KR20010102370A - 리포좀 제제 - Google Patents

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KR20010102370A
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고노하지메
가사이아키히로
오토모가주미
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

즉각적인 작용에서 우수하여 뇌경색과 같은 긴급 상황에서 사용될 수 있는 피페콜산 유도체-함유 리포좀 제제. 제제는 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유함을 특징으로 하며, 이는 안정화제로서 콜레스테롤에 의존하지 않고, 활성 성분으로서 명세서에 기술된 성분 및 리포좀 형성 지질의 주요 성분으로서 레시틴을 포함한다.

Description

리포좀 제제{Liposome preparations}
타크로리무스를 함유하는 리포좀 제제로서, 예를들어 리포좀을 형성하기 위한 주요 성분으로서 인지질에 콜레스테롤과 같은 안정화제를 혼입시켜 제조된 것이알려져 있다(WO93/08802). 이러한 구성에 의해, 물에 난용성인 타크로리무스로부터 액체 제제를 제조하는 것이 가능해졌다. 이러한 제제는 체액과 접촉해도, 활성 성분의 결정화가 일어나지 않아, 제제는 우수한 생체이용성을 나타내고, 안정성이다. 그러므로, 제제는 주사제, 점안제, 점비제, 흡입제, 경피흡수제, 국소주사제등으로 대표되는 광범위한 투여 형태를 취할 수 있다. 또한, 타크로리무스의 이동이 특히 요망되는 부위로 타크로리무스의 집중적인 이동을 향상시킬 수 있고, 이동이 반드시 요망되지 않는 부위로는 이동을 억제하는 것이 가능해졌다. 약제 효능의 향상, 부작용의 감소 및 약제 효능의 지속등과 같은 실제적으로 우수한 효과가 결과로서 얻어진다는 것이 알려져 있다.
리포좀 제제는 뇌경색과 같은 뇌 허혈성 질병의 치료에 우수한 치료 효과를 나타낸다. 그러나, 리포좀 막이 너무 안정하기 때문에, 리포좀 제제는 뇌경색에 대해 의약 치료로서 사용되는 항응혈약, 섬유소용해제 및 뇌혈관확장제와 같이 충분히 빠른 작용을 나타내지 않는다. 그러므로, 뇌혈관 경색과 같은 긴급 상황을 대처할 수 있는 우수하게 빠른 작용을 갖는 약제를 개발하는 것이 요망되고 있다.
본 발명의 목적은 상기 기술된 문제점을 개선하는 것이고, 우수한 빠른 작용을 갖는 피페콜산 유도체-함유 리포좀 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 활성 성분으로서 최근에 우수한 면역억제 활성 때문에 특별한 관심을 끄는 피페콜산 유도체, 특히 마크로라이드 화합물, 예를들어 타크로리무스(FK506)라고 알려진 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 리포좀 제제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 리포좀에 안정하게 포획된 상기 활성 성분을 포함하여, 결과로서 생리식염수, 글루코즈 주사 용액, 물 또는 쥬스 등의 다양한 매체중에서 안정한 용액을 유지할 수 있으며, 따라서 주사, 예를들어 정맥내 주사, 근육내 주사, 및 관절내등에로의 국소 주사, 피부에로의 도포, 점안, 점비, 흡입 등의 국소 투여, 또한 경구 투여 및 직장 주입 등의 다양한 투여 방법에 적용될 수 있는 리포좀 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 콜레스테롤을 함유하지 않음을 특징으로 하며, 볼루스(bolus) 투여에 의해 뇌허혈성 질병등에 빠른 작용을 갖는 리포좀 제제에 관한 것이다.
도 1은 뇌에서의 타크로리무스-함유 리포좀 제제의 농도 A 및 혈액에서의 농도 B를 나타내는 그래프이다.
본 발명을 수행하기 위한 최선의 방식
본 발명은 리포좀내에 포획된 활성 성분으로서 화학식(I)의 마크로라이드에 의해 나타내지는 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포좀 제제에 관한 것이다.
활성 성분으로서 화학식(I)의 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 리포좀 제제가 특히 바람직하다. 바람직한 구성으로서는, 레시틴이 주로 리포좀-형성 지질로서 사용되고, 제제는 안정화제로서 콜레스테롤을 함유하지 않는다.
특히 바람직한 것은 리포좀 제제가 약제학적으로 허용되는 당류에 분산되고, 리포좀 제제가 주요 성분으로서 레시틴을 함유하는 리포좀으로 구성되고 콜레스테롤이 없으며, 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 리포좀에 포획된 고형 제제의 형태이다.
본 발명은 활성 성분으로서 리포좀에 포획된 하기 화학식(I)의 마크로라이드 화합물에 의해 나타내지는 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포좀 제제에 관한 것이다.
본 발명에서의 피페콜산 유도체는 FKBP형 이뮤노필린에 대해 친화성을 갖고 펩티딜-프로릴 이소머라제 및/또는 로타마제 효소 활성을 저해할 수 있다는 공통의 활성을 갖고, 피페콜산의 유도체가 될 수 있는 공통의 화학 구조를 갖는 것을 의미한다.
피페콜산 유도체의 특별한 예는 하기 화학식(I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 마크로라이드 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
인접한 쌍 R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 각각이 독립적으로
(a) 두 개의 인접한 수소 원자이거나;
(b) 그들이 결합된 탄소원자들 사이에 형성된 또다른 결합을 형성할 수 있고;
R2는 또한 알킬 그룹일 수 있으며;
R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹이고;
R8및 R9는 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며;
R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥소 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이고;
X는 옥소 그룹, 하나의 수소 원자와 하나의 하이드록시 그룹이 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 두 개의 수소 원자가 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 또는 화학식 -CH2O-에 의해 나타내어지는 그룹이며;
Y는 옥소 그룹, 하나의 수소 원자 및 하나의 하이드록시 그룹이 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 두 개의 수소 원자가 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 또는 화학식 =N-NR11R12또는 N-OR13에 의해 나타내지는 그룹이고;
R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 토실 그룹이며;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이고;
R24는 하나이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이며;
n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다.
상기 정의이외에, Y, R10및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있고, 헤테로사이클릭 환은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5), 및 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
상기 화학식(I) 및 그의 구체예 및 바람직한 실시예에서 사용된 정의는 이하에 상세히 설명된다.
용어 "저급"은, 특별히 지시되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다.
"알킬 그룹" 및 "알콕시 그룹"의 알킬 부위의 바람직한 예는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들어 저급 알킬 그룹, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알케닐 그룹"의 바람직한 예는 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들어 저급 알케닐 그룹, 예를들어 비닐, 프로페닐(예를들어 알릴), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
"아릴 그룹"의 바람직한 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸 및 나프틸을 포함한다.
이하에서 기술되는 "보호된 하이드록시 그룹" 및 "보호된 아미노"에서 바람직한 보호 그룹은 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬 그룹, 예를들어 저급 알킬티오메틸 그룹(예를들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸등), 보다 바라마직하게는 C1-C4알킬티오메틸 그룹, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸 그룹;
삼-치환된 실릴 그룹, 예를들어 트리(저급)알킬실릴(예를들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 트리-3급-부틸실릴등) 또는 저급 알킬-디아릴실릴(예를들어, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, 3급-부틸디페닐 실릴등), 보다 바람직하게는, 트리(C1-C4)알킬실릴 그룹 및 C1-C4알킬디페닐실릴 그룹, 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 그룹 및 3급-부틸디페닐실릴 그룹; 및
아실 그룹, 예를들어 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로 부터 유도된 지방족, 방향족 아실 그룹 또는 방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹을 포함한다.
지방족 아실 그룹의 예는 카복시와 같은 하나이상의 적절한 치환체를 임의로 갖는 저급 알카노일 그룹, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일등;
저급 알킬과 같은 하나이상의 적절한 치환체를 임의로 갖는 사이클로(저급)알콕시(저급)알카노일 그룹, 예를들어 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일등;
캄포르설포닐 그룹; 또는
카복시 또는 보호된 카복시와 같은 하나이상의 적절한 치환체를 갖는 저급 알킬카바모일 그룹, 예를들어 카복시(저급)알킬카바모일 그룹(예를들어, 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일등), 트리-(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일 그룹(예를들어, 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 3급-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리-메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일등) 등을 포함한다.
방향족 아실 그룹의 예는 니트로와 같은 하나이상의 적절한 치환체를 임의로 갖는 아로일 그룹, 예를들어 벤조일, 톨루일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일등; 및
할로겐과 같은 하나이상의 적절한 치환체를 임의로 갖는 아렌설포닐 그룹, 예를들어, 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등을 포함한다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹의 예는 저급 알콕시 또는 트리할로(저급)알킬과 같은 하나이상의 적절한 치환체를 임의로 갖는 아르(저급)알카노일 그룹, 예를들어 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등을 포함한다.
상기 언급된 아실 그룹중 보다 바람직한 아실 그룹은 카복시를 임의로 갖는 C1-C4알카노일 그룹, 사이클로알킬 부위에 두 개의 (C1-C4)알킬을 갖는 사이클로(C5-C6)알콕시(C1-C4)알카노일 그룹, 캄포르설포닐 그룹, 카복시-(C1-C4)알킬카바모일 그룹, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)-알킬카바모일 그룹, 하나 또는 두 개의 니트로 그룹을 임의로 갖는 벤조일 그룹, 할로겐을 갖는 벤젠설포닐 그룹, 또는 C1-C4알콕시 및 트리할로(C1-C4)알킬 그룹을 갖는 페닐(C1-C4)알카노일 그룹이다. 이들중에서, 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.
"질소, 황 및/또는 산소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환의 바람직한 예는 피롤릴 그룹 및 테트라하이드로푸릴 그룹을 포함한다.
R24는 하나이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이고, 바람직한 R24는 사이클로(C5-7)알킬 그룹일 수 있으며, 하기 것이 예시될 수 있다:
(a) 3,4-디-옥소-사이클로헥실 그룹;
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실 그룹,
(여기에서, R20은 하이드록시, 알콕시 그룹, 옥소 그룹, 또는 OCH2OCH2CH2OCH3그룹이고, R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시 그룹, 적절한 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, 1- 또는 2-테트라졸릴, -OCH2OCH2CH2OCH3그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도 그룹, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 또는 메틸이다)이거나, R20및 R21은 에폭사이드 환에 산소 원자를 형성하도록 서로 결합한다); 또는
(c) 메톡시메틸, 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(여기에서, 아실 부위는 4급화될 수 있는 디메틸아미노 그룹, 또는 에스테르화될 수 있는 카복시 그룹을 함유한다), 보호될 수 있는 하나이상의 아미노 및/또는 하이드록시 그룹, 또는 아미노옥살릴옥시메틸에 의해 치환된 사이클로펜틸 그룹.
바람직한 예는 2-포르밀-사이클로펜틸 그룹이다.
"적절한 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시"의 "적절한 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴" 부위는 EP-A-532,088의 화학식(I)의 화합물의 R1에 대해 예시된 것일 수 있으며, 바람직한 것은 1-하이드록시에틸인돌-5-일이며, 이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 발명에서 사용하기 위한 트리사이클릭 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 면역억제 활성, 항미생물 활성 및 다른 약리학적 활성을 갖고, 예를들어 기관 또는 조직의 이식에 의한 거절 반응, 이식편대 숙주 반응, 자가면역 질병, 및 감염증의 치료 또는 예방에 가치가 있다는 것이 그의 제조 방법과 함께 잘 알려져 있다[EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/04680, WO93/5059등], 이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
특히, 타크로리무스, FR900520( 아스코마이신), FR900523, 및 FR900525라고 지칭된 화합물은 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) No. 9993[1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan에 소재하는 National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology(전에는 Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology)에 1984년 10월 5일 수탁번호 FERM BP-927로 기탁됨] 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스(Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis) No. 7238[1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan에 소재하는 National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology(전에는 FermentationResearch Institute Agency of Industrial Science and Technology)에 1985년 1월 12일 수탁번호 FERM BP-928로 기탁됨][EP-A-0184162]와 같은 스트렙토마이세스 속의 미생물에 의해 생성된 생산물이다. 하기 화학식의 타크로리무스가 특히 대표적인 화합물이다.
화학명: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클릭 화합물(I)의 바람직한 예는 인접한 쌍 R3및 R4, 및/또는 R5및 R6의 각각이 독립적으로 그들이 결합된 탄소 원자사이에 형성된 또다른 결합을 형성하고;
R8및 R23의 각각이 독립적으로 수소 원자이며;
R9가 하이드록시 그룹이고;
R10이 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 알릴그룹이며;
X가 옥소 그룹, 하나의 수소 원자 및 하나의 하이드록시 그룹이 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 두 개의 수소 원자가 한 개의 탄소 원자에 결합된 상태, 또는 화학식 -CH2O-로 표시되는 그룹이고;
Y는 옥소 그룹이며;
R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R22의 각각이 메틸 그룹이고;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실 그룹(여기에서, R20은 하이드록시, 알콕시 그룹, 옥소 그룹, 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3그룹이고, R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시 그룹, 적절한 치환체들에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, 1- 또는 2-테트라졸릴, -OCH2OCH2CH2OCH3그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도 그룹, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 또는 메틸이다)이거나,
R20및 R21은 함께 에폭사이드 환에서 산소 원자를 형성한다)이며;
n은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.
가장 바람직한 트리사이클릭 화합물(I)은 타크로리무스외에, EP-A-427680에기술된 할로겐화-아스코마이신(ASM 981)(예를들어, 33-에피-클로로-33-데속시아스코마이신), EP-A-532088에 개시된 32-O-(1-하이드록시에틸인돌-5일)아스코마이신 (L-732,531), WO93/04680에 개시된 32-(1H-테트라졸릴-1-일)아스코마이신(ABT281)등과 같은 아스코마이신 유도체이다.
마크로라이드 화합물의 다른 바람직한 예로서, 라파마이신[THE MERCK INDEX (12th edition), No. 8288] 및 그의 유도체가 예시될 수 있다. 유도체의 바람직한 예는 WO95/16691의 1페이지에 예시된 화학식 A의 위치 40의 하이드록시가 -OR1(여기에서, R1은 하이드록시알킬, 하이드로알콕시알킬, 아실아미노알킬 또는 아미노알킬이다)에 의해 대체된 O-치환된 유도체; 예를들어 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸 -라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신이다.
이들 O-치환된 유도체는 라파마이신(또는 디하이드로 또는 데옥소-라파마이신)을 적절한 반응 조건하에서 이탈 그룹에 결합된 유기 라디칼(예를들어, RX, 여기에서, R은 O-치환체로서 요구되는 유기 라디칼, 예를들어 알킬, 알릴, 또는 벤질 부위이고, X는 CCl3C(NH)O 또는 CF3SO3와 같은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
조건은 산성 또는 중성 조건, 예를들어 X가 CCl3C(NH)O일 때 트리플루오로메탄설폰산, 캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 그들의 각각의 피리디늄 또는 치환된 피리디늄 염과 같은 산의 존재하에서 또는 X가 CF3SO3일 때 피리딘, 치환된 피리딘, 디이소프로필에틸아미노 또는 펜타메틸피레리딘과 같은 염기의 존재하에서 일 수 있다.
가장 바람직한 것은 WO94/09010에 개시된 40-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신이고, 이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다.
트리사이클릭 화합물(I), 및 라파마이신 및 그의 유도체는 유사한 기본 구조, 즉, 트리사이클릭 마크로라이드 구조, 및 적어도 하나의 유사한 생물학적 성질(예를들어, 면역억제 활성)을 갖는다.
트리사이클릭 화합물(I), 라파마이신 및 그의 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 비-독성 및 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 무기 또는 유기 염기와의 염, 특히 소듐염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 트리에틸아민염 및 N-벤질-N-메틸아민염과 같은 아민염일 수 있다.
본 발명에서 사용된 피페콜산 유도체 마크로라이드 화합물과 관련하여, 콘포머, 및 비대칭 탄소 원자(들)에 기인한 광학적 이성체 및 이중 결합(들)에 기인한 기하학적 이성체와 같은 하나이상의 입체이성체 쌍이 있을 수 있고, 이러한 콘포모 및 이성체가 본 발명의 범위에 또한 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 피페콜산 유도체 및 마크로라이드 화합물은 용매화물의 형태일 수있고, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 예를들어 수화물 및 에탄올레이트를 포함한다.
또한, 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 피페콜산 유도체의 예는 다음을 포함한다:
(1) 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온과 라파마이신사이의 반응에 의해 합성된 하기 Way-124466 화합물(Ocain et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 192, No.3, 1993);
(2) RAP-Pa라고 언급되는 피페콜산 유도체 화합물(Charkraborty et al., Chemistry and Biology, March 1995, 2: 157-161);
(3) 하기 피페콜산 유도체 화합물(Ikeda et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4143-4144);
(4) Wang et al., Bioorganic and Medicinal Letters, Vol. 4, No 9, pp. 1161-1166, 1994, 특히 화합물 2a-2d라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(5) 하기 피페콜산 유도체 (Birkenshaw et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No.21, pp 2501-2506, 1994);
(6) Holt et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9925-9938, 특히 화합물 4-14라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(7) Caffer 등에 의해 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4No.21, pp 2507-2510, 1994에 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(8) Teague 등에 의해 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.3, No. 10, pp 1947-1950, 1993에 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(9) Yamashita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.2, pp.325-328, 1994, 특히 화합물 11, 12 및 19로서 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(10) Holt et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.2, pp. 315-320, 1994, 특히 화합물 3-21 및 23-24라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(11) Holt et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.3, No.10, pp. 1977-1980, 1993, 특히 화합물 3-15라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(12) Hauske et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4284-4296, 특히 화합물 6, 9-10, 21-24, 26, 28, 31-32 및 52-55 라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물;
(13) Teague 등에 의해 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No. 13, pp. 1581-1584, 1994에 개시된 피페콜산 유도체; 및
(14) Stocks et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, No.12, 1457-1460, 1994, 특히 화합물 2, 15-17이라고 개시된 피페콜산 유도체 화합물.
본 발명의 리포좀 제제는 본질적으로 리포좀내에 포획된 상기 기술된 피페콜산 유도체를 함유하고, 다른 조건, 예를들어 구조, 조성, 제조 방법 및 리포좀 크기, 및 리포좀과 배합하여 사용될 수 있는 화합물 유형이 이들 조건이 약제의 빠른 작용에 역작용을 하지않고, 이들 조건이 피페콜산 유도체가 리포좀내에 안정하게 포획되는 것을 보장하는 한 특정하게 제한되지 않는다. 따라서, 리포좀 구조는 거대 단일막 베지클(vesicle)(LUV), 다중막 베지클(MLV) 또는 소 단일막 베지클(SUV)일 수 있다. 그러므로, 크기는 입자 직경에 있어서, LUV 경우 200 내지 1000 nm, MLV 경우 400 내지 3500 nm 및 SUV경우 20 내지 50 nm범위내 일 수 있다. 세망내피계(RES)에 낮은 축적을 나타내는 SUV가 바람직하다.
리포좀 구조를 구성하는 지질로서는, 인지질 및 질소지질이 사용된다. 일반적으로 인지질이 바람직하다. 이의 예는 계란 노른자위 레시틴(포스파티딜 콜린), 콩 레시틴, 리소레시틴, 스핀고미엘린, 포스파티드 산, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜 에탄올아민, 디포스파티딜 글리세롤, 카디오리핀, 플라즈마로겐등 또는 통상적인 기술에 의해 상기 인지질로부터 수득될 수 있는 수소화 생성물; 및 합성 인지질, 예를들어 디세틸 포스페이트, 디스테아로일포스파티딜 콜린, 디팔미토일포스파티딜 콜린, 디팔미토일포스파티딜 에탄올아민, 디팔미토일포스파티딜 세린, 엘레오스테아로일포스파티딜 콜린, 엘레오스테아로일포스파티딜 에탄올아민, 엘레오스테아로일포스파티딜 세린 등을 포함하고, 보다 바람직한 것은 레시틴을 포함하고, 가장 바람직한 것은 계란 노른자위 레시틴이다.
이들 인지질을 포함하는 지질이 단독으로 사용될 수 있거나, 두 개이상의종류를 병용하는 것도 가능하다. 이 경우, 지질에서, 포스파티딜 그룹중의 음전기 그룹 및 그에 결합된 원자 그룹(에탄올아민, 콜린등)중의 양전기 그룹이 전기적으로 균형을 맞춰, 전체 분자는 전기적으로 중성이다. 예를들어, 레시틴, 스핀고미엘린, 포스파티딜 에탄올아민, 디스테아로일포스파티딜 콜린등이 종종 단독으로 사용된다. 대조적으로, 포스파티딜 그룹(음전기 그룹)에 결합된 아토픽(atopic) 그룹이 전기적으로 중성인 전체적으로 음전기성인 지질, 예를들어 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜이노시톨등 또는 음전기성인 포스티드산 또는 디세틸 포스페이트와 같은 지질이 본 발명에서 지질로서 독립적으로 사용될 수 있으나, 이들이 상기 언급된 바와같은 중성 지질과 배합하여 사용되는 것이 추천된다. 이들중에서, 포스파티드산 및 디세틸포스페이트는 리포좀의 형성에 주요 인지질로서 작용하지 않으나, 리포좀-형성 첨가제로서 알려져 있다.
본 발명의 리포좀 제제의 안정성 및 핸들링을 고려하여, 부형제 및/또는 안정화제와 같은 첨가제가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 안정화제는 예를들어 스테아릴아민, α-토코페롤, 강글리오시드, 산성 당지질의 종류인 산성 당지질 설파티드 및 황산 그룹을 갖는 당지질을 포함한다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 부형제는 예를들어 약제학적으로 사용되는 고형의 당류, 예를들어 단당류(예를들어, 덱스트로즈, 갈락토즈, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨), 이당류(예를들어, 사카로즈, 락토즈, 말토즈, 트레할로즈)를 포함하며, 이들중에서, 락토즈 및 말토즈가 보다 바람직하게 사용되고, 특히 말토즈가 가장 바람직하게 사용될 수 있다.
리포좀이 콜레스테롤을 사용하여 제조된 때, 빠른 작용이 본 발명에서 요구되는 것과 같은 수준으로 거의 얻어질 수 없고, 콜레스테롤은 일반적으로 뇌 경색에 바람직하지 않은 영향을 끼칠 가능성이 있다. 그러므로, 콜레스테롤은 본 발명에서 사용되지 않는다.
또한, 항산화제로서의 작용을 기대하여 α-토코페롤을 사용하는 것이 또한 가능하다.
리포좀 구조를 형성하기 위한 피페콜산 유도체 대 지질의 중량비는 원하는 빠른 용해도를 나타낼 수 있는 리포좀 제제가 제조될 수 있는 한 특정하게 제한되지 않으나, 1:1 내지 1:500, 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:100, 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:40의 범위 내이다.
본 발명에서 리포좀 제제의 안정성 및 핸들링을 고려하여, 바람직하게는 부형제가 사용된다. 부형제의 양은 특정하게 제한되지 않지만, 피페콜산 유도체 대 안정화제의 중량비는 1:10 내지 1:1000, 보다 바람직하게는 1:20 내지 1:500, 및 가장 바람직하게는 1:100 내지 1:400의 범위내이다.
리포좀을 안정화시키기 위하여, 첨가되는 안정화제의 양은 특정하게 제한되지 않지만, 안정화제 대 리포좀-형성 지질의 중량 퍼센트는 바람직하게는 0.01 내지 5%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 2%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1% 범위내이다.
저장 안정성의 견지에서, 본 발명의 리포좀 제제는 바람직하게는 용매가 없는 건조 생성물(예를들어 동결-건조된 생성물) 형태, 보다 바람직하게는 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 리포좀 제제가 부형제로서의 약제학적으로 허용되는 당류에 분산된 특징을 갖는 고형 제제 형태로 제공된다. 사용할 때, 리포좀 제제는 예를들어 주사용 증류수와 같은 용매에 재분산후 정맥내 주사된다. 뇌 경색과 같은 뇌 허혈성 질병을 본 발명의 제제를 사용하여 치료하려는 경우, 정맥내 볼루스(bolus) 투여 또는 급속 인퓨전 투여가 가장 바람직하다. 피페콜산 유도체의 농도는 바람직하게는 재분산 완결후 0.01 내지 100 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.05 내지 50 mg/mL, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/mL 범위내로 조정된다.
다른한편, 본 발명의 리포좀 제제에 의해 투여되는 피페콜산 유도체의 투여량은 유도체의 종류, 환자의 연령, 및 치료하려는 질병의 증상에 따라 적절하게 조정된다. 피페콜산 유도체가 트리사이클릭 화합물(I)인 경우에, 바람직하게는 리포좀 제제는 약 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg, 및 보다 바람직하게는 0.5 내지 100 mg 범위내의 1일 투여량으로 투여된다.
리포좀의 입자 크기는 크기가 약제학적으로 허용되는 크기의 범위내이고, 빠른 작용을 나타내는 범위인한 특정하게 제한되지 않는다. 리포좀의 크기는 바람직하게는 1 내지 200 nm, 보다 바람직하게는 10 내지 100 nm, 및 가장 바람직하게는 20 내지 80 nm 일 수 있다.
필요하다면, 주사 실린더가 주사용 증류수에 재분산된 리포좀 제제로 채워질 때, 필터가 사용될 수 있다. 이 경우에, 통상적인 필터가 사용될 수 있고, 그의바람직한 예는 0.2㎛, 0.22㎛, 0.45㎛, 0.8㎛, 또는 5㎛의 구멍 크기를 갖는 멸균성의 피로겐이 없는 낮은 단백질 결합 성질의 필터(Millipore SLGV025LS, SLHVM25LS, SLAA025LS, SLSV025LS등)이다.
본 발명의 리포좀 제제는 하기 실시예와 같은 단계들로 제조될 수 있다.
실시예
본 발명의 실시예가 예시되나, 본 발명은 하기 실시예들로 제한되지 않고, 변형이 상기 및 하기에서 기술된 취지로 부터 벗어남이 없이 이루질 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
본 발명 화합물의 제조예가 상세히 기술된다.
(1) 제조예 1(EtOH 주입법): 에탄올(200 mL)에 정제된 계란 노른자위 레시틴(20 g) 및 타크로리무스(1 g)을 용해시켜 수득된 용액을 호모믹서를 사용하여 교반하면서 주사용수(1800 mL)에 락토즈(200 g)을 용해시켜 별도로 수득된 용액에 주입 및 분산시켰다. 분산액을 0.2㎛ 폴리카보네이트 필터를 통해 여과한 후, 여과된 분산액중의 에탄올을 감압하에서 증발에 의해 제거하고, 주사용수를 분산액중에 첨가하여 총 2000 mL 부피로 만들었다. 수득된 분산물을 0.2㎛ 폴리카보네이트 필터를 통해 여과하고, 분산액의 각 10 mL를 바이알에 채우고, 이어서 동결-건조시켰다. 생성된 동결-건조된 리포좀 제제를 9 mL의 주사용수에 재분산시키고, 0.5 mg/mL의 타크로리무스를 함유하고, 61.5 nm의 평균입자 크기(동적 광 산란법, NICOMP Co.에 의해 제조된 모델 C370에 의해 측정)를 갖는 리포좀 분산액을 수득하였다.
(2) 제조예 2(압출법):
정제된 계란 노른자위 레시틴(5 g) 및 타크리무스(0.25 g)을 에탄올(100 mL)에 용해시켜 수득된 용액을 진공-건조시켜 박막을 형성하였다. 이 박막을 볼텍스 믹서를 사용하여 10% 말토즈 수용액(500 mL)에 조분산시켰다(roughly dispersed). 분산액을 차례로 400 nm, 200 nm, 100 nm 및 50 nm 폴리카보네이트 필터를 통해 여과하였다. 각 10 mL의 여액을 바이알에 채우고, 동결-건조시켰다. 생성된 동결-건조된 리포좀 제제를 9 mL의 주사용수에 재분산시키고, 0.5 mg/mL의 타크로리무스를 함유하고, 110nm의 평균 입자 직경(동적 광산란법, NICOMP Co.에 의해 제조된 모델 C370에 의해 측정)을 갖는 리포좀 분산액을 수득하였다.
(3) 제조예 3(고압 유화 방법): 에탄올(10 mL)에 정제된 계란 노른자위 레시틴(20 g) 및 타크로리무스(1 g)을 용해시켜 수득된 용액을 진공-건조시켜 박막을 형성하였다. 이 박막을 자석 바를 사용하여 10% 말토즈 수용액(2000 mL)에 조분산시켰다. 분산액을 Nanomizer Co.에 의해 제조된 고압 유화기를 사용하여 처리하였다. 생성된 리포좀 유제의 각 10 mL를 바이알에 채우고, 동결-건조시켰다. 생성된 동결-건조된 리포좀 제제를 9 mL의 주사용수에 재분산시켜, 0.5 mg/mL의 타크로리무스를 함유하고, 80 nm의 평균 입자 직경(동적 광산란법, NICOMP Co.에 의해 제조된 모델 C370에 의해 측정)을 갖는 리포좀 분산액을 수득하였다.
(4) 제조예 4
제조예 1에서와 같은 방법으로, 동결-건조된 리포좀 제제를 하기 처방으로 부터 수득하고, 적당량의 주사용수를 사용하여 리포좀 분산액을 제조하였다.
타크로리무스 3 mg
정제된 계란 노른자위 레시틴 100 mg
락토즈 일수화물 1000 mg
계 1103 mg
(5) 제조예 5
제조예 3에서와 같은 방법으로, 동결-건조된 리포좀 제제를 하기 처방으로 부터 수득하고, 적당량의 주사용수를 사용하여 리포좀 제제 1) 및 2)를 제조하였다.
1)
타크로리무스 3 mg
정제된 계란 노른자위 레시틴 100 mg
α-토코페롤 0.3 mg
말토즈 1000 mg
계 1103.3 mg
2)
타크로리무스 5 mg
정제된 계란 노른자위 레시틴 100 mg
α-토코페롤 0.3 mg
말토즈 1000 mg
계 1105.3 mg
시험 결과를 하기에 나타낸다.
정상 래트를 할로탄으로 마취시켰다. 캐뉼라(PE50)를 약물의 투여를 위해 대퇴 정맥에 삽입시켰다. 래트를 고정된 우리안에 넣었다. 깨운후, 제조예 3에서 수득된 약물을 약 30초에 걸쳐 투여하였다. 혈액 샘플을 할로탄으로 마취하에서 래트의 복부 대동맥으로 부터 채취하고, 얼음-냉각하며, 전혈(whole blood)을 (필요량 약 1 cc) 채취하였다. 혈액 채취시, 헤파린을 전혈 1 mL를 기준으로 해서 20 μL(약 1000 u/ml)의 양으로 첨가하였다. 혈액을 농도가 측정될 때 까지 동결하여 저장하였다. 뇌조직과 관련하여, 참수후 대뇌를 제거하고, 대뇌의 주변에 부착된 혈액을 세정하고, 필터 페이퍼로 닦으며, 이어서 뇌의 습식 중량을 측정하였다. 대뇌를 원심분리 튜브에 넣고, 측정이 있을 때 까지 동결하여 저장하였다. 대뇌 피질을 검체 제출일에 대뇌 습식 중량으로서 9배의 증류수로 호모게나이즈시켰다(homogenize). 샘플의 약물 농도를 미심사된 특허 공개 (Kokai) No. 1-92659에 기술된 효소 면역 분석을 사용하여 측정하였다. 결과로 부터 명백한 바와 같이 뇌 또는 혈액에서 충분한 농도가 짧은 기간에 얻어져, 충분히 빠른 작용이 수행되었다. 뇌에서의 타크로리무스-함유 리포좀 제제의 농도 A 및 혈액에서의 농도 B의 시험 결과를 도 1에 나타낸다.
본 발명에 따르면, 리포좀은 콜레스테롤을 함유하는 통상적인 리포좀 제제에 비교해서 쉽게 붕해될 수 있기 때문에, 이는 볼루스 투여에 의해 보다 우수한 빠른 작용을 기대할 수 있게 되었다. 또한, 본 발명의 제제는 게면활성제를 함유하지 않아 순환기계에 어떤 영향을 끼치지 않고 우수한 효과를 얻는 것이 가능해졌다.
따라서, 본 발명의 리포좀 제제는 약물 효능의 빠른 작용이 기대되는 질병, 예를들어 뇌 허혈성 질병(예를들어 두부 손상, 뇌출혈(예를들어, 지주막하 출혈,뇌내 출혈), 뇌 경색, 뇌혈전증, 뇌 경색증, 심정지, 발작, 일과성 허혈증 발작(TIA), 고혈압성 내증)의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
활성 성분으로서 피페콜산 유도체, 특히 트리사이클릭 화합물(I)의 약리학적 효과에 기초해서, 본 발명의 리포좀 제제는 하기 질병 및 증상의 치료 및 예방에 유용하다:
심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 수족, 근육, 신경, 추간판, 기관(trachea), 근아세포, 연골 등의 기관(organ) 또는 조직의 이식에 의한 거절 반응;
골수 이식에 이어지는 이식편대숙주 반응;
류마티스 관절염, 전신성홍반성 낭창, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I 형 당뇨병 등의 자가면역 질환;
병원성 미생물(예를들어, 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 푸사리엄 옥시스포럼(Fusarium oxysporum), 트리코피톤 아스테로이드(Trichophyton asteroides)등)에 의해 야기되는 감염;
염증성 또는 증식항진성피부병 또는 면역학적 중개 피부질환(예를들어, 건선, 아토피성피부염, 접촉성피부염, 습진성피부염, 지루성피부염, 편평태선, 천포창, 수포창류천포창, 표피수포증, 담마진, 혈관성 수종, 맥관염, 홍반, 피부호산구증가증, 홍반성 낭창, 좌창 및 원형 탈모증);
눈의 자가면역 질병(예를들어, 각결막염, 춘계 결막염, 베세트(Behcet) 병과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르페스성 각막염, 원추형각막염, 각막상피이영양증,각막백반, 안천포창, 무렌(Mooren) 궤양, 강막염, 그래이브(grave) 안장해, 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성각결막염(드라이 아이), 플리크텐(phlyctenule), 홍채모양체염, 육류종증, 내분비안장해등);
가역적폐쇄성기도질환[천식(예를들어 기관지 천식, 알레르기성천식, 내인성 천식, 외인성천식, 및 분진성천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예를들어 지발형 천식 및 기도반응성항진), 기관지염등];
점막 및 혈관의 염증(예를들어, 위궤양, 허혈증 및 혈전증에 의한 혈관 손상, 허혈성 장질환, 장염, 괴사성전장염, 화상과 관련된 장손상, 류코트리엔 B4-중개된 질병);
장의 염증/알레르기(예를들어, 소아지방경증, 직장염, 호산성위장염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 대장염);
위장관으로 부터 원격의 부위에 증후성 증상발현을 하는 음식물 관련 알레르기 질환(예를들어, 편두통, 비염 및 습진);
신증(예를들어, 간질성 신염, 구드패스처(Goodpasture) 증후군, 용혈성뇨독증증후군 및 당뇨병성신증) 및, 사구체신염(루페스 신염(glomerulonephritis)등);
신경성 질환(예를들어, 다발성 근염, 귈라인-바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니에르(meniere) 질병, 다발신경염, 다발성신경염, 단발성신경염, 뇌경색, 알쯔하이머병, 파킨슨씨병, 근위축성측색경화증(ALS), 및 신경근장해);
내분비 질환(예를들어, 갑상선기능항진증 및 바세도우(Basedow) 병);
혈액질환(예를들어, 순적아구병, 재생불량성빈혈, 형성불량성빈혈, 특발성혈소판감소성자홍반, 자가면역성용혈성빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거적아구성빈혈 및 적혈구형성부전증);
골질환(예를들어, 골다공증);
호흡기계통질환(예를들어, 사르코이도시스, 폐섬유증 및 특발성간질성폐염);
피부질환(예를들어, 피부근염, 심상성백반증, 심상성어린선, 광선과민증, 및 피부T-세포림프종);
순환기계통질환(예를들어, 동맥경화증, 아테롬경화증, 대동맥염증후군, 결절성다발성동맥염 및 심근증);
교원병(예를들어, 강피증, 웨게너(Wegener)육아종 및 죠그렌(Sjogren)증후군);
지방과다증;
호산구성 근막염;
치주병(예를들어, 치염, 치주, 치조골, 백악질의 손상);
남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증;
근 디스트로피;
농피증 및 세자리(Sezary) 증후군;
염색체이상증(예를들어, 다운증후군);
애디슨병;
활성산소중개질환[예를들어, 기관손상(예를들어, 보존, 이식 또는 허혈성질환(혈전증, 심근경색증)과 관련된 기관(심장, 간장, 신장, 소화관 등의)의 허혈성혈류손상)];
장질환(예를들어, 엔도톡신쇼크, 위막성대장염, 약제 또는 방사선에 의한 대장염);
신성질환(예를들어, 허혈성 급성신부전, 만성신부전);
폐질환(예를들어, 폐중산소 또는 약제(예를들어, 파라코트(paracort), 블레오마이신(bleomycin))에 의한 중독, 폐암, 폐기종);
안질환(예를들어, 백내장, 철침착증(안구철침착증), 망막염, 색소침착증, 노인성반점변질, 유리체 반흔 , 알칼리화상각막);
피부염(예를들어, 다형성홍반, 선상면역 글로부린A피부염, 시멘트피부염);
및 기타 질환(예를들어, 치내염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 또는 환경오염(예, 대기오염), 노화, 발암물질, 암전이, 고산병에 의한 질환);
히스타민 방출 또는 류코트리엔C4 방출에 의한 질환;
혈관성형술에 이어지는 관상동맥의 재발협착증, 수술후의 유착의 방지;
자가면역질환 및 염증상태(예를들어, 원발성점막수종, 자가면역성위축성위염, 조발성폐경, 남성불임증, 유년형당뇨병, 심상성천포창, 유천포창, 교감성 안염, 수정성 포도막염, 특발성 백혈구 감소증, 활동성만성간염, 특발성간염경변, 원판상 홍반성 낭창, 자가면역성 정소염, 관절염(예를들어, 변형관절염), 혹은 다발성 연골염);
엔시(ency) 바이러스(HIV) 감염증, AIDS;
알레르기성 결막염;
외상, 열상, 수술 등에 의한 비후성 반흔이나 켈로이드 등.
또한, 트리사이클릭 화합물(I)과 같은 마크로라이드 화합물은 간 재생 활성 및/또는 간세포의 비대 및 과형성의 자극 활성을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 약제학적 리포좀 제제는 간 질병[면역원성질환(예를들어 자가면역원성 간 질병,원발성담즙성간경변 또는 담경화성담관염과 같은 만성 자가면역원성 간 질병), 부분적 간 절제, 급성 간괴사(예를들어 독물, 바이러스성 간염, 쇼크, 또는 무산소증에 의한 괴사), B형 간염, 비A비B형간염, 간 경변 및 간 기능부전(예를들어 극중간염, 지발성 간염 및 "급성으로 부터 만성"으로 이행된 간 기능부전(만성 간 질병에 기한 급성 간 부전))]의 치료 및/또는 예방 효과를 증가시키는데에 유용하다.
또한, 본 리포좀 조성물은 화학치료 효과, 시토메갈로바이러스 감염의 활성, 항염증 활성, 펩티딜-프롤릴 이소머라제 또는 로타마제에 대한 억제 활성, 항말라리아 활성, 항종양 활성 등을 증대시키는 것과 같은 상기 트리사이클릭 마크로라이드의 유용한 약리학적 활성때문에 다양한 질병의 예방 및/또는 치료의 효과를 증가시키는데에 유용하다.

Claims (11)

  1. 리포좀내에 포획된 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 피페콜산 유도체-함유 리포좀 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 레시틴이 리포좀을 형성하기 위한 지질로서 주로 사용되는 리포좀 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 리포좀이 실질적으로 콜레스테롤을 함유하지 않는 리포좀 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 피페콜산 유도체가 하기 화학식(I)의 마크로라이드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 리포좀 제제:
    상기 식에서,
    인접한 쌍 R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 각각이 독립적으로
    (a) 두 개의 인접한 수소 원자이거나;
    (b) 그들이 결합된 탄소원자들 사이에 형성된 또다른 결합을 형성할 수 있고;
    R2는 또한 알킬 그룹일 수 있으며;
    R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이며;
    R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥소 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹이고;
    X는 옥소 그룹, 하나의 수소 원자와 하나의 하이드록시 그룹이 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 두 개의 수소 원자가 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 또는 화학식 -CH2O-에 의해 나타내지는 그룹이며;
    Y는 옥소 그룹, 하나의 수소 원자 및 하나의 하이드록시 그룹이 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 두 개의 수소 원자가 하나의 탄소 원자에 결합된 상태, 또는화학식 =N-NR11R12또는 N-OR13에 의해 나타내어지는 그룹이고;
    R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹, 또는 토실 그룹이며;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이고;
    R24는 하나이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이며;
    n은 1 또는 2의 정수이고;
    단, 상기 정의이외에, Y, R10및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있고, 헤테로사이클릭 환은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나이상의 하이드록시 그룹에 의해 치환된 알킬로 구성된 그룹으로 부터 선택된 하나이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
  5. 제 4 항에 있어서, 마크로라이드 화합물(I)이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 또는 그의 하이드라이드인 리포좀 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 따른 리포좀 제제를 약제학적으로 허용되는 당류에 분산시킨 고형 제제.
  7. 리포좀 제제가 주요 성분으로서 레시틴을 함유하는 리포좀으로 구성되고, 콜레스테롤이 없으며, 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 리포좀내에 포획된, 약제학적으로 허용되는 당류에 분산된 리포좀 제제를 포함하는 고형 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 피페콜산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 레시틴, 및 약제학적으로 허용되는 당류의 질량비가 1:1-500:10-1000인 리포좀 제제.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 당류가 락토즈 또는 말토즈인 고형 제제.
  10. 제 6 항에 있어서, 동결-건조품인 리포좀 제제.
  11. 제 1 항에 있어서, 주사용 증류수에 분산된 리포좀 제제.
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