JP2001520682A - 新規用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＦＫ５０６物質およびその関連化合物などのマクロライド化合物を、成人呼吸促進症候群の予防または治療のために提供する。かかる化合物を含有する組成物も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規用途技術分野 この発明は、肺疾患に対するマクロライド化合物の新規な用途に関するもので ある。より詳しくは、この発明は、成人呼吸促進症候群（以下ＡＲＤＳ）の予防 または治療のためのマクロライド化合物の新規な用途に関するものである。背景技術 ＡＲＤＳは、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または多臓器機能不全症候群 （ＭＯＤＳ）の一部として認識されてきた。それは、重篤な急性低酸素血、呼吸 窮迫および肺水腫によって特徴付けられる生命を脅かす炎症性の肺の状態である 。ベンチレータ療法および循環療法の進歩にもかかわらず、ＡＲＤＳ患者の死亡 率が依然高く、５０％を超えていると報告されている。 近来、ＡＲＤＳに対して利用できる選択的薬物療法はない。現在のところ、臨 床使用において、きわめて強力な免疫抑制剤であるグルココルチコイド系抗炎症 性ステロイドは有益であるとは証明されていない(ＴｉＰＳ，１４：４３６−４ ４１，１９９３)。ＡＲＤＳが発現する危険のある患者の高用量グルココルチコ イド療法でさえ、臨床転帰を改善することも、ＡＲＤＳの病勢悪化を逆転させる こともなかった(Ｃｈｅｓｔ，１０３：９３２−９４３，１９９３)。発明の開示 この発明の発明者らは、驚くべきことに、下記のマクロライド化合物がＡＲＤ Ｓの予防または治療に有用であることを見出した。 従って、この発明は、ＡＲＤＳの予防または治療のための該マクロライド化合 物の新規な用途を提供する。 さらに、この発明は、該マクロライド化合物を含有してなるＡＲＤＳ予防また は治療剤を提供する。 さらにまた、この発明は、該マクロライド化合物を哺乳動物に投与するこ とからなるＡＲＤＳ予防または治療方法を提供する。 マクロライド化合物の特別な例として、下記の式（Ｉ）のトリシクロ化合物ま たはその医薬として許容しうる塩を例示することができる。 (式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は 、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ²はアルキル基であって もよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成 してもよく； Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキル オキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル キル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基 、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または式 −ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または式 Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基 を； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素 原子またはアルキル基を； Ｒ²⁴は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原 子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、 硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが 、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基 、式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によ って置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよ い)。 好ましいＲ²⁴としては、シクロ(C_5-7)アルキル基を挙げることが出来るが、例 えば次のような基を例示することが出来る。 （ａ）３，４−ジオキソ−シクロヘキシル基； （ｂ）３−Ｒ²⁰−４−Ｒ²¹−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ²⁰はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または−ＯＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、および Ｒ²¹はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有してい てもよいヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、保護されたヒ ドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザ リルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ²⁵Ｒ²⁶ ＣＨＣＯＯ−(式中、Ｒ²⁵は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、 または保護されたアミノ基、およびＲ²⁶は水素原子またはメチル、またはＲ²⁰と Ｒ²¹は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する)；または （ｃ）シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、 所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(その中において 、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエ ステル化されていてもよいカルボキシ基)、１個またはそれ以上の保護されてい てもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメ チルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である 。 一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好 ましい実施態様を以下に詳細に説明する。 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するも のとする。 「アルキル基」および「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例とし ては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、 ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。 「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もし くは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル(アリル 等)、ブテニル、メチルプロペニル、ベンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニ ル基が挙げられる。 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニ ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。 「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好まし い保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオ メチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、 ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキル チオ）(低級)アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオメチ ル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ ル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル 、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジ フェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリー ルシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ₁〜 Ｃ₄）アルキルシリル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルジフェニルシリル基、最も好ま しいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ ルシリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、 芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基； 等が挙げられる。 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい 低級アルカノイル基； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシ ヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても よいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基； カンファースルホニル基； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチ ルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アル キルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチル カルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト リエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチ ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）ア ルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもし くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキル カルバモイル基等が挙げられる。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト ロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタ レンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブ ロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適 当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フ ェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ シ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニ ルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル 等の、低級アルキルオキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換 基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。 上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有して もよいＣ₁〜Ｃ₄アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを ２個有するシクロ（Ｃ₅〜Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、カ ンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、トリ （Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキシカルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄ ）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾ イル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルオキシとト リハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを有するフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙 げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロ ピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニト ロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリ フルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子およ び／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基 、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容され るその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、 その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免 疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることが、例えば、ＥＰ-A -１８４１６２、ＥＰ-A-３２３０４２、ＥＰ-A-４２３７１４、ＥＰ-A-４２７６ ８０、ＥＰ-A-４６５４２６、ＥＰ-A-４８０６２３、ＥＰ-A-５３２０８８、Ｅ Ｐ-A-５３２０８９、ＥＰ-A-５６９３３７、ＥＰ-A-６２６３８５、ＷＯ８９/０ ５３０３、ＷＯ93/０５０５８、ＷＯ９６/３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、 ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に記載されており、また、それら の化合物の製造法も開示されている。それらの開示を引用して明細書記載の一部 とする。 特に、ＦＲ９００５０６(＝ＦＫ５０６、タクロリムス)、ＦＲ９００５ ２０(アスコマイシン)、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される 化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプ トミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓ ｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商 産業省工業技術院生命工学工業技術研究所(旧名称：通商産業省工業技術院微生 物工業技術研究所)、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第 ９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース ・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日 本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術 研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）(E P-A-0184162)により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０ ６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキ シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア ザトリシクロ［２２．３．１．０^4,9］ オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵お よびＲ⁶の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子 どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、 Ｒ⁸とＲ²³は独立して水素原子、 Ｒ⁹はヒドロキシ基、 Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²²はそれぞれメチル基、 Ｒ²⁴は、３−Ｒ²⁰−４−Ｒ²¹−シクロヘキシル基、 その中で、Ｒ²⁰はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または−ＯＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、および Ｒ²¹はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有してい てもよいヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、保護されたヒ ドロキシ、クロロ、プロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ− トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ²⁵Ｒ²⁶ＣＨＣＯＯ−(式中、Ｒ²⁵ は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、 およびＲ²⁶は水素原子またはメチル)、または Ｒ²⁰とＲ²¹は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして ｎは１または２で示される化合物である。 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、タクロリムスの他に、ＥＰ-A− ４２７、６８０の実施例６６aに記載の３３−エピークロロ−３３−デスオキシ アスコマイシンなどのハロゲン化誘導体等のアスコマイシン誘 導体が挙げられる。 他の好ましいマクロライド系化合物としては、メルク インデックス（MERCK INDEX）(１２版)Ｎｏ．８２８８に記載のラパマイシンやその誘導体を挙げるこ とが出来る。好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａの４０位 のヒドロキシが−ＯＲ₁(ここで、Ｒ₁はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオ キシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミノアルキル)で置換されている Ｏ−置換誘導体、例えば、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、 ４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒ ドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−(２−アセトアミノ エチル)−ラパマイシンで挙げられる。これらのＯ−置換誘導体は、好適な反応 条件下でのラパマイシン(またはジヒドロまたはデオキソラパマイシン)と脱離基 (例えば、ＲＸ(ここで、Ｒは、アルキル、アリルまたはベンジル部分のようなＯ −置換基として望ましい有機ラジカルおよびＸはＣＣｌ₃Ｃ(ＮＨ)ＯまたはＣＦ₃ ＳＯ₃のような脱離基))に結合した有機ラジカルとの反応により、製造し得る。 条件は、ＸがＣＣｌ₃Ｃ(ＮＨ)Ｏである場合、酸性または中性条件、例えば、ト リフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸 またはそれらの対応するピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下、また はＸがＣＦ₃ＳＯ₃である場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチル アミンまたはペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下であり得る。最も好 ましいラパマイシン誘導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ− (２−ヒドロキシ)エチル ラパマイシンであり、前記文献の開示を引用して明細 書記載の一部とする。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体は、類似の基本 骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的 特性（例えば、免疫抑制作用）を有する。 トリシクロ化合物（Ｉ）並びにラパマイシンおよびその誘導体の医薬として許 容される塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナ トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩マグネシウム 塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ− ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩 が挙げられる。 本発明のマクロライド系化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原 子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立 体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの 発明のマクロライド系化合物の範囲に包含される。また、マクロライド系化合物 は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。 好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。 本発明で使用しうるマクロライド化合物は、純粋な化合物として、またはそれ ら化合物の混合物として、あるいは、好ましくは医薬用ベヒクルまたは担体に混 合して、投与することができる。 この発明の医薬組成物は、外用(局所)、経腸、静脈内、筋肉内または非経口適 用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で本発明のマクロ ライド化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形態で、たとえば固体、半固 体または液体の形態で、使用でることができる。該活性成分を、たとえば、錠剤 、ペレット剤、カプセル剤、点眼剤、坐剤、液剤(たとえば食塩水中の)、乳剤、 懸濁剤(たとえばオリーブ油中の)、軟膏剤、その他の使用に適した任意の形態の ための通常の無毒性で医薬として許容しうる担体とともに配合すればよい。使用 できる担体は、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニ トール、デンプンペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケ ラチン、コロイドシリカ、バレイショデンプン、尿素および製剤製造に際して使 用に適した固体、半固 体または液体形態のその他の担体であり、さらに、佐剤、安定剤、増粘剤、着色 剤および香料を使用できる。該活性目的化合物は、該医薬組成物中に、疾患の経 過または状態に所望の効果をもたらすのに十分な有効量を含有させる。 本発明の方法を用いて処置しうる哺乳動物としては、ウシ、ウマなどの家畜哺 乳動物、イヌ、ネコ、ラットなどの家畜およびヒトが挙げられる。 該マクロライド化合物の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年齢および状 態により異なり、またそれらに依存するが、通常は、活性成分として約０．００ ０１−１０００ｍｇ、好ましくは０．００１−５００ｍｇ、より好ましくは０． ０１−１００ｍｇの１日量が諸疾患の治療のために投与され、平均１回量約０． ００１−０．０１ｍｇ、０．２−０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇが通常投与される。ヒトでの長 期投与のための１日量は、約０．１−０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。該 マクロライド化合物を静脈内投与のための適切な形で静脈内投与することがとく に好ましい。 以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであるが、これらの実施例は 本発明の範囲を限定するものではないことを了解されたい。 実施例１ ＦＫ５０６物質 １ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ） １ｇ ラクトース ２ｇ クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １ｇ ＦＫ５０６物質（１ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、これにヒドロ キシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）(１ｇ)を添加して、懸濁 液を調製した。この懸濁液にジクロロメタン（５ｍＬ）を添加して、均質な溶液 を調製した。この溶液に、ラクトース（２ｇ）およびクロスカルメロースナトリ ウム（商標：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成製）を均一に懸濁させたのち、有機溶 媒を蒸発させて除去した。残留物を真空乾燥器によ り減圧下に１０時間乾燥したのち、コーヒーミルで２分間粉砕し、ふるい(３２ メッシュ)を通過させて、ＦＫ５０６物質の固体分散組成物（５ｇ）を得た。こ の組成物を常法によりカプセルに充填して、１カプセル当たり１ｍｇまたは５ｍ ｇのＦＫ５０６物質を含有するカプセル剤を製造した。 実施例２ ＦＫ５０６物質 １０ｍｇ ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン水素化ひまし油６０） ４００ｍｇ エタノール １mlとするのに十分な量 常法によりＦＫ５０６物質およびＨＣＯ−６０をエタノールに溶解させて、上 記の成分からなる溶液を調製する。これは、適量の生理食塩水で希釈して、静脈 内注入により投与できる。 実施例３ ＡＲＤＳモデルに対するＦＫ５０６物質の効果を、下記の方法に従って評価し た。方法 ： 体重１０．０−１５．０ｋｇのイヌ１５頭を、ペントバルビタールナトリウム ５０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により麻酔した。麻酔後、気管を暴露させ、切開し たのち、カニューレを挿入して、３０％Ｏ₂−７０％Ｎ₂混合物による人口呼吸を 行い(一回換気量：１８０ｍＬ／呼吸；呼吸数：１５−２０回／分)、気道内圧を 測定した。計装には、両側中心静脈および大動脈へのポリエチレンカテーテル挿 入および７Ｆ ＳｗａｎＧａｎｚカテーテルの主肺ラインへの導入を含めた。平 均動脈圧、脈拍数、中心静脈圧、肺圧を連続的にモニターして、記録した。熱希 釈法を用いて、拍出量を２回ずつ測定した。大動脈ラインから得られた試料を、 動脈血Ｏ₂圧(ＰａＯ₂)、ヘモグロビン酸素飽和(ｓＯ₂)、シャント％などの種々 の肺機能について分析した。外科的準備完了後、実験開始に先立ち、動物を放置 して安定化させた(３５−４５ｍｍＨｇの動脈二酸化炭素圧ＰａＣＯ₂および７． ３５−７．４５のｐＨを確保するために)。加熱パッドを用いて、低体温を回避 した。連続実験の 終わりに、動物を放血屠殺し、左肺を用いて、肺乾湿比を求めた。０．５ｍｇ／ ｋｇのリポ多糖（ＬＰＳ）および３０μｇ／ｋｇのホルボールミリスチン酸酢酸 エステル（ＰＭＡ）の静脈内投与を受けたすべての動物を３群に分割した。ＬＰ ＳおよびＰＭＡを受けた５頭からなる第一群では、実験中終始食塩水を注入した 。５頭からなる第二群では、ＬＰＳ／ＰＭＡ注射後速やかにメチルプレドニソロ ン(ＭＰ)を注入剤として３０分間静脈内投与した(３０ｍｇ／ｋｇ)。第三群では 、ＬＰＳ／ＰＭＡ注射３０分前からＦＫ５０６物質を注入剤として静脈内投与し はじめ(０．０２５ｍｇ／ｋｇ／時)、実験期間中（ＬＰＳ／ＰＭＡ注射から６時 間後まで）投与を続けた。ＬＰＳ／ＰＭＡの注射から１時間おきに、各液動態パ ラメータの測定および動脈血および静脈血の分析を行った。左下葉からの各肺試 料を容器に入れ、摘出直後に秤量し、オーブン（三洋、ＴＳＥ）中１０５℃で２ ４時間乾燥した。つぎに、乾燥組織重量を測定した。Ｗ／Ｄ比を算出して、肺水 腫の程度を評価した。Ｗ／Ｄ比は、つぎのようにして求めた： Ｗ／Ｄ比＝肺の正味湿重量／肺の正味乾重量。 すべてのデータは、平均±標準誤差（Ｓ．Ｅ.）として提示する。群間の差の有 意性を評価するために、ＡＮＯＶＡおよびダネットの多重比較検定およびスチュ ーデントｔ検定を適用した。危険率ｐ＜０．０５で群間に有意差があるとした。結果 ： 各血行力学パラメータの変化の差は、全３群間で認めることができなかった。 肺機能に関係する各パラメータに関して、対照群およびＭＰ群において同様の変 化があったが、ＦＫ５０６物質群では、ＰａＯ₂、ＳＯ₂およびシャント％の顕著 な改善が見られた。さらに、ＦＫ５０６物質群では、肺湿／乾比が、対照群（６ ．４６±０．８５）およびＭＰ群（７．８４±０．７５）と比較して、低下する 傾向にあった(５．２２±０．２３)。ＦＫ５０６物質処置は、上記の比を用量依 存的に逆行させた。 上記の結果は、ＦＫ５０６物質などのマクロライド化合物はＡＲＤＳおよ び／または急性肺損傷に対して治療効果を有することを示している。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年３月２４日（２０００．３．２４） 【補正内容】 請求の範囲 １． 下記一般式（I）で表されるトリシクロ化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立して水素原子； Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対が、それらが結合している それぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており； Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオ キシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ⁸とＲ²³は独立して水素原子； Ｒ⁹はヒドロキシ基； Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基； Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基； Ｙはオキソ基； Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²²はそれぞれメチル基； Ｒ²⁴は、３−Ｒ²⁰−４−Ｒ²¹−シクロヘキシル基； その中で、Ｒ²⁰はヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、または−ＯＣＨ₂ ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、および Ｒ²¹はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルキルオキシ、適当な置換基を有してい てもよいヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、保護 されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド 基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、 またはＲ²⁵Ｒ²⁶ＣＨＣＯＯ−(式中、Ｒ²⁵は所望により保護されていても よいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ²⁶は水素原子またはメ チル)、または Ｒ²⁰とＲ²¹は一緒になって、エポキシド環の酸素原子；そして ｎは１または２） またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有する肺損傷の治療剤ま たは予防剤。 ２． 肺損傷が急性の肺損傷である請求項１記載の治療剤または予防剤。 ３． 肺損傷が肺水腫である請求項１記載の治療剤または予防剤。 ４． 肺損傷が肺の炎症症状である請求項１記載の治療剤または予防剤。 ５． 肺損傷が成人呼吸促進症候群である請求項１記載の治療剤または予防剤。 ６． トリシクロ化合物(I)がＦＫ５０６物質またはその水和物である請求項１ 記載の治療剤または予防剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．成人呼吸促進症候群の予防または治療向け医薬品の製造のためのマクロライ ド化合物の使用。 ２．マクロライド化合物が下記一般式（I）で表されるトリシクロ化合物または その医薬として許容される塩である請求項１記載の使用。 （式中、Ｒ¹およびＲ²、Ｒ³およびＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶の隣接するそれぞれの対は 、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ²はアルキル基であっ てもよく、または ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形 成してもよく； Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアル キルオキシ基を表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わしてもよく； Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を； Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換され たアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケ ニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を； Ｘはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または 式−ＣＨ₂Ｏ−で表わされる基を； Ｙはオキソ基、(水素原子、ヒドロキシ基)、(水素原子、水素原子)、または 式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−ＯＲ¹³で表わされる基を； Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル 基を； Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水 素原子またはアルキル基を； Ｒ²⁴は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環 ； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原 子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、 硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが 、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基 、式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によ って置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよ い） ３．マクロライド化合物を哺乳動物に投与することからなる成人呼吸促進症候群 の治療または予防方法。 ４．マクロライド化合物を担体または賦形剤と混合してなる成人呼吸促進症候群 の治療または予防のための医薬組成物。 ５．成人呼吸促進症候群の治療または予防のためのマクロライド化合物の使用。 ６．ＦＫ５０６物質である請求項１〜５に従って使用されるマクロライド。