |
Family
ID=18298534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33637992A Pending JPH06183970A (ja) | 1992-12-16 | 1992-12-16 | 医薬用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06183970A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996013249A1 (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| WO1998036747A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| WO2002078673A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'un medicament sous forme de granules fins |
| EP1273289A1 (en) * | 1996-01-19 | 2003-01-08 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing ascomycin derivatives |
| US7025975B2 (en) | 1993-05-27 | 2006-04-11 | Novartis Ag | Galenical formulations |
-
1992
- 1992-12-16 JP JP33637992A patent/JPH06183970A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7025975B2 (en) | 1993-05-27 | 2006-04-11 | Novartis Ag | Galenical formulations |
| WO1996013249A1 (en) * | 1994-10-26 | 1996-05-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB2308546A (en) * | 1994-10-26 | 1997-07-02 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB2308546B (en) * | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Topical macrolide compositions |
| EP1147766A3 (en) * | 1994-10-26 | 2001-10-31 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions |
| JP2007145860A (ja) * | 1994-10-26 | 2007-06-14 | Novartis Ag | 医薬組成物 |
| EP1273289A1 (en) * | 1996-01-19 | 2003-01-08 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing ascomycin derivatives |
| WO1998036747A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| US6387918B1 (en) | 1997-02-20 | 2002-05-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| WO2002078673A1 (fr) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'un medicament sous forme de granules fins |
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|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20031224 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |