KR20010041046A - Ａｒｄｓ를 치료하기 위한 마크로라이드 화합물의 용도 - Google Patents

Ａｒｄｓ를 치료하기 위한 마크로라이드 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

FK506 물질 및 그의 관련된 화합물과 같은 마크로라이드 화합물이 성인호흡곤란증후군의 예방 또는 치료를 위해 제공된다. 이러한 화합물을 함유하는 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

ＡＲＤＳ를 치료하기 위한 마크로라이드 화합물의 용도{Use of macrolide compounds for the treatment of ARDS}
ARDS는 전신성 염증반응 증후군(SIRS) 또는 다중기관 기능이상 증후군(MODS)의 일부로서 인식되어 왔다. 그것은 중증 급성 저산소혈증, 호흡장애 및 폐부종을 특징으로 하는 생명을 위협하는 염증성 폐 상태이다. 환기장치 및 순환요법의 발달에도 불구하고, ARDS에 걸린 환자의 사망율은 여전히 높아 50%를 넘는 것으로 보고되고 있다.
최근, 선택적 약물요법은 ARDS에 대해 사용될 수 없다. 현재, 임상 사용에서, 매우 강력한 면역억제제인 글루코코르티코이드 항-염증 스테로이드는 유익하지 못한 것으로 증명되었다(TiPS, 14: 436-441, 1993). ARDS를 일으킬 위험이 있는 환자의 고-용량 글루코코르티코이드 요법조차 임상 성과를 개선시키지도, ARDS 진전을 반전시키지도 못하였다(Chest. 103: 932-943, 1993).
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 이하 언급된 마크로라이드 화합물이 ARDS를 예방 또는 치료하는데 유용함을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 ARDS를 예방 또는 치료하기 위한 마크로라이드 화합물의 신규 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 마크로라이드 화합물을 포함하는, ARDS 예방 또는 치료제를 제공한다.
또한 추가로, 본 발명은 상기 마크로라이드 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, ARDS의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
마크로라이드 화합물의 특정 예로서, 하기 화학식 (I)의 트리사이클릭 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
상기식에서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접쌍은 각각 독립적으로
(a) 두 개의 인접한 수소원자이나, R2는 또한 알킬기일 수 있거나
(b) 그들이 결합된 탄소원자간에 형성되는 또다른 결합을 형성할 수 있고;
R7은 수소원자, 하이드록시기, 보호된 하이드록시기, 또는 알콕시기, 또는 R1과 함께 옥소기이며;
R8및 R9는 독립적으로 수소원자 또는 하이드록시기이고;
R10은 수소원자, 알킬기, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알케닐기, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알케닐기, 또는 옥소기에 의해 치환된 알킬기이며;
X는 옥소기, (수소원자 및 하이드록시기), (수소원자 및 수소원자), 또는 식 -CH2O-에 의해 나타내어지는 기이고;
Y는 옥소기, (수소원자 및 하이드록시기), (수소원자 및 수소원자), 또는 식 N-NR11R12또는 N-OR13에 의해 나타내어지는 기이며;
R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 토실기이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이며;
R24는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 임의로 치환된 환 시스템이고;
n은 1 또는 2의 정수이며;
상기 정의에 더하여, Y, R10및 R23은, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 벤질, 식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 질소, 황 및/또는 산소 함유 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
바람직한 R24로는 사이클로(C5-7)알킬기, 및 하기하는 것들을 들 수 있다.
(a) 3,4-디-옥소-사이클로헥실기;
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실기
(여기에서, R20는 하이드록시, 알콕시기, 옥소기, 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3기이고,
R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시기, 적당한 치환체에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3기, 보호된 하이드록시기, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도기, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO-(여기서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 또는 메틸이다)이거나,
R20및 R21은 함께 에폭사이드 환에서 산소원자를 형성한다); 또는
(c) 메톡시메틸에 의해 치환된 사이클로펜틸기, 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(여기서, 아실 부위는 임의로 4 기화될 수 있는 디메틸아미노기, 또는 에스테르화될 수 있는 카복시기를 함유한다), 보호될 수 있는 하나 이상의 아미노 및/또는 하이드록시기, 또는 아미노옥살릴옥시메틸. 바람직한 예는 2-포밀-사이클로펜틸기이다.
이제 상기 일반식 (I)에서 사용된 정의 및 그의 구체적이고 바람직한 예들을 설명하고 상세히 기술한다.
용어 "알킬"은, 다르게 표시되지 않으면, 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 기를 의미한다.
"알킬기" 및 "알콕시기"의 알킬 부위의 바람직한 예는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 페틸, 네오펜틸 및 헥실과 같은 저급알킬기를 포함한다.
"알케닐기"의 바람직한 예는 1 개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들어, 비닐, 프로페닐(예를들어, 알릴기), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐 및 헥세닐과 같은 저급 알케닐기를 포함한다.
"아릴기"의 바람직한 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸 및 나프틸을 포함한다.
"보호된 하이드록시기" 및 "보호된 아미노"에서 바람직한 보호기는 저급 알킬티오메틸기(예를들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등)와 같은 1-(저급알킬티오)-(저급)알킬기, 더 바람직하게는 C1-C4알킬티오메틸기, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸기;
트리(저급)알킬실릴(예를들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리-tert-부틸실릴 등) 또는 저급알킬-디아릴실릴(예를들어, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, tert-부틸디페닐실릴 등)과 같은 삼치환된 실릴기, 더 바람직하게는 트리(C1-C4)알킬실릴기 및 C1-C4알킬디페닐실릴기, 가장 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기 및 tert-부틸디페닐실릴기; 및 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로부터 유래된, 지방족, 방향족 아실기 또는 방향족 기에 의해 치환된 지방족 아실기와 같은 아실기이다.
지방족 아실기의 예는 임의로 카복시, 예를들어, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등과 같은 하나 이상의 적당한 치환체를 갖는 저급 알카노일기;
임의로 저급알킬, 예를들어 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등과 같은 하나 이상의 적당한 치환체를 갖는 사이클로(저급)알콕시(저급)알카노일기; 캄포설포닐기; 또는 카복시 또는 보호된 카복시와 같은 하나이상의 치환체를 갖는 저급 알킬카바모일기, 예를들어, 카복시(저급)알킬카바모일기(예를들어, 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 등), 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일기(예를들어, 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, tert-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일 등) 등을 포함한다.
방향족 아실기의 예는 임의로 니트로와 같은 하나 이상의 적당한 치환체를 갖는 아로일기, 예를들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등; 및
임의로 할로겐과 같은 하나이상의 적당한 치환체를 갖는 아레네설포닐기, 예를들어 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐등을 포함한다.
방향족기에 의해 치환된 지방족 아실기의 예는 임의로 저급 알콕시 또는 트리할로(저급)알킬과 같은 하나이상의 적당한 치환체를 갖는 아르(저급)알카노일기, 예를들어, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2- 메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸등을 포함한다.
상기 언급된 아실기중 보다 바람직한 아실기는 임의로 카복시를 갖는 C1-C4알카노일기, 사이클로알킬 부위에 두개의 (C1-C4)알킬을 갖는 사이클로(C5-C6)알콕시 (C1-C4)알카노일기, 캄포르설포닐기, 카복시-(C1-C4)알킬카바모일기, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)-알콕시카보닐(C1-C4)알킬카바모일기, 임의로 하나 또는 두개의 니트로기를 갖는 벤조일기, 할로겐을 갖는 벤젠설포닐기, 또는 C1-C4알콕시 및 트리할로(C1-C4)알킬기를 갖는 페닐(C1-C4)알카노일기이다. 이들중, 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 메틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이다.
"5- 또는 6-원 질소, 황 및/또는 산소 함유 헤테로사이클릭 환"의 바람직한 예는 피롤릴기 및 테트라하이드로푸릴기를 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 트리사이클릭 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 면역억제 활성, 항미생물 활성 및 다른 약리학적 활성을 갖고, 또한 기관 또는 조직의 이식에 의한 거절 반응, 이식장기대개체반응 질환, 자가면역 질환 및 감염 질환의 치료 또는 방지에 가치가 있는 것으로 잘 알려져 있다[EP-A-0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059 등](이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다).
특히, FR900506(=FK506), FR900520(아스코마이신), FR900523, 및 FR900525로 표시되는 화합물은 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis) 번호 9993[일본국 이바라키 츠쿠바시 히가시 1-초메 1-3 소재의 National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology(전에는 Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology)에 1984년 10월 5일 기탁일로 수탁번호 FERM BP-927로 기탁됨] 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) subsp. 야쿠시마엔시스(yakushimaensis) 번호 7238[일본국 이바라키 츠쿠바시 히가시 1-초메 1-3 소재의 National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology(전에는 Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology)에 1985년 1월 12일 기탁일로 수탁번호 FERM BP-928로 기탁됨]와 같은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속의 미생물에 의해 생성된 생성물이다 [EP-A-0184162]. 특히 하기 화학식의 FK506 물질(일반명: 타크롤리무스(tacrolimus))이 대표적인 화합물이다.
화학명: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클릭 화합물(I)의 바람직한 예는
R3및 R4또는 R5및 R6의 인접한 쌍이 각각 독립적으로 그들이 결합된 탄소원자사이에 형성되는 또다른 결합을 형성하고;
R8및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자이며;
R9는 하이드록시기이고;
R10은 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 알릴기이며;
X는 (수소 원자 및 수소 원자) 또는 옥소기이고;
Y는 옥소기이며;
R14, R15, R16, R17, R18, R19및 R22는 각각 메틸기이고;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실기
(여기서, R20은 하이드록시, 알콕시기, 옥소기, 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3기이고,
R21은 하이드록시, -OCN, 알콕시기, 적절한 치환체들에 의해 치환될 수 있는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3기, 보호된 하이드록시기, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지도기, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO- (여기서, R25는 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 또는 메틸이다)이거나,
R20및 R21은 함께 에폭사이드 환에서 산소 원자를 형성한다)이며;
n은 1 또는 2의 정수인 화합물이다.
가장 바람직한 트리사이클릭 화합물(I)은 FK506외에 EP 427,680, 실시예 66a에 개시된 할로겐화-아스코마이신(예, 33-에피-클로로-33-데속시아스코마이신)과 같은 아스코마이신 유도체이다.
마크로라이드 화합물의 다른 바람직한 예로서, 라파마이신[THE MERCK INDEX (12th edition), No. 8288] 및 그의 유도체가 예시될 수 있다. 유도체의 바람직한 예는 본 명세서에 참고로 인용되는 WO95/16691의 1페이지에 예시된 화학식 A의 40위치의 하이드록시가 -OR1(여기에서, R1은 하이드록시알킬, 하이드로알콕시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬이다)에 의해 치환된 O-치환된 유도체; 예를들어 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신, 40-O-(3-하이드록시)프로필-라파마이신, 40-O-[2-(2-하이드록시)에톡시]에틸-라파마이신 및 40-O-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신이다. 이들 O-치환된 유도체는 라파마이신(또는 디하이드로 또는 데옥소-라파마이신)을 이탈기에 부착된 유기 라디칼(예를들어 RX(여기에서, R은 알킬, 알릴, 또는 벤질 부위와 같은, O-치환체로서 요구되는 유기 라디칼이고, X는 CCl3C(NH)O 또는 CF3SO3와 같은 이탈기이다))과 적절한 반응 조건하에서 반응시켜 생성될 수 있다. 조건은 산성 또는 중성 조건, 예를들어 X가 CCl3C(NH)O일때 트리플루오로메탄설폰산, 캄포르설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 그들의 각각의 피리디늄 또는 치환된 피리디늄 염과 같은 산의 존재하 또는 X가 CF3SO3일때 피리딘, 치환된 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 펜타메틸피페리딘과 같은 염기의 존재하일 수 있다. 가장 바람직한 것은 WO94/09010에 개시된(이의 개시는 본 명세서에 참고로 인용된다) 40-O-(2-하이드록시)에틸 라파마이신이다.
트리사이클릭 화합물(I), 및 라파마이신 및 그의 유도체는 유사한 기초 구조, 즉 트리사이클릭 마크로라이드 구조, 및 적어도 하나의 유사한 생물학적 성질(예를들어, 면역억제 활성)을 갖는다.
트리사이클릭 화합물(I), 및 라파마이신 및 그의 유도체는 통상적인 비독성 및 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 무기 또는 유기 염기와의 염, 특히 나트륨염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 트리에틸아민 염 및 N-벤질-N-메틸아민 염과 같은 아민 염을 포함하는, 그의 염 형태일 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 마크로라이드 화합물과 관련하여, 비대칭성 탄소 원자(들) 또는 이중 결합(들)에 기인한 배좌이성체 및 광학적 및 기하학적 이성체와 같은 하나이상의 입체이성체가 있을 수 있고, 이러한 배좌이성체 및 이성체는 또한 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 마크로라이드 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물의 형태일 수 있다. 용매화물은 바람직하게는 수화물 및 에탄올레이트를 포함한다.
본 발명에서 사용가능한 마크로라이드 화합물은 순수 화합물 또는 화합물들의 혼합물 또는 바람직하게는 비히클 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제제 형태, 예를들어 외부(국소적), 장내, 정맥내, 근육내, 또는 비경구 적용에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로서 활성 성분으로서 본 발명의 마크로라이드 화합물을 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 예를들어 정제, 펠릿, 캡슐, 점안제, 좌약, 용액(염수, 예를들어), 유제, 현탁제(올리브유, 예를들어), 연고 및 사용하기에 적절한 어떤 다른 형태용의 보통의 비독성, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 물, 글루코즈, 락토즈, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제를 만드는데에 사용하기에 적절한 기타 담체이고, 또한 보조제, 안정화제, 농후화제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 원하는 효과를 얻기에 충분히 효과적인 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 포유동물은 소, 말등과 같은 가축 포유동물, 개, 고양이, 래트등과 같은 가정 동물 및 인간이다.
마크로라이드 화합물의 치료 효과량의 투여량은 치료하려는 각 개개 환자의 연령 및 증상에 따라 변하고 또한 그에 의해 좌우되며, 약 0.0001-1000 mg, 바람직하게는 0.001-500 mg 및 보다 바람직하게는 0.01-100 mg의 활성 성분의 1일 투여량이 일반적으로 질병 치료를 위해 투여되고, 약 0.001-0.01 mg, 0.2-0.5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 및 500 mg의 평균 단일 투여량이 일반적으로 투여된다. 인간에서 장기 투여의 1일 투여량은 약 0.1-0.3 mg/kg/일의 범위일 것이다. 가장 바람직하게는, 마크로라이드 화합물은 이러한 투여에 적당한 형태로 인간에게 정맥내 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
FK506 물질 1 g
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 (TC-5R) 1 g
락토즈 2 g
크로스카멜로즈 소듐 (Ac-Di-Sol) 1 g
FK506 물질(1 g)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 여기에 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910(TC-5R)(1 g)을 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액에 디클로로메탄(5 ml)을 첨가하여 균질한 용액을 제조하였다. 락토즈(2 g) 및 크로스카멜로즈 소듐(상표명: Ac-Di-Sol, maker: Asahi Chemical Industry)을 이 용액에 균질하게 현탁시키고, 이어서 유기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류 생성물을 진공 건조기로 10 시간동안 감압하에서 건조시키고, 커피 밀로 2 분동안 분쇄시키며, 이어서 체(32 메쉬)를 통과시켜 FK506 물질의 고체 분산 조성물(5 g)을 수득하였다. 이 조성물을 통상적인 방법으로 캡슐화시켜 각 캡슐당 FK506 물질 1 mg 또는 5 mg을 함유하는 캡슐을 얻었다.
실시예 2
FK506 물질 10 mg
HCO-60(폴리옥시에틸렌수소화 피마자유 60) 400 mg
에탄올 1 ml 까지
상기 언급된 성분들을 함유하는 용액을 에탄올에 FK506 물질 및 HCO-60을 통상적인 방법으로 용해시켜 제조한다. 이는 적당 부피의 생리 식염수로 희석시켜 정맥내 주입을 통해 투여될 수 있다.
실시예 3
ARDS-모델에 대한 FK506 물질의 효능을 하기-언급된 방법에 따라 평가하였다.
방법:
10.0-15.0 kg 무게의 15 마리의 개를 50 mg/kg의 정맥내 소듐 펜토바르비탈로 마취시켰다. 마취후, 호흡관을 노출시켜 절개하고, 30 % O2및 70 % N2의혼합물로 인공 환기(주기적 변동 부피:180 ml/호흡; 호흡 속도:15-20회 호흡/분) 및 환기로 압력의 측정을 위해 캐뉼라를 꽂았다(cannulation). 설치는 양쪽 중심 정맥 및 대동맥 폴리에틸렌 카테테르의 삽입 및 7F SwanGanz 카테테르의 주 폐선에의 도입을 포함한다. 평균 동맥압, 심장 속도, 중심 정맥압, 폐압을 계속적으로 모니터링하고 기록하였다. 심장 박출량을 열희석 기술을 사용하여 이중으로 측정하였다. 다양한 폐기능, 예를들어 동맥 혈액 O2압력(PaO2), 헤모글로빈, 산소 포화도(sO2) 및 션트(shunt) %등에 관련된, 동맥 선으로부터 얻어진 샘플을 분석하였다. 외과적인 준비가 완결된후, 연구를 시작하기전에 동물을 안정화시켰다(35-45 mmHg 범위의 동맥 이산화 탄소 압력:PaCO2및 7.35-7.45의 pH를 확보하기 위하여). 저체온을 방지하기 위하여 가열 패드를 사용하였다. 연속적인 실험의 종료후, 동물을 출혈에 의해 죽이고, 좌측 폐를 폐 습윤 및 건조 비를 측정하기 위하여 사용하였다. 0.5 mg/kg의 리포폴리사카라이드(LPS) 및 30 ㎍/kg의 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)를 정맥내 투여받는 모든 동물을 3 그룹으로 분리했다. LPS 및 PMA를 받는 5 마리 동물의 제 1 그룹(대조군으로 사용)에서, 연구내내 염수를 주입하였다. 5 마리 동물의 제 2 그룹에서, 메틸프레드니솔론(MP)을 LPS/PMA 주사후 곧 30분동안 주입물로서(30 mg/kg) 정맥내 투여하였다. 제 3 그룹에서, FK506 물질을 LPS/PMA 주사 30분전에 시작하여 주입물로서 정맥내 투여하고(0.025 mg/kg/hr), 실험 기간내내 계속하였다(LPS/PMA 주사후 6시간까지). 각 혈류역학 파라미터의 측정 및 동맥 및 정맥 혈액 가스의 분석을 LPS/PMA 투여후 매시간마다 수행하였다. 좌측 하부 폐엽으로부터의 각 폐 샘플을 용기에 위치시키고, 채취후 즉각적으로 중량을 재고, 105℃의 오븐(Sanyo, TSE)에서 24시간동안 건조시켰다. 이어서, 건조 조직 중량을 측정하였다. 폐부종 정도를 평가하기 위하여 W/D 비를 계산하였다. W/D 비는 다음과 같이 측정되었다;
W/D 비 = 폐의 순습윤 중량/ 폐의 순건조 중량. 모든 데이타는 평균치±표준 오차(S.E.)로서 제시된다. ANOVA 및 Dunnett의 다중 비교 시험 또는 Student-t 시험이 그룹간의 통계학적 유의성을 엑세스하기 위하여 적용되었다. p＜0.05의 값이 그룹간의 유의적인 차이로서 여겨진다.
결과:
각 혈류역학 파라미터에서의 변화의 차이가 모든 3 그룹사이에서 인지되는데 실패했다. 폐 기능에 관련된 각 파라미터에 관련해서, 대조군과 MP 그룹에서 유사한 변화가 있었지만, FK506 물질에서 PaO2, sO2및 션트 %의 뚜렷한 개선이 있었다. 더구나, FK506 물질에서 폐 습윤/건조비가 대조군(6.46 ±0.85) 및 MP(7.84 ± 0.75) 그룹에서와 대조적으로 감소하는 경향이 있었다(5.22 ± 0.23). FK506 물질에 의한 처리는 상기 비를 투여량-독립적으로 반전시켰다.
상기 결과는 FK506 물질과 같은 마크로라이드 화합물이 ARDS 및/또는 급성 폐 손상에 대해 치료 효과를 갖는다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 언급된 특허, 특허출원 및 공개 공보는 참고로 인용된다.
본 발명은 폐질환에 대한 마크로라이드 화합물의 신규 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 성인호흡곤란증후군(이하, ARDS)를 예방 또는 치료하기 위한 마크로라이드 화합물의 신규 용도에 관한 것이다.

Claims (6)

  1. 성인호흡곤란증후군의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 마크로라이드 화합물의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 마크로라이드 화합물이 하기 화학식(I)의 트리사이클릭 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:
    상기식에서, R1및 R2, R3및 R4, 및 R5및 R6의 인접쌍은 각각 독립적으로
    (a) 두 개의 인접한 수소원자이나, R2는 또한 알킬기일 수 있거나
    (b) 그들이 결합된 탄소원자간에 형성되는 또다른 결합을 형성할 수 있고;
    R7은 수소원자, 하이드록시기, 보호된 하이드록시기, 또는 알콕시기, 또는 R1과 함께 옥소기이며;
    R8및 R9는 독립적으로 수소원자 또는 하이드록시기이고;
    R10은 수소원자, 알킬기, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알킬기, 알케닐기, 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알케닐기, 또는 옥소기에 의해 치환된 알킬기이며;
    X는 옥소기, (수소원자 및 하이드록시기), (수소원자 및 수소원자), 또는 식 -CH2O-에 의해 나타내어지는 기이고;
    Y는 옥소기, (수소원자 및 하이드록시기), (수소원자 및 수소원자), 또는 식 N-NR11R12또는 N-OR13에 의해 나타내어지는 기이며;
    R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 알킬기, 아릴기 또는 토실기이고;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이며;
    R24는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 임의로 치환된 환 시스템이고;
    n은 1 또는 2의 정수이며;
    상기 정의에 더하여, Y, R10및 R23은, 그들이 결합된 탄소원자와 함께, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 벤질, 식 -CH2Se(C6H5)의 기, 및 하나 이상의 하이드록시기에 의해 치환된 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 질소, 황 및/또는 산소 함유 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
  3. 마크로라이드 화합물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 성인호흡곤란증후군을 예방 또는 치료하는 방법.
  4. 담체 또는 부형제와 혼합하여 마크로라이드 화합물을 포함하는, 성인호흡곤란증후군을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 성인호흡곤란증후군을 치료 또는 예방하기 위한 마크로라이드 화합물의 용도.
  6. FK506 물질인 제 1 항 내지 제 5 항에서 사용된 마크로라이드 화합물.
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