KR20040002980A - 트리사이클릭 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

트리사이클릭 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20040002980A
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alkyl
pharmaceutical composition
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KR10-2003-7015071A
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우에다사토시
사카이도시로
요시다에리카
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르; 이염기성 산 디에스테르; 저급 알킬렌 카보네이트; 부틸렌 글리콜; 디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르; 및 농후제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 안정성 및 흡수 키네틱 및/또는 낮은 자극 포텐셜면에서 만족할 만하다.

Description

트리사이클릭 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases}
본 발명에 따른 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 면역억제성 활성, 항미생물 활성 및 다른 약물학적 활성을 갖는다고 공지되어 있고, 이로써, 장기 또는 조직 이식에 의한 거부 반응, 이식대숙주병, 자가면역 질환, 및 감염 질환의 치료 또는 예방에서 가치가 있다(EP-A-0184162, EP-A-0323042 등).
트리사이클릭 화합물(I)중 FK506은 면역억제성 활성이 우수하기 때문에 장기 이식에서 이식 거부의 치료 및 예방에 유용한 것으로 나타났다.
EP-A-0315978에서 FK506 물질의 에탄올 용액이 염증 반응을 저지시키는데 g효과적이고 FK506 물질은 로션, 겔 또는 크림 형태로 제공될 수 있다고 기술하고 있다. 그러나, 상기 제형에 대하여 구체적으로 기술된 바 없다.
한편, EP-A-0474126에는 FK506 물질 및 그의 유사체, 활성 화합물을 용해시키기 위하여 충분한 양으로 첨가된 용해/흡수 프로모터, 및 연고 기제를 포함하는 연고가 기술되어 있다.
추가로, WO94/28894에는 FK506 물질 및 그의 유사체, 용해/흡수 프로모터, 액체 기제, 및 임의로 유화제 및/또는 농후제를 포함하는 로션이 기술되어 있다.
추가로, WO99/55332에는 마크로리드 화합물, 용해/흡수 프로모터 및 약제 기제, 및 임의로 상용화제 및/또는 농후제를 포함하는 약제학적 조성물이 기술되어 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 트리사이클릭 화합물, 대표적으로 FK506 물질 투여에 적절한 약제학적 조성물을 본격적으로 연구하고, 매우 만족스러운 특성, 즉 안정적이고 경피적 흡수성이 우수하며 자극 포텐셜이 낮은 제형을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명은 특히 외용의 트리사이클릭 화합물을 포함하는 겔 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르;
이염기성 산 디에스테르;
저급 알킬렌 카보네이트;
부틸렌 글리콜;
디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르; 및
농후제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
하기 화학식(I)의 트리사이클릭 화합물을 예시할 수 있다:
상기 식에서,
각각의 인접한 쌍 R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6은 독립적으로
(a) 두개의 인접한 수소 원자이지만, R2는 또한 알킬 그룹일 수 있거나,
(b) 그들이 결합하는 탄소 원자 사이에 형성되는 또다른 결합을 형성할 수 있고;
R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹이고;
R8및 R9는 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이고;
R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알케닐 그룹, 또는옥소 그룹으로 치환된 알킬 그룹이고;
X는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 식 -CH20-으로 나타낸 그룹이고;
Y는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 식 N-NR11R12또는 N-OR13으로 나타낸 그룹이고;
R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, 및 R23은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이고;
R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환 시스템이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
상기 정의외에도,
Y, R10및 R23은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 알킬, 하이드록시, 알콕시, 벤질 또는 식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된, 질소, 황 및/또는 산소를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
본 발명은 안정적이고, 매우 만족스러운 흡수 키네틱 및/또는 낮은 자극 포텐셜을 갖는 트리사이클릭 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 다양한 피부 질환의 치료 또는 예방에 적용된다.
상기 화학식(I) 및 그의 특정 및 바람직한 예에서 사용된 정의를 설명하고 상세히 기술한다.
용어 "저급"은 달리 언급되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다.
"알킬 그룹" 및 "알콕시 그룹"의 알킬 부위의 바람직한 부위는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예로서 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알케닐 그룹"의 바람직한 예는 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예로서 저급 알케닐 그룹, 예를 들면, 비닐, 프로페닐 (예: 알릴 그룹), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐 및 헥세닐을 포함한다.
"아릴 그룹"의 바람직한 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸 및 나프틸을 포함한다.
"보호된 하이드록시 그룹" 및 "보호된 아미노"에서 바람직한 보호 그룹은 1-(저급 알킬티오)-(저급)알킬 그룹 예를 들면, 저급 알킬티오메틸 그룹(예: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 더욱 바람직하게 C1-C4알킬티오메틸 그룹, 가장 바람직하게 메틸티오메틸 그룹;
트리치환된 실릴 그룹 예를 들면, 트리(저급)알킬실릴(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴 등) 또는 저급 알킬-디아릴실릴(예: 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, t-부틸디페닐-실릴 등), 더욱 바람직하게 트리(C1-C4)알킬실릴 그룹 및 C1-C4알킬디페닐실릴 그룹, 가장 바람직하게 t-부틸디메틸실릴 그룹 및 t-부틸디페닐실릴 그룹; 및 아실 그룹 예를 들면, 지방족, 방향족 아실 그룹 또는 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로부터 유도된 방향족 그룹으로 치화된 지방족 아실 그룹과 같은 아실 그룹이다.
지방족 아실 그룹의 예는 임의로 하나 이상의 적절한 치환체, 예로서 카복시를 갖는 저급 알카노일 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등;
임의로 하나 이상의 적절한 치환체, 예로서 저급 알킬을 갖는 사이클로(저급)알콕시(저급)알카노일 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등; 캄포르설포닐 그룹; 또는 임의로 하나 이상의 적절한 치환체, 예로서 카복시 또는 보호된 카복시를 갖는 저급 알킬카바모일 그룹, 예로서 카복시(저급)알킬카바모일 그룹(예: 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 등),
트리-(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일 그룹(예: 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, t-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리-트리메틸실릴프로픽시카보닐부틸카바모일 등) 등을 포함한다.
방향족 아실의 예는 니트로 등과 같은 하나 이상의 적절한 치환체(들)로 임의로 치환된 아로일, 예를 들면, 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로베노질, 디니트로벤조일, 니트로나트토일 등; 및 임의로 하나 이상의 적절한 치환체, 예를 들면 할로겐을 갖는 아렌설포닐 그룹, 벤젠설포닐, 톨룰엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등을 포함한다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹의 예는 하나 이상의 적절한 치환체, 예를 들면, 저급 알콕시 또는 트리할로(저급)알킬을 갖는 아르(저급)알카노일 그룹, 예를들면, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등을 포함한다.
상기 언급한 아실 그룹중 더욱 바람직한 아실 그룹은 임의로 카복시를 갖는 C1-C4알카노일 그룹, 사이클로알킬 부위에서 두개의 (C1-C4) 알킬을 갖는 사이클로(C5-C6)알콕시(C1-C4)알카노일 그룹, 캄포르설포닐 그룹, 카복시- (C1-C4)알킬카바모일 그룹, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬카바모일 그룹,임의로 하나 또는 두개의 니트로 그룹을 갖는 벤조일 그룹, 할록0ㅔㄴ을 갖는 벤젠설포닐 그룹 또는 C1-C4알콕시를 갖는 페닐(C1-C4)알카노일 그룹 및 트리할로(C1-C4)알킬 그룹이다. 이들중 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 메틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.
"질소, 황 및/또는 산소를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환"의 바람직한 예는 피롤릴 그룹 및 테트라하이드로푸라닐 그룹을 포함한다.
R24는 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환 시스템이다. 바람직한 R24는 임의로 적절한 치환체(하기에 예시될 수 있다)를 갖는 사이클로(C5-7)알킬 그룹일 수 있다:
(a) 3,4-디-옥소-사이클로헥실 그룹;
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실 그룹;
여기에서, R20은 하이드록시, 알콕시 그룹, 옥소 그룹 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3그룹이고,
R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시 그룹, 적절한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, 1- 또는 2- 테트라졸릴, -OCH2OCH2CH2OCH3그룹, 보호된 하이드록시그룹, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도 그룹, p-톨릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO-이고;
여기에서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고;
R26은 수소 또는 메틸이거나;
R20및 R21은 함께 에폭시드 환에서 산소 원자를 형성하거나;
(c) 메톡시메틸, 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(임의로 아실 부위는 4급화될 수 있는 디메틸아미노 그룹, 또는 에스테르화될 수 있는 카복시 그룹을 포함할 수 있다), 보호될 수 있는 하나 이상의 아미노 및/또는 하이드록시 그룹, 또는 아미노옥살릴옥시메틸로 치환된 사이클로펜틸 그룹. 바람직한 예는 2-포르밀-사이클로펜틸 그룹이다.
"적절한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시"의 "적절한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴"은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 EP-A-532,088의 화합물의 R1에 대하여 예시된 것일 수 있고, 바람직한 것은 1-하이드록시에틸인돌-5-일이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 면역억제성 활성, 항미생물 활성 및 다른 약물학적 활성을 갖는다고 공지되어 있고, 이로써, 장기 또는 조직 이식에 의한 거부 반응, 이식대숙주병, 자가면역 질환, 및 감염 질환의 치료 또는 예방에서 가치가있다(EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A- 480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/04680, WO93/5059 등).
특히, FR900506(FK506), FR900520(아스코마이신), FR900523, 및 FR900525(FK506)으로 명시되는 화합물은 스트렙도마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) No. 9993(일본국 이바라키켄 305-8566 츠쿠바시 히가시 1 쵸메 1-3 에 소재하는 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(이전: Fermentation Research Institute Agency fo Industrial Science and Technology)에 1984년 10월 5일에 기탁번호 FERM BP-927로 기탁됨], 또는 스트렙도마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) subsp. 야쿠시마엔시스(yakushmaensis) No. 7238(일본국 이바라키켄 305-8566 츠쿠바시 히가시 1 쵸메 1-3 에 소재하는 National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(이전: Fermentation Research Institute Agency fo Industrial Science and Technology)에 1985년 1월 12일에 기탁번호 FERM BP-928로 기탁됨]의 미생물에 의해 생성된 산물이다.
화학 명칭: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클릭 화합물(I)의 바람직한 예는
각각의 인접한 쌍 R3및 R4, 및 R5및 R6은 독립적으로
그들이 결합하는 탄소 원자 사이에 형성된 또다른 결합을 형성하고;
각 R8및 R23은 독립적으로 수소 원자이고;
R9는 하이드록시 그룹이고;
R10은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 알릴 그룹이고;
X는 (수소 원자 및 수소 원자) 또는 옥소 그룹이고;
Y는 옥소 그룹이고;
R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R22각각은 메틸 그룹이고;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실 그룹이고;
여기에서, R20은 하이드록시, 알콕시 그룹, 옥소 그룹 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3그룹이고,
R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시 그룹, 적절한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, 1- 또는 2- 테트라졸릴, -OCH2OCH2CH2OCH3그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도 그룹, p-톨릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO-이고;
여기에서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고;
R26은 수소 또는 메틸이거나;
R20및 R21은 함께 에폭시드 환에서 산소 원자를 형성하고;
n은 정수 1 또는 2이다.
FK506외에 가장 바람직한 트리사이클릭 화합물(I)은 아스코마이신 유도체 예를 들면, 할로겐화-아스코마이신(예:33-에피-클로로-33-데스옥시아스코마이신)(EP 427,680, 실시예 66a에 기술되어 있다)이다.
트리사이클릭 화합물(I)는 그의 염의 형태로 존재할 수 있고, 이는 약제학적으로 허용가능한 통상의 비독성 염이고, 무기 또는 유기 염기와의 염, 구체적으로 알칼리 금속염, 예로서 나트륨염, 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예로서, 칼슘염 및 마그네슘 염, 암모늄 염 및 아민 염 예로서 트리에틸아민 염 및 N-벤질-N-메틸아민 염을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 트리사이클릭 화합물(I)과 관련하여, 비대칭 탄소 원자(들) 또는 이중 결합(들)에 의해 광학 이성체 및 기하이성체와 같이 하나 이상의입체이성체 및 형태 이성질체로 존재할 수 있고, 상기 형태 이성질체 및 이성체 또한 본 발명의 트리사이클릭(I) 화합물의 범주내 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 추가로, 트리사이클릭 화합물(I)은 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물은 바람직하게 수화물 및 에탄올레이트를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르, 이염기성 산 디에스테르 및 저급 알킬렌 카보네이트는 이것이 트리사이클릭 화합물(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그에 용해시킬 수 있고/거나 그의 경피 흡수를 촉진시킬 수 있는 한 특별하게 제한하지 않는다. 예를 들면, 하기의 예를 유효하게 사용할 수 있다.
- 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르:
이소프로필미리스테이트, 에틸미리스테이트, 부틸미리스테이트, 이소세틸미리스테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소스테아릴 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 이소세틸 스테아레이트, 세틸 이소옥타노테이트, 에틸 리놀레이트, 이소프로필 리놀레이트, 헥실 라우레이트, 에틸 올레이트, 데실 올레이트, 올레일 올레이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 헥실데실 디메틸옥타노에이트, 옥틸오데실 네오데카노테이트 등. 이중 이소프로필 미리스테이트가 가장 바람직할 수 있다.
- 이염기성 산 디에스테르
디이소프로필 아디페이트, 디메틸 아디페이트, 디에틸아디페이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디프로필 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 피멜레이트 등. 이중 디이소프로필 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 또는 그의 조합물이 가장 바람직한 것이다.
-저급 알킬렌 카보네이트
프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 등. 가장 바람직한 것은 프로필렌 카보네이트이다.
조성물중 상기의 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르, 이염기성 산 디에스테르 및 저급 알킬렌 카보네이트의 각각의 양은 특별히 제한하지 않지만 트리사이클릭 화합물(I)을 용해시키기에 충분하고/거나 그의 경피 흡수를 촉진시키기에 충분하여야 한다. 예를 들면 그의 각각의 양은 바람직하게 1~30%(w/w), 더욱 바람직하게 2~20%(w/w), 더욱더 바람직하게 3~15%(w/w)이다.
더욱 특히, 조성물중 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르, 이염기성 산 디에스테르 및 저급 알킬렌 카보네이트의 총 양은 바람직하게 5~50%(w/w), 더욱 바람직하게 7~35%(w/w), 더욱더 바람직하게 9~25%(w/w)이다.
본 발명에서 사용하기 위한 부틸렌 글리콜의 바람직한 예는 1,3-부틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜 등이다. 가장 바람직한 것은 1,3-부틸렌 글리콜이다.
상기 부틸렌 글리콜의 제형화 양은 특별하게 제한하지 않지만, 그의 예는 30~60%(w/w), 더욱 바람직하게 40~50%(w/w), 가장 바람직하게 44~46%(w/w)이다.
본 발명에서 사용하기 위한 디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르의 바람직한 예는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르 등이다. 가장 바람직한 것은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다.
디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르의 제형화 양은 특별하게 제한하지 않지만, 그의 예는 15~60%(w/w), 더욱 바람직하게 20~50%(w/w), 가장 바람직하게 25~45%(w/w)이다.
본 발명에서 사용할 수 있는 농후제는 약제학적으로 허용가능하고 약제학적 기제의 점성을 손상시키지 않는 한 특별히 제한하지 않고, 하기 유기 및 우기 수용성 거대분자 물질을 포함한다:
(1) 유기 물질
-천연 폴리머 ---- 아라비아 고무, 구아검, 카라기난, 트라가칸트 검, 펙틴, 전분, 잔탄검, 겔라틴, 카제인, 덱스트란, 셀룰로스
-반합성 폴리머 ---- 셀룰로스 폴리머(메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 등), 카복시메틸전분, 소듐, 알긴산 나트륨, 프로필렌 글리콜 알긴산염
- 합성 폴리머 ---- 카복시비닐 폴리머(Carbopol), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리(비닐 메틸 에테르), 소듐 폴리아크릴렐이트
(2) 무기 물질
벤토나이트, 합성 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 실리쿤 디옥사이드 등
약제학적 조성물중 농후제의 양은 약제학적 조성물의 목적하는 점성에 따라적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 농후제는 바람직하게 0.1~20%(w/w), 더욱 바람직하게 0.5~5%(w/w)로 사용된다. 상기 제시된 구체적인 예중 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 폴리머, 카복시비닐 폴리머가 더욱 바람직하고, 가장 바람직한 것은 카복시비닐 폴리머이다. 그들을 변형하여 약제학적 조성물의 촉진(touch)을 변형할 수 있다.
상기 성분외에도, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 부형제(예: 수크로스, 락토스, 전분, 만닛톨 등), 안정화제(항산화제(예: 아스코빌 팔미테이트, 토코페롤 등)], 착색제, 감미제, 퍼퓸, 희석제 및 방부제, 및 다른 의학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 환부, 특히 피부 병소에 1일 1 내지 4회 적용되어 사용될 수 있다.
약제학적 조성물중 트리사이클릭 화합물의 적정량은 사용되는 특정 종, 환자의 연령, 질환의 유형 및 경중도, 및 다른 요소에 따라 달라질 수 있다. 전형적으로 권고되는 총 조성물에 대한 상대량은 0.00001~20%(w/w), 더욱 바람직하게 0.0001~10%(w/w), 가장 바람직하게 0.001~3%(w/w)이다. 추가로 조성물은 피부 질환에 제시되는 하나 이상의 다른 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하기 실시예에 기술하는 바와 같은 방식으로 제될 수 있다.
하기 실시예는 추가로 상세하게 본 발명을 설명하고자 하는 것이고 본 발명의 범주를 정의하고자 하는 것은 결코 아니다. 하기 실시예에서, FK506 물질은 그의 양을 모노하이드레이트가 아닌 FK506 물질의 중량으로 나타내지만 그를 포함하는 조성물을 제조할 때 그의 모노하이드레이트로서 혼합된다.
실시예 1
[조성물 1]
FK506 물질0.3%(w/w)
이소프로필 미리스테이트5.0%(w/w)
디에틸 세바케이트5.0%(w/w)
프로필렌 카보네이트 5.0%(w/w)
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르37.5%(w/w)
1,3-부틸렌 글리콜 44.7%(w/w)
카복시비닐 폴리머(CP980NF) 2.5%(w/w)
합계100.0%(w/w)
FK506 물질을 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 용해시켰다. 이어서, 1,3-부틸렌 글리콜 및 프로필렌 카보네이트를 가하였다. FK506 물질이 완전하게 용해된 것을 눈으로 확인한 후, 이소프로필 미리스테이트 및 디에틸 세바케이트의 이성분계 시스템중 카복시키닐 폴리머의 분산액을 가하여 원하는 점성을 얻고 외용 겔 제제를 수득하였다.
실시예 2
실시예 1과 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물 2, 3, 4, 5, 및 6을 제조하였다.
조성물 번호
2%(w/w) 3%(w/w) 4%(w/w) 5%(w/w) 6%(w/w)
FK506 물질 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
이소프로필 미리스테이트 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
디에틸 세바케이트 10.0 - 5.0 10.0 5.0
디이소프로필 아디페이트 - 10.0 5.0 10.0 10.0
프로필렌 카보네이트 5.0 5.0 5.0 7.5 7.5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 32.5 32.5 32.5 30.0 30.0
1,3-부틸렌 글리콜 44.7 44.7 44.7 34.7 39.7
카복시비닐 폴리머(CP980NF) 2.5 2.5 2.5 2.5 -
하이드록시프로필 셀룰로스 - - - - 2.5
아스코빌 팔리테이트 - - - - 0.02
실시예 3
실시예 1과 유사한 방식으로 하기 약제학적 조성물 7 및 8을 제조하였다.
조성물 번호
7%(w/w) 8%(w/w)
아스코마이신 0.3 -
33-에피-클로로-33-데스옥시아스코마이신 - 0.3
이소프로필 미리스테이트 5.0 5.0
디에틸 세바케이트 5.0 5.0
디이소프로필 아디페이트 5.0 5.0
프로필렌 카보네이트 5.0 5.0
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 32.5 32.5
1,3-부틸렌 글리콜 44.7 44.7
카복시비닐 폴리머(CP980NF) 2.5 2.5
실시예 4
본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 수행되는 경피 흡수 시험은 하기에 기술한다.
실시예 1 및 2의 조성물 1 및 3번을 사용하여 생체내 경피 흡수 시험을 수행하였다.
시험 동물로서, 3마리의 7주령 수컷 SD 래트를 사용하였다. 정위 장치(stereotaxic device)에 바로누움자세(supine position)로 고정된 각 동물을 가지고 모발을 전기 클리퍼로 제거하고 동물은 케이지로 돌려보내고 24시간동안 손대지 않고 그대로 방치하였다. 동물을 정위 장치에 바로누움자세(supine position)로 고정시킨 후 털이 제거된 래트의 복부 피부상에 2.5cm x 4cm 면적으로 마크하고 50mg의 시험 약물을 상기 마크된 영역에 적용시켰다. 지정된 시간에 투약한 후 0.3㎖의 혈액을 쇄골하 정맥으로부터 EDTA-함유 주사기내로 채취하고, EDTA와 혈액을 완전하게 혼합한 후 혈액 샘플을 분석할 때까지 동결 저장하였다. FK506 물질의 총 혈액 농도는 퍼옥시다제(예를 들면, Japanese Kokai Tokkyo Koho H1-92659에 기술된 분석 시스템)를 사용하여 효소 면역에세이에 혈액 샘플을 적용하여 측정하였다.
한편, 혈액을 24시간동안 샘플링한 후 투약된 피부의 표면을 물로 세척한고 피부 조직을 상기 마크된 영역으로부터 절단하였다.
시험 약물의 경피 흡수 파라미터를 측정하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 표 1에서 AUC[0~24h]는 0~24h 혈액 농도-시간 곡선하 면적을 나타낸다.
표 1
투여된 샘플 AUC[0~24h](ng·hr/ml)
조성물 1 >60
조성물 3 >60
실시예 5
안정화 시험
실시예 2에서 제조된 조성물 5 및 6을 70℃에서 6일동안 유지시키고 남아있는 FK506 물질을 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2
조성물 번호 잔존하는 FK506
조성물 5 >90%
조성물 6 >90%
FK506을 저급 알칸디올, 예를 들면 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸레 글리콜 등에 용해시킨 경우 카복시비닐 폴리머가 FK506을 안정한 상태로 만들 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한 추가로 하이드록시프로필 셀룰로스 및 아스코빌 팔미테이트의 배합물 또한 FK506을 저급 알칸디올, 예를 들면 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸레 글리콜 등에 용해시킨 경우 FK506을안정한 상태로 만들 수 있음을 확인할 수 있었다.
그러므로, 본 발명은 추가로 (i) 저급 알칸디올에 용해된 트리사이클릭 화합물(1)을 안정화시키기 위한 카복시비닐 폴리머의 신규한 용도 및 (ii) 저급 알칸디올에 용해된 트리사이클릭 화합물(1)을 안정화시키기 위한 하이드록시프로필 셀룰로스 및 아스코빌 팔미테이트의 배합물의 신규한 용도를 제공한다.
본 발명의 효능
본 발명에 따라 안정성, 실행가능성, 사용자 만족도, 자극 가능성, 피부 감작성의 감소 및/또는 진피 투과 효능면에서 매우 만족스러운 트리사이클릭 화합물(1) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하였다. 특히 흡수막인 케라틴층을 통한 트리사이클릭 화합물(1) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투과성을 개선시키고 피부(특히 진피에서) 잔류성을 우수하게 하는 외용제로서 겔 제제를 제공할 수 있다. 추가로, 본 발명의 약제학적 조성물은 적절한 피부연화제(보습제) 작용을 갖고 더마트로피(dermatrophy) 및 소위 반발현상(rebound phenomenon)에 대한 위험은 없다.
본 발명의 약제학적 조성물은 트리사이클릭 화합물에 의해 약물학적 작용을 갖고 있기 때문에 염증성 또는 과증식성 피부 질환 또는 면역학적-매개 질환의 피부 소견(예 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 습진모양피부염, 지루피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 진피 호산구증다증, 홍반성 루푸스, 여드름, 및 원형탈모증)의 치료 또는 예방에 유용하다. 특히 본 발명의 외용 겔 제제는 건선, 예를들면, 관절병성 건선, 귀두염성 건선, 범발성 건선, 원판상 건선, 전신성 농포 줌부쉬건선, 지도모형 건선, 방울건선, 우곡상 건선, 난치성 건선, 동전 건선, 윤상 건선, 굴껍질모양건선(psoriasis ostreacea), 점삼 건선, 농포성 건선, 척추염 건성, 전신 건선 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
추가로, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
눈의 자가 면역 질환(예: 각막결막염, 봄철결막염, 베체트 질환과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르페스 각막염, 원뿔 각막염, 각막상피 이상증, 각막백반, 눈천포창, Mooren 궤양, 공막염, Grave 안구 질환, Vogt-Koyanagi-Harada 증후군, 건조각막결막염(안구 건조증), 플릭테뉼, 홍채섬모체염, 사르코이드증, 내분비 안구질환 등);
피부 질환(예: 피부근육염, 보통백색피부증, 보통비늘증, 광감수성, 및 진피 T-세포 림프종);
외상, 화상 또는 수술에 의한 비대 흉터 또는 흉터종;
심장, 신장, 간, 골수, 피부, 각막, 폐, 췌장, 소장, 사지, 근육, 신경, 척추원반, 기관, 근육모세포, 연골 등과 같은 장기 또는 조직 이식에 의한 거부 반응;
골수 이식후의 이식편대숙주반응;
자가면역질환 예로서 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 하시모토 갑상샘염, 다발성경화증, 중증근육무력증, I형 당뇨병 등;
병원성 미생물(예: 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 후사리움 옥시스포럼(Fusarium oxysporum), 트리코피톤 아스테로이데스(Trichophyton astteroides) 등)에 의해 유발되는 감염;
가역 폐쇄성 기도 질환(천식(예: 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인 천식, 외인 천식, 및 먼지 천식), 특히 만성 또는 난치성 천식(예: 말기 및 기도 과다 반응) 기관지염 등];
점막 또는 혈관 염증(예: 위궤양, 허혈 또는 혈전성 혈관 손상, 허혈성 장질환, 장염, 괴사소장결장염, 열화상과 관련된 장 질환, 류코트리엔 B4-매개 질환);
장 염증/알레르기(예: 복강 질환, 직장염, 호산구위창자염, 비만세포증, 크론병 및 궤양성 결장염);
위장관과 상관없는 증상 소견을 갖는 식품-관련 알레르기 질환(예: 편두통, 비염 및 습진);
신장 질환(예: 간질성 신염, 구드패스츄어 증후군, 용혈성 요독증후군, 및 당뇨성신증 등);
신경계 질환(예: 다발성 근육염, 길랑-바레증후군, 메니에르증후군, 다발성 신경염, 고립 신경염, 뇌경색증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증(ALS), 및 신경근병증);
뇌경색성 질환(예: 두부 손상, 뇌출혈(예: 거미막밑출혈, 뇌내출혈), 뇌혈전증, 뇌색전증, 심정지, 뇌중풍, 일과성허혈발작(TIA), 고혈압뇌병증, 뇌경색증);
내분비 질환(예: 갑상샘과다증, 및 바세도병);
조혈성 질환(예: 진정)적혈구계 무형성(증), 무형성빈혈, 저형성빈혈, 특발성혈소판감소자색반, 자가면역 용혈빈혈, 무과립구증, 악성 빈혈, 거대적혈모구빈혈, 및 적색맹);
뼈 질환(예: 골다공증);
호흡기 질환(예: 사르코이드증, 폐섬유증, 및 특발성 간질 폐렴);
피부 질환(예: 피부근육염, 보통백색피부증, 보통비늘증, 광감수성, 및 진피T-세포 림프종);
순환계 질환(예: 동맥경화증, 죽상경화증, 대동맥염증후군, 결절다발동맥염,및 심근증);
콜라겐 질환(예: 피부경화증, 베게너육아종, 및 쇼그렌증후군);
쇼그렌증후군;
호산성 근막염;
치주 질환(예: 잇몸, 치주, 치조골 또는 치아백악잘 손상);
콩팥증후군(예: 사구체신염);
남성형 탈모증, 노인성 탈모증;
근육퇴행위축;
화농피부증 및 세자리증후군;
염색체-관련 이상 질환(예: 다운 증후군);
에디슨 질환;
활성 산소-매개 질환[예: 장기 손상(예: 보존과 관련되는 장기(예: 심장, 간, 신장, 소화관 등) 이식의 허혈성 순환 질환, 또는 허혈성 질환(예: 혈전증, 심근경색증 등));
장 질환(예: 내독소쇼크, 거짓막결장염, 및 약물- 또는 방사선-유도성 결장염);
신장 질환(예: 허혈성 급성 신부전증, 만성 신부전증);
폐질환(예: 폐 산소 또는 약물(예: 파라코트, 블레오마이신 등)에 의해 유발되는 중독증, 폐암, 및 폐공기종);
눈병(예: 백내장, 철-저장 질환(안구철침착증), 색소망막염, 노인성 플라크, 유리체 흉터형성, 각막 알칼리 화상);
피부염(예: 다형홍반, 선상 면역글로불린A 수포성피부병, 시멘트 피부염);
및 다른 질환(예: 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 및 환경 오염(예: 대기 오염), 노령화, 발암물질, 암종 전이, 및 저비중병에 의해 유발된 질환);
히스타민 방출 또는 류코트리엔 C4 방출에 의해 유발되는 질환;
혈관성형술후 관상동맥 협착증 및 외과수술후 유착 장애(prevention);
자가면역 및 염증성 증상(예: 원발성 점막 부종, 자가면역 위축위염, 조기폐경, 남성 불임, 연소성당뇨병,보통천포창, 유사천포창, 교감눈염증, 수정체포도막염, 특발성 백혈구감소증, 활성 만성 간염, 특발성 경화증, 원판양 홍반성 루푸스, 자가면역 고환염, 관절염(예: 변형관절염), 또는 다발연골염);
인간면역결핍바이러스(HIV) 감염, AIDS;
알레르기성 결막염;
상해, 화상 또는 수술에 의한 비후흉터 및 흉터종.
추가로, 상기 트리사이클릭 화합물(I)은 간 재생 활성 및/또는 간세포 과당형성 및 비대를 자극하는 활성을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 간 질환[예: 면역 질환(예 만성 자가면역 간 질환, 예를 들면 자가면역 간 질환, 원발쓸개관간경화(증) 또는 경화쓸개관염), 부분 간 절제, 급성 간 괴사(예: 독소, 바이러스 간염, 쇼크 또는 무산소증에 의해 유발되는, 유발된 괴사), B형 간염,비-A 비-B형 간염, 간경변증, 및 간부전증(예: 전격간염, 후기발병 간염 및 "급성-온-만성" 간부전(만성 간 질환중 급성 간부전))]의 치료 및/또는 예방의 효능을 증진시키는데 유용하다. 특히, 트리사이클릭 화합물(I)을 다양한 인터페론과 함께 적용하여 만성 C형 간염과 같은 간염을 치료하거나 예방하는 것이 바람직할 수 있다.
추가로, 본 조성물은 또한 트리사이클릭 화합물(I)의 유용한 약물학적 활성, 예를 들면, 화학요법성 효능을 증대시키는 활성, 거대세포바이러스 감염의 활성, 항-염증성 활성, 펩티딜-프롤릴 이소메라제 또는 로타메아제를 저해하는 활성, 항말라리아 활성, 항암성 등에 의해 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 효능을 증대시키는데 유용하다.
특허, 특허 출원, 및 본 출원에서 인용된 참고문헌의 기술은 본 명세서의 기술내 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식(I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염;
    모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르;
    이염기성 산 디에스테르;
    저급 알킬렌 카보네이트;
    부틸렌 글리콜;
    디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르; 및
    농후제를 포함하는 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    각각의 인접한 쌍 R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6은 독립적으로
    (a) 두개의 인접한 수소 원자이지만, R2는 또한 알킬 그룹일 수 있거나,
    (b) 그들이 결합하는 탄소 원자 사이에 형성되는 또다른 결합을 형성할 수있고;
    R7은 수소 원자, 하이드록시 그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 또는 알콕시 그룹, 또는 R1과 함께 옥소 그룹이고;
    R8및 R9는 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시 그룹이고;
    R10은 수소 원자, 알킬 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알케닐 그룹, 또는 옥소 그룹으로 치환된 알킬 그룹이고;
    X는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 식 -CH20-으로 나타낸 그룹이고;
    Y는 옥소 그룹, (수소 원자 및 하이드록시 그룹), (수소 원자 및 수소 원자), 또는 식 N-NR11R12또는 N-OR13으로 나타낸 그룹이고;
    R11및 R12는 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 토실 그룹이고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22, 및 R23은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 그룹이고;
    R24는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 환 시스템이고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    상기 정의외에도,
    Y, R10및 R23은 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 알킬, 하이드록시, 알콕시, 벤질 또는 식 -CH2Se(C6H5)의 그룹, 및 하나 이상의 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된, 질소, 황 및/또는 산소를 포함하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 트리사이클릭 화합물(I)이
    각각의 인접한 쌍 R3및 R4, 또는 R5및 R5이 독립적으로 그들이 결합하는 탄소 원자 사이에 형성되는 또다른 결합을 형성하고;
    각 R8및 R23은 독립적으로 수소 원자이고;
    R9는 하이드록시 그룹이고;
    R10은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹 또는 알릴 그룹이고;
    X는 (수소 원자 및 수소 원자) 또는 옥소 그룹이고;
    Y는 옥소 그룹이고;
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, 및 R22각각은 메틸 그룹이고;
    R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실 그룹이고;
    여기에서, R20은 하이드록시, 알콕시 그룹, 옥소 그룹 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3그룹이고,
    R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시 그룹, 적절한 치환체로 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, 1- 또는 2- 테트라졸릴, -OCH2OCH2CH2OCH3그룹, 보호된 하이드록시 그룹, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도 그룹, p-톨릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO-이고;
    여기에서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고;
    R26은 수소 또는 메틸이거나;
    R20및 R21은 함께 에폭시드 환에서 산소 원자를 형성하고;
    n은 정수 1 또는 2인 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 트리사이클릭 화합물(I)이 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온 또는 그의 수화물인 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르가 이소프로필미리스테이트이고; 이염기성 산 디에스테르가 디이소프로필 아디페이트 및/또는 디에틸 세바케이트이고; 저급 알킬렌 카보네이트가 프로필렌 카보네이트인 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 모노하이드릭 알코올 지방산 에스테르, 이염기성 산 디에스테르 및 저급 알킬렌 카보네이트의 각각의 양은 각각 1~30%(w/w)인 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노(저급)알킬 에테르의 양이 15~60%(w/w)인 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 부틸렌 글리콜의 양이 30~60%(w/w)인 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 농후제가 카복시비닐 폴리머인 약제학적 조성물.
  10. 저급 알칸디올에 용해된 제 1항에 기술된 트리사이클릭 화합물(1)을 안정화시키기 위한 카복시비닐 폴리머의 용도.
  11. 저급 알칸디올에 용해된 제 1항에 기술된 트리사이클릭 화합물(1)을 안정화시키기 위한 하이드록시프로필 셀룰로스 및 아스코빌 팔미테이트의 배합물의 용도.
KR10-2003-7015071A 2001-05-28 2002-05-23 트리사이클릭 화합물을 포함하는 피부 질환의 예방 또는치료용 약제학적 조성물 KR20040002980A (ko)

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