DE69909257T2

DE69909257T2 - Verwendung von makroliden zur behandlung von akuten lungenverletzungen

Info

Publication number: DE69909257T2
Application number: DE69909257T
Authority: DE
Inventors: Tadatsura Nishinomiya-shi KOSHIKA; Itsuo Osaka-shi NAGATOMI
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2019-03-05
Also published as: DE69909257D1; CA2322027C; EP1059921A2; KR20010041046A; EP1059921B1; WO1999044597A2; PT1059921E; US6333334B1; HK1036406A1; JP2001520682A; JP3367105B2; CN1133429C; KR100395571B1; AUPP223198A0; WO1999044597A3; CN1292695A; CA2322027A1; DK1059921T3; ATE244008T1; BR9908796A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Makrolid-Verbindungen für Lungenerkrankungen. Genauer betrifft diese Erfindung eine neue Verwendung von Makrolid-Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung von Schocklunge (im folgenden ARDS).
STAND DER TECHNIK
ARDS wurde als Teil des Ganzkörper-Entzündungssyndroms (systemisches respiratorisches Responssyndrom; „systemic inflammatory response syndrome" (SIRS)) oder des Multiorgan-Dysfunktionssyndrom („multiple organ dysfunction syndrom" (MODS)) erkannt. Es handelt sich um einen lebensbedrohlichen entzündlichen Lungenzustand, der gekennzeichnet ist durch eine schwere akute Hypoxämie, Atemnot und Lungenödem. Trotz der Fortschritte bei den Beatmungsgeräten und der Kreislauftherapie wird berichtet, dass die Sterblichkeitsrate von Patienten mit ARDS noch immer hoch ist und 50 übersteigt.
Derzeit ist keine selektive Pharmakotherapie für ARDS verfügbar. Gegenwärtig erwiesen sich in der klinischen Anwendung antiinflammatorische Glukokortikoid-Steroide, die sehr potente immunosuppressive Mittel sind, nicht als förderlich (TIPS, 14: 436–441 , 1993). Selbst eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie der Patienten, die in der Gefahr stehen, ARDS zu entwickeln, verbesserte weder das klinische Ergebnis, noch wurde die ARDS-Entwicklung umgekehrt (Chest, 103: 932–943, 1993).
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder dieser Erfindung fanden überraschend, dass die hier unten erwähnte Makrolid-Verbindung nützlich für die Behandlung oder die Prävention von ARDS sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird daher eine neue Anwendung für die Makrolid-Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prävention von ARDS bereitgestellt.
Als besonderes Beispiel der Makrolid-Verbindungen kann die tricyclische Verbindung der folgenden Formel (1) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz beispielhaft genannt werden.
(worin jedes der benachbarten Paare von R¹ und R², R³ und R⁴ und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander
(a) zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellen, R² aber auch eine Alkylgruppe sein kann, oder
(b) eine weitere Bindung bilden können, die zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet ist;
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, oder eine Alkoxygruppe ist, oder gemeinsam mit R¹ eine Oxogruppe ist;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind;
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, oder eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Oxogruppe, ist;
X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CH₂O- ist;
Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ ist;
R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe sind;
R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² und R²³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sind;
R²⁴ ein wohlweise substituiertes Ringsystem ist, das eine oder mehrere Heteroatome aufweisen kann;
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und
zusätzlich zu den obigen Definitionen, Y, R¹⁰ und R²³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel-, und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, eine Gruppe der Formel -CH₂Se(C₆H₅), und Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen.
Bevorzugt kann R²⁴ eine Cyclo(C₅-C₇)alkylgruppe sein und die folgenden Beispiele können gegeben werden:

(a) eine 3,4-Di-oxo-cyclohexylgruppe;
(b) eine 3-R²⁰-4-R²¹-Cyclohexylgruppe, worin R²⁰ Hydroxy, eine Alkoxygruppe, eine Oxogruppe oder eine -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃-Gruppe ist, und R²¹ Hydroxy, -OCN, eine Alkoxygruppe, Hetroaryloxy, das mit geeigneten Substituenten substituiert sein kann, eine -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃-Gruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, Chlor, Brom, Iod, Aminooxalyloxy, eine Azidogruppe, p-Tolyloxythiocarbonyloxy, oder R²³R²⁶CHCOO- ist, worin R²⁵ wahlweise geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino ist, und R²⁶ Wasserstoff oder Methyl ist, oder R²⁰ und R²¹ bilden zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring; oder
(c) eine Cyclopentylgruppe, substituiert durch Methoxymethyl, wahlweise geschütztes Hydroxymethyl, Acyloxymethyl (worin der Acylanteil wahlweise entweder eine Dimethylaminogruppe, die quaternisiert sein kann, oder eine Carboxygruppe enthält, die verestert sein kann), eine oder mehrere Amino- und/oder Hydroxygruppen, die geschützt sein können, oder Aminooxalyloxymethyl. Ein bevorzugtes Beispiel ist eine 2-Formel-cyclopentylgruppe,

Die Definitionen, die in der obigen allgemeinen Formel (1) verwendet wurden, und spezifische bevorzugte Beispiele davon werden nun detailliert erläutert.
Der Ausdruck „nieder" bedeutet, sofern nicht anders angegeben, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Beispiele der „Alkylgruppen" und des Alkylanteils in der „Alkoxygruppe" schließen geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste ein, z. B. eine niedere Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl,
Bevorzugte Beispiele der „Alkenylgruppen" schließen geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung ein, z. B. eine niedere Alkenylgruppe wie Vinyl, Propenyl (z. B. Allylgruppe), Butenyl, Methylpropenyl, Pentenyl und Hexenyl ein,
Bevorzugte Beispiele der „Arylgruppen" schließen Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Mesityl und Naphthyl ein.
Bevorzugte Schutzgruppen in der „geschützten Hydroxygruppe" und dem „geschützten Amino" sind 1 -(Niederalkylthio)-(nieder)alkylgruppen wie Niederalkylthiomethylgruppen (z. B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, Hexylthiomethyl, etc.), bevorzugter (C₁-C₄)Alkylthiomethylgruppen, am meisten bevorzugt die Methylthiomethylgruppe;
trisubstituierte Silylgruppen wie Tri(nieder)alkylsilyl (z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tributylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Tri-tert-butylsilyl, etc.) oder Niederalkyl-diarylsilyl (z. B. Methyldiphenylsilyl, Ethyldiphenylsilyl, Propyldiphenylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, etc.), noch bevorzugter Tri(C₁-C₄)alkylsilylgruppen und eine (C₁-C₄)Alkyldiphenylsilylgruppe, am meisten bevorzugt eine tert-Butyldimethylsilylgruppe und eine tert- Butyldiphenylsilylgruppe; und eine Acylgruppe wie eine aliphatische, aromatische Acylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe, substituiert mit einer aromatischen Gruppe, die sich ableitet aus einer Carbonsäure, einer Sulfonsäure oder einer Carbaminsäure.
Beispiele der aliphatischen Acylgruppen schließen ein: niedere Alkanoylgruppe, wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Carboxy, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Carboxyacetyl, Carboxypropionyl, Carboxybutyryl, Carboxyhexanoyl, etc.; eine Cyclo(nieder)alkoxy(nieder)alkanoylgruppe, wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Niederalkyl, z. B. Cyclopropyloxyacetyl, Cyclobutyloxypropionyl, Cycloheptyloxybutyryl, Menthyloxyacetyl, Menthyloxypropionyl, Menthyloxybutyryl, Menthyloxypentanoyl, Menthyloxyhexanoyl, etc.; eine Camphersulfonylgruppe; oder eine niedere Alkylcarbamoylgruppe mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Carboxy oder geschütztes Carboxy, z. B. eine Carboxy(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Carboxymethylcarbamoyl, Carboxyethylcarbamoyl, Carboxypropylcarbamoyl, Carboxybutylcarbamoyl, Carboxypentylcarbamoyl, Carboxyhexylcarbamoyl, etc.), eine Tri(nieder)alkylsilyl(nieder)alkoxycarbonyl(nieder)alkylcarbamoylgruppe (z. B. Trimethylsilylmethoxycorbonylethylcarbamoyl, Trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, Triethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tert-Butyldimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, tri-Methylsilylpropoxycarbonylbutylcarbamoyl, etc.) usw.
Beispiele der aromatischen Acylgruppen schließen Aroylgruppen ein, wohlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten, wie Nitro, z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Nitronaphthoyl, etc.; und eine Arensulfonylgruppe, wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Halogen, z. B. Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl, Fluorbenzolsulfonyl, Chlorbenzolsulfonyl, Brombenzolsulfonyl, Iodbenzolsulfonyl, etc.
Beispiele aliphatischer Acylgruppen, substituiert mit einer aromatischen Gruppe, schließen ein: Ar(nieder)alkanoylgruppen, wahlweise mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten wie Niederalkoxy oder Trihalogen(nieder)alkyl, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylbutyryl, 2- Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-Ethyl-2-trifluormethyl-2-phenylacetyl, 2-Trifluormethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, etc.
Noch bevorzugtere Acylgruppen unter den zuvor genannten Acylgruppen sind (C₁-C₄)Alkanoylgruppen, wahlweise mit Carboxy, Cyclo(C₅-C₆)alkoxy(C₁-C₄)alkanoylgruppen mit zwei (C₁-C₄)Alkylen im Cycloalkylanteil, eine Kampfersulfonylgruppe, eine Carboxy(C₁-C₄)alkylcarbamoylgruppe, eine Tri(C₁-C₄)alkylsilyl(C₁-C₄)alkoxycarbonyl(C₁-C₄)alkylcarbamoylgruppe, eine Benzoylgruppe, wahlweise mit einem oder zwei Nitrogruppen, eine Benzolsulfonylgruppe mit Halogen, oder eine Phenyl(C₁-C₄)alkanoylgruppe mit (C₁-C₄)Alkoxy und Trihalogen(C₁-C₄)alkylgruppe. Darunter sind die am meisten bevorzugten Acetyl, Carboxypropionyl, Menthyloxyacetyl, Camphersulfonyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Dinitrobenzoyl, Iodbenzolsulfonyl und 2-Trifluormethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl.
Bevorzugte Beispiele der „5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ringe" schließen eine Pyrrolylgruppe und eine Tetrahydrofurylgruppe ein.
Die tricyclischen Verbindungen (1) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur Verwendung in dieser Erfindung sind gut bekannt, eine ausgezeichnete immunosuppressive Wirkung, eine antimikrobielle Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen aufzuweisen und als solche von Wert für die Behandlung und Prävention von Abstoßungsreaktionen durch Transplantationen von Organen oder Geweben, Transplantat-Wirt-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Infektionserkrankungen [EP-A-0184162, EP-A0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059, etc.]
Insbesondere die Verbindungen, die als FR900506 (=FK506), FR900520 (Ascomycin), FR900523 und FR900525 bezeichnet werden, sind Produkte, die durch einen Mikroorganismus der Gattung Streptomyces, wie Streptomyces tsukubaensis NR. 9993 erzeugt werden [hinterlegt beim „National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology" (früher „Fermentation Research Institute Agency of Industrial Science and Technology"), in 1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 5. Oktober 1984, Zugangsnummer FERM BP-927] oder Streptomyces hygroscopicus subsp. yakushimaensis Nr. 7238 [hinterglegt beim „National Institute of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology" (früher „Fermentation Research Institute.
Agency of Industrial Science and Technology"), in 1–3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan, Hinterlegungsdatum 12 Januar 1985, Zugangsnummer FERM BP-928] [EP-A-0184162]. Die FK506-Substanz (allgemeiner Name: Tacrolimus) der folgenden chemischen Formel ist eine besonders repräsentative Verbindung.

Chemischer Name: 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.0^4.9]octacos-18-en-2,3,10,16-tetraon

Bevorzugte Beispiele der tricyclischen Verbindung (I) sind diejenigen, worin jedes der benachbarten Paare von R³ und R⁴ oder R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden;
R⁸ und R²³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom sind; R⁹ eine Hydroxygruppe ist;
R¹⁰eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine Allylgruppe ist;
X (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Oxogruppe ist;
Y eine Oxogruppe ist;
jedes von R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und R²² eine Methylgruppe ist; R²⁴ eine 3-R²⁰-4-R²¹-Cyclohexylgruppe ist,
worin R²⁰ Hydroxy, eine Alkoxygruppe, eine Oxogruppe oder eine OCH₂OCH₂CH₂OCH₃-Gruppe ist, und,
R²¹ Hydroxy, -OCN, eine Alkoxygruppe, Heteroaryloxy, das mit geeigneten Substituenten substituiert sein kann, eine -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃-Gruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, Chlor, Brom, Iod, Aminooxalyloxy, eine Azidogruppe, p-Tolyloxythiocarbonyloxy, oder R²⁵R²⁶CHCOO- ist,
worin R²⁵ wahlweise geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino ist, und
R²⁶ Wasserstoff oder Methyl ist, oder
R²⁰ und R²¹ bilden zusammen ein Sauerstoffatom in einem Epoxidring; und
n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
Die am meisten bevorzugte tricyclische Verbindungen (1) zusätzlich zu FK506 sind die Ascomycin-Derivate, wie halogeniertes Ascomycin (z. B. 33-Epichlor-33-desoxyascomycin), das in der EP 427 680 , Beispiel 66g, offenbart ist.
Als weiteres bevorzugten Beispiel der Makrolid-Verbindungen können Rapamycin [MERCK INDEX (12te Auflage), Nr. 8288] und seine Derivate beispielhaft erwähnt werden. Ein bevorzugtes Beispiel der Derivate ist ein O-substituiertes Derivat, worin Hydroxy in der Position der Formel A illustriert auf Seite 1 der WO 95/16691 , die hier als Referenz eingefügt ist, ersetzt wird durch -OR₁, worin R₁ Hydroxyalkyl, Hydroalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl und Aminoalkyl ist; z. B. 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-rapamycin, 40-O-(3-Hydroxy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethyl-rapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin.
Diese O-substituierten Derivate können hergestellt werden durch Umsetzen von Rapamycin (oder Deoxo-rapamycin) mit einem organischen Radikal, das an eine Abgangsgruppe gebunden ist (z. B RX, wobei R ein organisches Radikal ist, das als O-Substituent gewünscht wird, wie ein Alkyl-, Allyl- oder Benzylanteil, und X eine Abgangsgruppe ist, wie CCl₃C(NH)O oder CF₃SO₃) unter geeigneten Reaktionsbedingungen. Die Bedingungen können säure oder neutrale Bedingungen sein, z. B. in Gegenwart einer Säure wie Trifluormethansulfonsäure, Camphersulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ihre jeweiligen Pyridinium- oder substituierten Pyridiniumsalze, wenn X CCl₃C(NH)O ist oder in Gegenwart einer Base wie Pyridin, ein substituiertes Pyridin, Diisopropylethylamin oder Pentamethylpiperidin, wenn X CF₃SO₃ ist. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 40-O-(2-Hydroxy)ethyl-rapamycin, das in der WO94/09010 offenbart ist.
Die tricyclischen Verbindungen (1) und Rapamycin und seine Derivate besitzen eine ähnliche Basisstruktur, d. h. eine tricyclische Makrolid-Struktur und zumindest eine ähnliche biologische Eigenschaft (z. B. die immunosuppressive Wirkung).
Die tricyclischen Verbindungen (1) und Rapamycin und seine Derivate können in der Form ihrer Salze vorliegen, die konventionelle nicht-toxische und pharmazeutisch verträgliche Salze einschließen, wie als Salz mit anorganischen oder organischen Basen, genauer ein Alkalimetallsalz wie Natriumsalz und Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie Calciumsalz und Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz und ein Aminsalz wie ein Triethylaminsalz und ein N-Benzyl-N-methylaminsalz.
Im Hinblick auf die Makrolid-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, ist darauf hinzuweisen, dass Konformere und ein oder mehrere Stereoisomere wie optische und geometrische Isomere infolge asymmetrischer Kohlenstoffbindung(en) oder Doppelbindungen) vorliegen können, und solche Konformere und Isomere sind auch im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Weiterhin können die Makrolid-Verbindungen in Form ihrer Solvate vorliegen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind. Die bevorzugten Solvate schließen das Hydrat und Ethanolat ein.
Die Makrolid-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, können als reine Verbindung oder Mischungen von Verbindungen bevorzugt in pharmazeutischen Trägern oder Vehikeln verabreicht werden,
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die gemäß dieser Erfindung verwendet werden, können in der Form pharmazeutischer Präparate vorliegen, z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form, die die Makrolid-Verbindungen der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit organischen oder anorganischen Trägern oder Exzipienten geeignet für die externe (topische), enterale, intravenöse, intramuskuläre oder parenterale Verareichung enthalten. Der aktive Bestandteil kann z. B. mit gewöhnlichen, nicht giftigen pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pellets, Kapseln, Augentropfen, Zäpfchen, Lösungen (Salzlösung, z. B.), Emulsionen, Suspensionen (Olivenöl z. B.), Salben und andere geeignete Formen für die Anwendung vermischt werden. Die Träger, die verwendet werden können, sind Wasser, Glukose, Laktose, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Talk, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliziumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die geeignet sind für die Herstellung von Präparaten in fester, halbfester oder flüssiger Form, und zusätzlich können Hilfs-, Stabilisierungs-, Verdickungs- und Farbemittel und Duftstoffe verwendet werden. Die aktive Zielverbindung ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer wirksamen Menge enthalten, die ausreichend ist den gewünschten Effekt auf den Verlauf oder den Zustand der Erkrankung zu erzielen.
Säugetiere, die gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen Viehbestandssäugetiere wie Kühe, Pferde etc., Haustiere wie Hunde, Katzen, Ratten etc. und Menschen ein.
Während die Dosierung der pharmazeutisch wirksamen Menge der Makrolid-Verbindungen variiert und auch abhängt vom Alter und dem Zustand des einzelnen Patienten, der behandelt wird, wird im allgemeinen eine tägliche Dosis von ungefähr 0,0001–1000 mg, bevorzugt 0,001–500 mg und noch bevorzugter 0,01–100 mg des aktiven Bestandteils im allgemeinen für die Behandlung der Erkrankungen verabreicht und eine durchschnittliche Einzeldosis von ungefähr 0,001–0,01 mg, 0,2–0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg wird im allgemeinen verabreicht. Tägliche Dosierungen für die chronische Verabreichung an Menschen werden im Bereich von ungefähr 0,1–0,3 mg/kg/Tag liegen. Am meisten bevorzugt können die Makrolid-Verbindungen an Menschen intravenös in geeigneten Formen für die Verabreichung verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung detaillierter. Beispiel 1

FK506-Substanz 1 g

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) 1 g

Laktose 2 g

Croscarmellose-natrium (Ac-Di-Sol) 1 g
Die FK506-Substanz (1 g) wurde gelöst in Ethanol (10 ml), und zusätzlich wurde Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5R) (1 g) zugegeben, um eine Suspension zu ergeben. Zu dieser Suspension wurde Dichlormethan (5 ml) zugegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Laktise (2 g) und Croscarmellose-natrium (Handelsname: Ac-Di-Sol, Hersteller: Asahi Chemical Industry) wurden homogen in dieser Lösung suspendiert, und anschließend wurde das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende Produkt wurde unter vermindertem Druck für 10 Stunden in einem Vakuumtrockner getrocknet, für 2 Minuten in einer Kaffeemühle vermahlen und anschließend über ein Sieb gegeben (32 Mesh), um eine feste Dispersions-Zusammensetzung von FK506-Substanz (5 g) zu ergeben. Diese Zusammensetzung wurde auf konventionelle Weise verkapselt, um Kapseln mit 1 mg oder 5 mg der FK506-Substanz pro Kapsel pro erhalten, Beispiel 2

FK506-Substanz 10 mg

HCO-60 (polyoxyethylenhydriertes Kastoröl 60) 400 mg

Ethanol auf 1 ml
Die Lösung, die die oben genannten Bestandteile umfasste, wurde hergestellt durch Lösen der FK506-Substanz und des HCO-60 in Ethanol auf konventionelle Weise, Es kann durch intravenöse Infusion durch Verdünnen mit einem geeigneten Volumen physiologischer Salzlösung verabreicht werden.
Beispiel 3
Die Wirksamkeit der FK506-Substanz in einem ARDS-Modell wurde durch das unten erwähnte Verfahren bewertet.
Verfahren:
Fünfzehn Hunde mit einem Gewicht von 10,0–15,0 kg wurden mit 50 mg/kg Natriumpentoparbital intravenös anästhesiert. Nach der Anästhesie wurde die Luftröhre freigelegt und eingeschnitten, gefolgt durch die Kanülierung für die künstliche Beatmung mit einer Mischung von 30% O₂ und 70% N₂ (Tidenvolumen: 180 ml/pro Atemzug; Beatmungsgeschwindigkeit: 15-20 Beatmungen/min.) und der Messung des Luftwegdrucks.
Die Instrumentierung schloss Einschübe von sowohl bilateralen zentralen venösen als auch Aorten-Polyethylen Kathedern ein und die Einführung eines 7F Swanganz-Katheders in die Hauptlungenlinie. Der durchschnittliche Arteriendruck, die Herzgeschwindigkeit, der zentralvenöse Druck, der Lungendruck, wurden kontinuierlich überwacht und aufgezeichnet. Der Herzausstoß wurde doppelt gemessen unter Verwendung der Thermodilutions-Technik. Proben erhalten aus der Aortenlinie, die im Zusammenhang mit verschiedenen Lungenfunktionen, wie dem arteriellen Blut-O₂-Druck (PaO₂), der Hämoglobin-Sauerstoffsättigung (sO₂) und Nebenschluss % etc, standen, wurden analysiert. Nach dem die chirurgische Präparation abgeschlossen war, wurde das Tier stabilisieren gelassen (um einen arteriellen Kohlendioxiddruck: PaCO₂ im Bereich von 35–45 mmHg und einen pH von 7,35–7,45 sicherzustellen), bevor die Untersuchung begann. Wärmekissen wurden verwendet, um eine Hypothermie zu verhindern. Am Ende eines aufeinander folgenden Experimentes, wurden die Tiere unter Hämorrhagie getötet, und die linke Lunge wurde verwendet, um das Lungen-Feucht- und -Trocken-Verhältnis zu bestimmen. Alle Tiere, die eine intravenöse Verabreichung von 0,3 mg/kg eines Lipopolysaccharids (LPS) und 30 μg/kg Phorbol-Myristat-Acetat (PMA) erhielten, wurden in drei Gruppen unterteilt. In der ersten Gruppe erhielten 5 Tiere LPS und PMA (diese dienten als Kontrolle), Salzlösung wurde während der gesamten Studie infundiert. In der zweiten Gruppe wurden 5 Tieren Methylprednisolon (MP) intravenös als Infusion (30 mg/kg) für 30 Minuten bald nach der LPS/PMA-Injektion verabreicht. In der dritten Gruppe wurde die FK506-Substanz intravenös als Infusion (0,025 mg/kg/Stunde) verabreicht, beginnend 30 Minuten vor der LPS/PMA-Injektion und kontinuierlich während der Dauer des Experimentes (bis 6 Stunden Post-LPS/PMA-Injektion) fortgesetzt. Die Messungen der hämodynamischen Parameter und die Analyse des arteriellen und venösen Blutgases wurde jede Stunde nach der LPS/PMA-Verabreichung durchgeführt. Jede Lungenprobe aus dem linken unteren Lappen wurde in einen Behälter gegeben, unmittelbar nach der Entnahme gewogen und anschließend in einem Ofen getrocknet (Sanyo, TSE) bei 105°C für 24 Stunden. Anschließend wurde das Trockengewebsgewicht gemessen. Das W/D-Verhältnis wurde berechnet, um den Grad des Lungenödems zu bewerten. Das W/D-Verhältnis wurde wie folgt bestimmt; W/D-Verhältnis = Netto-Feuchtgewicht der Lunge/Netto-Trockengewicht der Lunge.
Alle Daten wurden als Durchschnitt ± Standardfehler (S. E.) dargestellt, ANOVA und Dunnett's multipler Vergleichstest oder Student-t-Test wurden angewendet, um die statistische Signifikanz zwischen den Gruppen abzurufen. Ein Wert von p < 0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen angesehen.
Ergebnisse:
Ein Unterschied in der Veränderung in jedem der hämodynamischen, Parameter wurde in keiner der drei Gruppen bemerkt. Obwohl im Hinblick auf jeden Parameter, der im Zusammenhang mit der Lungenfunktion stand, eine ähnliche Veränderung der Kontroll- und in der MP-Gruppe bestand, gab es eine deutliche Verbesserung von PaO₂, sO₂ und Nebenschluss % bei der FK506-Substanz. Außerdem neigte das Lungen-Feucht/Trocken-Verhltnis bei der FK506-Substanz zu einer Abnahme (5,22 ± 0,23) im Gegensatz zur Kontrolle (6,46 ± 0,85) und MP (7,84 ± 0,75) Gruppe, Die Behandlung mit FK506-Substanz führte dosisabhängig zu einer Umkehrung des obigen Verhältnisses.
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass Makrolid-Verbindungen wie die FK506-Substanz eine therapeutische Wirkung gegen ARDS besitzen und/oder akuter Lungenverletzung.

Claims

Verwendung einer tricyclischen Verbindung der folgenden Formel (1):
(worin jedes der benachbarten Paare von R¹ und R², R³ und R⁴ und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander (a) zwei benachbarte Wasserstoffatome darstellen, R² aber auch eine Alkylgruppe sein kann, oder (b) eine weitere Bindung bilden können, die zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet ist; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine geschützte Hydroxygruppe, oder eine Alkoxygruppe ist, oder gemeinsam mit R¹ eine Oxogruppe ist; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe sind; R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkylgruppe, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, eine Alkenylgruppe, eine Alkenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, oder eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Oxogruppe, ist; X eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel -CH₂O- ist; Y eine Oxogruppe, (ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe), (ein Wasserstoffatom und ein Wasserstoffatom) oder eine Gruppe, dargestellt durch die Formel N-NR¹¹R¹² oder N-OR¹³ist; R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Tosylgruppe sind; R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² und R²³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe sind; R²⁴ ein wahlweise substituiertes Ringsystem ist, das eine oder mehrere Heteroatome aufweisen kann; n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; und zusätzlich zu den obigen Definitionen, Y, R¹⁰ und R²³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-, Schwefel-, und/oder Sauerstoff-enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen, der wahlweise durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Benzyl, eine Gruppe der Formel -CH₂Se(C₆H₅), und Alkyl, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen; oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz; für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention oder Behandlung von akuten Lungenverletzungen.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die akute Lungenverletzung eine Schocklunge (ARDS) ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die akute Lungenverletzung ein Lungenödem ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die tricyclische Verbindung der Formel (1) FK506 oder deren Hydrat ist.