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Die
Erfindung betrifft die Verwendung von Kombinationen von Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779)
oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Verwendung in der antineoplastischen Kombinationschemotherapie.
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ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
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Rapamycin
ist ein makrocyclisches Trien-Antibiotikum, das von Streptomyces
hygroscopicus produziert wird und von dem festgestellt wurde, dass
es eine antimykotische Wirkung, insbesondere gegen Candida albicans,
sowohl in vitro als auch in vivo aufweist [C. Vezina et al., J.
Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727
(1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); US-Patentschrift
3,929,992 und US-Patentschrift 3,993,749]. Darüber hinaus wurde von Rapamycin
für sich
(US-Patentschrift 4,885,171) oder in Kombination mit Picibanil (US-Patentschrift
4,401,653) gezeigt, dass es gegen Tumore wirkt.
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Die
immunsuppressiven Wirkungen von Rapamycin wurden in FASEB 3, 3411
(1989), offenbart. Von Cyclosporin A und FK-506, anderen makrocyclischen
Molekülen,
wurde gleichfalls gezeigt, dass sie als Immunsuppressiva wirksam
sind, wodurch sie beim Verhindern einer Transplantatabstoßung nützlich sind
[FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R.Y. Caine et al.,
Lancet 1183 (1978) und US-Patentschrift 5,100,899]. R. Martel et
al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] offenbarten, dass
Rapamycin in dem Versuchsmodell allergischer Enzephalomyelitis,
einem Modell für
multiple Sklerose; in dem Modell adjuvanter Arthritis, ein Modell
für rheumatoide
Arthritis, wirksam ist und die Bildung von IgE-artigen Antikörpern wirksam inhibierte.
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Rapamycin
ist außerdem
beim Verhindern oder Behandeln von systemischem Lupus erythematodes [US-Patentschrift
5,078,999], Lungenentzündung
[US-Patentschrift 5,080,899], insulinabhängigem Diabetes mellitus [US-Patentschrift
5,321,009]; Hautkrankheiten wie Psoriasis [US-Patentschrift 5,286,730], Darmerkrankungen
[US-Patentschrift 5,286,731], Proliferation von glatten Muskelzellen
und Intimaverdickung nach Gefäßverletzung
[US-Patentschriften 5,288,711 und 5,516,781], adulter T-Zellen-Leukämie/adultem
T-Zellenlymphom [europäische
Patentanmeldung 525,960 A1], Augenentzündung [US-Patentschrift 5,387,589],
malignen Karzinomen [US-Patentschrift 5,206,018], Entzündungserkrankung
des Herzen [US-Patentschrift 5,496,832] und Anämie [US-Patentschrift 5,561,138]
von Nutzen.
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Rapamycin-42-ester
mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure (CCI-779) ist ein Ester von
Rapamycin, der beträchtliche
Inhibitionswirkungen auf das Tumorwachstum in sowohl In-vitro- als
auch In-vivo-Modellen
demonstriert hat. Die Herstellung und die Verwendung von Hydroxyestern
von Rapamycin, einschließlich
CCI-779, sind in den US-Patentschriften
5,362,718 und 6,277,983 offenbart.
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CCI-779
kann die Zeit zur Weiterentwicklung von Tumoren oder die Zeit zum
Wiederauftreten eines Tumors verzögern, was typischer für Zytostatika
als für
Zytotoxika ist. CCI-779 wird als einen Wirkungsmechanismus aufweisend
erachtet, der dem von Sirolimus ähnlich
ist. CCI-779 bindet an das zytoplasmatische Protein FKBP und bildet
mit diesem einen Komplex, der ein Enzym, mTOR (mammalian target
of rapamycin, Säugetierziel
von Rapamycin, auch als FKBP12-Rapamycin-assoziiertes Protein [FRAP]
bekannt), inhibiert. Die Inhibition der Kinaseaktivität von mTOR
inhibiert eine Vielfalt von Signaltransduktionswegen, einschließlich der zytokinstimulierten
Zellproliferation, der Translation von mRNAs für mehrere Schlüsselproteine,
die die G1-Phase des Zellzyklus regulieren, und der IL-2-induzierten
Transkription, die zur Inhibition des Ablaufs des Zellzyklus von
G1 zu S führt.
Der Wirkungsmechanismus von CCI-779, der in der G1-zu-S-Phasenblockierung resultiert,
ist für
eine antineoplastische Substanz neuartig.
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Von
CCI-779 wurde in vitro gezeigt, dass es das Wachstum einer Reihe
histologisch unterschiedlicher Tumorzellen inhibiert. Krebs des
Zentralnervensystems (ZNS), Brustkrebs, Prostatakrebs und Melanomlinien zählten zu
den gegenüber
CCI-779 empfindlichsten. Die Verbindung brachte Zellen in der G1-Phase
des Zellzyklus zum Stillstand.
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In-vivo-Studien
an Nacktmäusen
haben demonstriert, dass CCI-779 gegen menschliche Tumor-Xenotransplantate
unterschiedlicher histologischer Arten wirkt. Gliome waren gegenüber CCI-779
besonders empfindlich und die Verbindung war in einem orthotopischen
Gliommodell in Nacktmäusen
wirksam. Die Wachstumsfaktor-induzierte (Plättchenwachstumsfaktor-induzierte)
Stimulierung einer menschlichen Glioblastomzelllinie wurde in vitro
von CCI-779 merklich unterdrückt.
Das Wachstum mehrerer menschlicher Bauchspeicheldrüsentumore
in Nacktmäusen
sowie einer von zwei Brustkrebslinien, die in vivo studiert wurden,
wurde von CCI-779 ebenfalls inhibiert.
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Interferon-alpha
ist Teil einer Familie natürlich
vorkommender Proteine als auch ein mittels rekombinanter DNA-Techniken
produziertes Produkt (einschließlich
Interferon-alpha 2a und Interferon-alpha 2b), von dem gezeigt wurde,
dass es antivirale und antineoplastische Eigenschaften hat. Während Interferon-alpha
Immunmodulationswirkungen hervorbringt und antiangiogenetische Eigenschaften
hat, ist sein genauer Wirkungsmechanismus, zumindest in Nierenkrebs,
unbekannt. Zu Indikationen zählen
die Behandlung von Patienten mit Haarzellenleukämie, chronischer myeloischer
Leukämie,
Brill-Symmers-Syndrom,
kutanem T-Zellenlymphom, mit AIDS in Beziehung stehendem Kaposi-Sarkom,
malignem Melanom, Nierenkrebs, kolorektalem Karzinom, anderen Krebsarten
(z. B. Gebärmutterhalskrebs,
Eierstockkrebs), Leberzirrhose/Leberkrebs und die Behandlung von
Virusinfektionen, einschließlich
chronischer Hepatitis B, chronischer Hepatitis C und Condyloma acuminatum.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung stellt die Verwendung von CCI-779 und Interferon-alpha
beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines Neoplasmas
in einem Säugetier,
das dieser bedarf, bereit. Insbesondere ist eine solche Kombination
bei der Behandlung von Nierenkrebs, Weichteilsarkom, Brustkrebs,
neuroendokrinem Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs,
Kopf- und Halskrebs, Gliom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom,
Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs,
Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs,
Magenkrebs, Leukämie,
kolorektalem Karzinom, Kaposi-Sarkom, Leberkrebs und unbekanntem
primärem
Karzinom von Nutzen.
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Diese
Erfindung stellt außerdem
die Verwendung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
und Interferon-alpha beim Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung
eines Neoplasmas in einem Säugetier,
das dieser bedarf, bereit. Die Herstellung von 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
wird in der US-Patentschrift 5,665,772 beschrieben. Die Kombination
von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und Interferon-α kann auch zum
Herstellen eines Arzneimittels zur Behandlung eines östrogenrezeptorpositiven
Karzinoms in einem Säugetier,
das dieser bedarf, wie einem östrogenrezeptorpositiven Brust-
oder Eierstockkrebs, verwendet werden.
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Im
Verwendungsgesichtspunkt dieser Erfindung können entweder das CCI-779 oder
das Interferon-α oder
beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden.
In ähnlicher
Weise können
entweder das 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
oder das Interferon-α oder
beide in subtherapeutisch wirksamen Mengen bereitgestellt werden.
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Wie
gemäß dieser
Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck „Behandlung" das Behandeln eines Säugetiers
mit einer neoplastischen Erkrankung, indem dem Säugetier eine wirksame Menge
einer Kombination von CCI-779 und Interferon-alpha mit dem Zweck
des Inhibierens des Wachstums des Neoplasmas in einem solchen Säugetier,
der Vernichtung des Neoplasmas oder der Linderung der Krankheitssymptome
des Säugetiers
bereitgestellt wird.
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Wie
gemäß dieser
Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck „bereitstellen" im Hinblick auf
das Bereitstellen der Kombination von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
und Interferon-alpha (einschließlich
gleichzeitiger, separater oder sequentieller Verabreichung der Komponenten
der Kombination) das direkte Verabreichen von CCI-779 zusammen mit
Interferon-alpha.
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Die
Herstellung von CCI-779 ist in der US-Patentschrift 5,363,718 beschrieben.
Eine regiospezifische Synthese von CCI-779 ist in der US-Patentschrift 6,277,983
beschrieben. Interferon-alpha ist als Roferon-A (Interferon-alpha
2a) und Intron A (Interferon-alpha 2b) im Handel erhältlich.
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Die
Kombinationen der Erfindung können
in der Form eines Kits aus Teilen sein. Die Erfindung beinhaltet
daher ein Produkt, das (a) CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
und (b) Interferon-α (IFN- α) als ein
Kombinationspräparat
zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung bei
der Behandlung eines Neoplasmas in einem Säugetier, das dieser bedarf,
enthält.
Die Erfindung beinhaltet außerdem
eine Arzneimittelpackung, die eine Kur zur Behandlung eines Neoplasmas
für ein
einzelnes Säugetier
enthält,
wobei die Packung (a) Einheiten von CCI-779 oder 42-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin
in Einheitsdosisform und (b) Einheiten von IFN-α in Einheitsdosisform enthält.
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Die
Beispiele von Ergebnissen veranschaulichen die Fähigkeit einer veranschaulichenden
Kombination der Erfindung, CCI-779 und Interferon-alpha, ein repräsentatives
Karzinom, Nierenkrebs, zu behandeln. Die Kombination der Erfindung
ist beim Behandeln von Weichteilsarkom, Brustkrebs, neuroendokrinem
Tumor der Lunge, Gebärmutterhalskrebs,
Gebärmutterkrebs,
Kopf- und Halskrebs, Gliom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom,
Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs,
Lymphom, Melanom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Eierstockkrebs,
Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs,
Magenkrebs, Leukämie,
kolorektalem Karzinom, Kaposi-Sarkom, Leberkrebs und unbekanntem
primärem
Karzinom von Nutzen.
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Wie
bei Chemotherapie typisch ist, werden Dosierungsvorgaben von dem
behandelnden Arzt genau überwacht,
auf Grundlage zahlreicher Faktoren, einschließlich der Schwere der Erkrankung,
dem Ansprechen auf die Erkrankung, etwaiger mit der Behandlung in
Beziehung stehender Toxizitäten,
dem Alter und dem Gesundheitszustand des Patienten. Auf Grundlage
der mit CCI-779 erhaltenen Ergebnisse wird hochgerechnet, dass anfängliche
Dosierungen bei intravenöser
Infusion zwischen etwa 0,1 und 100 mg/m2 bei
Verabreichung in einer täglichen
Dosierungsvorgabe und zwischen etwa 1 und 1000 mg/m2 bei
Verabreichung in einer wöchentlichen
Dosierungsvorgabe liegen werden. Andere Dosierungsvorgaben und Variationen
sind absehbar und werden mittels Anleitung durch den Arzt bestimmt.
Es ist bevorzugt, dass CCI-779
mittels intravenöser
Infusion oder oral, vorzugsweise in Form von Tabletten oder Kapseln,
verabreicht wird. Andere Verabreichungswege sind ebenfalls durchführbar, wie
mittels Implantaten, parenteral (neben intravenös, wie intraperitoneale und
subkutane Injektionen), rektal, intranasal, vaginal und transdermal.
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Für Interferon-alpha
wird hochgerechnet, dass anfängliche
Dosierungen zwischen etwa 100.000 und 20 Millionen IE täglich oder
zwischen 500.000 und 75 Millionen IE dreimal pro Woche liegen werden.
Andere Dosierungsvorgaben und Variationen sind absehbar und werden
mittels Anleitung durch den Arzt bestimmt. Es ist bevorzugt, dass
Interferon-alpha subkutan verabreicht wird. Andere Verabreichungswege
sind ebenfalls durchführbar,
wie intravenös
oder intramuskulär.
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Von
Dosierungsvorgaben wird erwartet, dass sie entsprechend dem Verabreichungsweg
variieren. Zum Beispiel sind Dosierungen zur oralen Verabreichung
oftmals bis zu fünf
bis zehn Mal höher
als für
intravenöse
Verabreichung. Die Verwendung von begleitenden Chemotherapeutika
ermöglicht
häufig
eine Senkung der Dosierung jedes jeweiligen Mittels, wodurch die
Sicherheitsspanne der jeweiligen Mittel verbessert wird.
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Orale
Formulierungen, die die Wirkverbindungen dieser Erfindung enthalten,
können
beliebige herkömmlich
verwendete orale Formen umfassen, einschließlich Tabletten, Kapseln, bukkale
Formen, Pastillen, Lutschtabletten und orale Flüssigkeiten, Suspensionen oder
Lösungen.
Kapseln können
Mischungen der Wirkverbindung bzw. Wirkverbindungen mit inerten
Füllstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln
wie den pharmazeutisch unbedenklichen Stärken (z. B. Mais-, Kartoffel-
oder Tapiokastärke),
Zuckern, künstlichen
Süßstoffen, Cellulosepulvern,
wie kristalline und mikrokristalline Cellulosen, Mehlen, Gelatinen,
Gummen enthalten. Geeignete Tablettenformulierungen können mittels
herkömmlicher
Verdichtungs-, Nassgranulations- oder Trockengranulationsverfahren
hergestellt und pharmazeutisch unbedenkliche Verdünnungsmittel,
Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Oberflächenmodifizierungsmittel (einschließlich oberflächenaktiven
Stoffen), Suspensions- oder Stabilisierungsmittel einsetzen, einschließlich Magnesiumstearat,
Stearinsäure,
Talkum, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalliner Cellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Alginsäure, Gummiarabicum, Xanthangummi,
Natriumcitrat, komplexer Silikate, Calciumcarbonat, Glycin, Dextrin,
Saccharose, Sorbit, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin,
Mannit, Natriumchlorid, trockener Stärken und Puderzucker. Zu bevorzugten
Oberflächenmodifizierungsmitteln
zählen
nichtionische und anionische Oberflächenmodifizierungsmittel. Zu
repräsentativen
Beispielen von Oberflächenmodifizierungsmitteln zählen Poloxamer
188, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Cetosteaylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester,
kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumaluminiumsilikat
und Triethanolamin. Orale Formulierungen hierin setzen standardmäßige Verzögerungs-
oder Retardformulierungen ein, um die Absorption der Wirkverbindung
bzw. Wirkverbindungen zu modifizieren. Die orale Formulierung kann
auch im Verabreichen des Wirkstoffs in Wasser oder einem Fruchtsaft,
das bzw. der nach Bedarf angemessene Lösungsvermittler oder Emulgatoren
enthält,
bestehen.
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Besonders
geeignete orale Formulierungen für
Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure sind
in USSN 60/411,264 und PCT/US03/29228 offenbart. Eine solche orale
Formulierung enthält
ein Granulat, das unter Anwendung eines Nassgranulationsvorgangs
hergestellt wurde. Das Granulat enthält CCI-779, ein wasserlösliches
Polymer, ein pH-Einstellungsmittel,
einen oberflächenaktiven Stoff
und ein Antioxidans. In einer Ausführungsform enthält die Formulierung
von 0,1 bis 30 Gew.-%, von 0,5 bis 25 Gew.-%, von 1 bis 20 Gew.-%,
von 5 bis 15 Gew.-% oder von 7 bis 12 Gew.-% CCI-779, von 0,5 bis 50 Gew.-%, von
1 bis 40 Gew.-%, von 5 bis 35 Gew.-%, von 10 bis 25 Gew.-% oder
von 15 bis 20 Gew.-% wasserlösliches
Polymer, von 0,5 bis 10 Gew.-%, 1 bis 8 Gew.-% oder 3 bis 5 Gew.-%
oberflächenaktiven
Stoff und von 0,001 bis 1 Gew.-%, 0,01 bis 1 Gew.-% oder 0,1 bis
0,5 Gew.-% Antioxidans.
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Die
orale Formulierung kann auch geeignete Chelatbildner, Füllstoffe,
Bindemittel, oberflächenaktive Stoffe
und dergleichen enthalten, um den Granulations- und Tablettiervorgang
zu erleichtern. Es ist bevorzugt, dass die Nassgranulation mit einem
hydroalkoholischen Lösemittelsystem,
das Wasser und einen Alkohol umfasst, durchgeführt wird, wobei Ethanol die
bevorzugte alkoholische Komponente ist.
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Zu
typischen wasserlöslichen
Polymeren zählen
Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
Polyethylenglykol (PEG) und Cyclodextrin oder Gemische davon. Es
ist bevorzugt, dass das wasserlösliche
Polymer PVP ist und eine relative Molekülmasse zwischen 2,5 und 60
Kilodalton aufweist. Eine beliebige gegebene orale Formulierung,
die in der Erfindung von Nutzen ist, kann mehrere Bestandteile jeder Klasse
von Komponenten enthalten. Zum Beispiel kann eine orale Formulierung,
die ein Antioxidans enthält, ein
oder mehrere Antioxidantien als die Antioxidanskomponente enthalten.
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Zu
unbedenklichen pH-Einstellungsmitteln zählen Citronensäure, Natriumcitrat,
verdünntes
HCl und andere milde Säuren
oder Basen, die eine Lösung,
die CCI-779 enthält,
auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis etwa 6 puffern können. Zu
unbedenklichen Antioxidantien zählen
Citronensäure,
d,l-α-Tocopherol,
BHA, BHT, Monothioglycerin, Ascorbinsäure und Propylgallat. Es wird
erwartet, dass die Antioxidantien der oralen Formulierungen, die
in dieser Erfindung verwendet werden, in Konzentrationen verwendet
werden, die von 0,001 Gew.-% bis 3 Gew.-% reichen. Chelatbildner
und andere Substanzen, die Metallionen binden können, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)
und ihre Salze, können
die Stabilität
von CCI-779 steigern. Zu oberflächenaktiven
Stoffen können
Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Natriumdodecylsulfat, Salze
von Gallensäuren
(Taurocholat, Glykocholat, Cholat, Desoxycholat), die mit Lecithin
kombiniert werden können,
zählen.
Alternativ ethoxylierte pflanzliche Öle wie Cremophor EL, Vitamin-E-Tocopherolpropylenglykolsuccinat
(Vitamin-E-TGPS),
Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere und Poloxamere.
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Bindemittel,
Füllstoffe
und Sprengmittel wie Saccharose, Lactose, mikrokristalline Cellulose,
Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gummiarabicum, Cholesterin,
Tragant, Stearinsäure,
Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Carboxymethylcellulose-Calcium,
Carboxymethylcellulose-Natrium,
Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nichtkristalline Cellulose,
Cetostearylalkohol, Cetylalkohol, Cetylesterwachs, Dextrate, Dextrin,
Dextrose, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat,
Polyoxyethylenalkylether, Polyethylenglykole, Polyoxyethylenrizinusölderivate,
Polyoxyethylenstearate und Polyvinylalkohol können gleichfalls in die orale
Formulierung eingebunden werden.
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Die
orale Formulierung, die in dem Verfahren der Erfindung von Nutzen
ist, kann hergestellt werden, indem eine alkoholische Lösung, die
CCI-779 und ein Antioxidans umfasst, und eine wässrige Lösung, die ein wasserlösliches
Polymer, ein oberflächenaktiver
Stoff und ein pH-Einstellungsmittel in ausreichender Menge, um den
pH-Wert der wässrigen
Lösung
von 4 auf 6 einzustellen, umfasst, hergestellt werden. Zu geeigneten Alkoholen
zählen
Methanol, Ethanol, Isopropanol, wobei Ethanol der bevorzugte Alkohol
ist. Die Lösungen werden
gemischt und in eine Mischmaschine gegeben, die intragranulare Hilfsstoffe
enthält.
Alternativ können die
alkoholische Lösung
und die wässrige
Lösung
separat zugegeben werden, ohne sie miteinander zu mischen. Solche
intragranularen Hilfsstoffe umfassen Bindemittel und Füllstoffe,
um die Lösungsverbesserung zu
fördern.
Zu typischen intragranularen Hilfsstoffen können mikrokristalline Cellulose,
Lactose und Croscarmellose-Natrium
zählen.
Die festen intragranularen Hilfsstoffe werden mit den Lösungen in
der Mischmaschine granuliert, bis ein einheitliches Granulat erreicht
wird. Die Mischmaschine kann ein Mischer mit Verstärkungsbalken,
ein Granulator mit wenig Scherung oder ein Granulator mit viel Scherung
sein. Das Granulat wird bei ungefähr 50°C in einem Wirbelbetttrockner
getrocknet und unter Verwendung einer geeigneten Mahlvorrichtung,
wie einer Fitz-Mühle,
gemahlen. Die Nassgranulation und Trocknung kann in einem Wirbelbettgranulator/ trockner
vorgenommen werden. Das nasse Granulat kann unter Verwendung eines
Hordentrockenschranks getrocknet werden. Auf Wunsch kann das getrocknete
Granulat weiter mit extragranularen Füllstoffen und Bindemitteln,
wie mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium und Magnesiumstearat,
in einem Mischer, wie einem V-Mischer, vermengt werden, bevor es
zu Tabletten verdichtet wird.
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Alternativ
kann ein Teil des wasserlöslichen
Polymers in den intragranularen Hilfsstoffen enthalten sein und
die wässrige
Lösung
und die alkoholische Lösung
werden der Mischmaschine, die die intragranularen Hilfsstoffe enthält, schrittweise
zugegeben. Zum Beispiel kann die Reihenfolge der Zugabe zu der Mischmaschine
eine Hälfte
der wässrigen
Lösung,
gefolgt von der gesamten alkoholischen Lösung und dann der Rest der
wässrigen
Lösung
sein. Andere Abfolgen der Zugabe sind möglich und in diesen festen
oralen Formulierungen zulässig.
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In
einigen Fällen
kann es wünschenswert
sein, die Verbindungen direkt in Form eines Aerosols in die Atemwege
zu verabreichen.
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Die
Verbindungen können
auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen
dieser Wirkverbindungen als eine freie Base oder pharmakologisch
unbedenkliches Salz können
in Wasser, das in geeigneter Weise mit einem oberflächenaktiven
Stoff wie Hydroxypropylcellulose gemischt ist, hergestellt werden.
Dispersionen können
gleichfalls in Glycerin, flüssigen
Polyethylenglykolen und Gemischen davon in Ölen hergestellt werden. Unter
gewöhnlichen
Lager- und Gebrauchsbedingungen enthalten diese Präparate ein
Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
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Zu
den pharmazeutischen Formen, die für die Verwendung zur Injektion
geeignet sind, zählen
sterile wässrige
Lösungen
oder Dispersionen und sterile Pulver zur unvorbereiteten Herstellung
von sterilen injizierbaren Lösungen
oder Dispersionen. In allen Fällen
muss die Form steril sein und muss in dem Maße flüssig sein, dass eine einfache
Injizierbarkeit vorliegt. Sie muss unter den Fertigungs- und Lagerbedingungen
stabil sein und muss gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen
wie Bakterien und Pilzen konserviert sein. Der Trägerstoff
kann ein Lösemittel
oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol
(z. B. Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol),
geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle enthält.
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Besonders
geeignete injizierbare Formulierungen für Rapamycin-42-ester mit 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionsäure sind
in der US-Patentanmeldung
Nr. 10/626,943 und der PCT/US03/223276 offenbart. In dieser Ausführungsform
stellt die injizierbare Formulierung, die in der Erfindung von Nutzen
ist, ein CCI-779-Cosolvens-Konzentrat bereit, das ein parenteral
unbedenkliches Lösemittel
und ein Antioxidans wie oben beschrieben und eine parenterale Formulierung,
die CCI-779 enthält,
die sich aus CCI-779 zusammensetzt, ein parenteral unbedenkliches
Cosolvens, ein Antioxidans, ein Verdünnungslösemittel und einen oberflächenaktiven
Stoff enthält.
Eine beliebige gegebene Formulierung, die in dieser Erfindung von
Nutzen ist, kann mehrere Bestandteile jeder Klasse von Komponenten
enthalten. Zum Beispiel kann ein parenteral unbedenkliches Lösemittel
ein nichtalkoholisches Lösemittel,
ein alkoholisches Lösemittel
oder Gemische davon beinhalten. Zu Beispielen von nichtalkoholischen
Lösemitteln
zählen
z. B. Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril oder Gemische
davon. „Ein
alkoholisches Lösemittel" kann einen oder
mehrere Alkohole als die alkoholische Lösemittelkomponente der Formulierung
enthalten. Zu Beispielen von Lösemitteln,
die in den Formulierungen der Erfindung von Nutzen sind, zählen Ethanol,
Propylenglykol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol
600, Polyethylenglykol 1000 oder Gemische davon. Diese Cosolventien sind
besonders wünschenswert,
da für
diese Cosolventien in einem geringeren Maße Abbau mittels Oxidation und
Lactonspaltung stattfindet. Des Weiteren können Ethanol und Propylenglykol
kombiniert werden, um ein weniger brennbares Produkt zu produzieren,
größere Mengen
von Ethanol in dem Gemisch resultieren jedoch im Allgemeinen in
einer besseren chemischen Stabilität. Eine Konzentration von 30
bis 100 Vol.-% Ethanol in dem Gemisch ist bevorzugt.
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In
dieser Ausführungsform
wird die Stabilität
von CCI-779 in parenteral unbedenklichen alkoholischen Cosolventien
durch Zugabe eines Antioxidans zu der Formulierung gesteigert. Zu
unbedenklichen Antioxidantien zählen
Citronensäure,
d,l-α-Tocopherol,
BHA, BHT, Monothioglycerin, Ascorbinsäure, Propylgallat und Gemische
davon. Im Allgemeinen werden die parenteralen Formulierungen, die
in dieser Ausführungsform
der Erfindung von Nutzen sind, eine Antioxidanskomponente bzw. Antioxidanskomponenten
in einer Konzentration enthalten, die von 0,001 % (w/v) bis 1 %
(w/v) oder 0,01 % (w/v) bis 0,5 % (w/v) des Cosolvenskonzentrats reicht,
obwohl niedrigere oder höhere
Konzentrationen erwünscht
sein können.
Von den Antioxidantien ist d,l-α-Tocopherol besonders
wünschenswert
und wird in einer Konzentration von 0,01 bis 0,1 % (w/v) verwendet,
mit einer bevorzugten Konzentration von 0,075 % (w/v) des Cosolvenskonzentrats.
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In
bestimmten Ausführungsformen
zeigt die Antioxidanskomponente der Formulierung der Erfindung außerdem chelatbildende
Wirkung. Zu Beispielen solcher Chelatbildner zählen z. B. Citronensäure, Essigsäure und
Ascorbinsäure
(die in den vorliegenden Formulierungen als sowohl ein klassisches
Antioxidans als auch ein Chelatbildner fungieren kann). Zu anderen
Chelatbildnern zählen
solche Substanzen, die Metallionen in Lösung binden können, wie
Ethylendiamintetraessigsäure
(EDTA), ihre Salze oder Aminosäuren
wie Glycin, die die Stabilität
von CCI-779 steigern können.
In einigen Ausführungsformen
sind Komponenten mit chelatbildender Wirkung in den Formulierungen
der Erfindung als die einzige „Antioxidanskomponente" enthalten. In der
Regel werden solche metallbindende Komponenten, wenn sie als Chelatbildner
fungieren, im unteren Ende des hierin bereitgestellten Bereichs
von Konzentrationen für
die Antioxidanskomponente verwendet. In einem Beispiel steigerte
Citronensäure
die Stabilität
von CCI-779, wenn sie in einer Konzentration von weniger als 0,01
% (w/v) verwendet wird. Höhere
Konzentrationen sind weniger stabile Lösungen und folglich für Produkte,
die in flüssiger
Form einer Langzeitlagerung unterzogen werden sollen, weniger wünschenswert.
Darüber
hinaus können
solche Chelatbildner in Kombination mit anderen Antioxidantien als
Teil der Antioxidanskomponente der Erfindung verwendet werden. Zum
Beispiel kann eine unbedenkliche Formulierung sowohl Citronensäure als
auch d,l-α-Tocopherol
enthalten. Optimale Konzentrationen für das ausgewählte Antioxidans
bzw. die ausgewählten
Antioxidantien können
von einem Fachmann auf Grundlage der hierin bereitgestellten Informationen
leicht bestimmt werden.
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Vorteilhafterweise
wird die Präzipitation
von CCI-779 bei Verdünnung
mit wässrigen
Infusionslösungen oder
Blut in bestimmten Ausführungsformen
der parenteralen Formulierungen, die in der Erfindung von Nutzen sind,
durch die Verwendung eines oberflächenaktiven Stoffs, der in
der Verdünnungslösung enthalten
ist, verhindert. Die wichtigste Komponente des Verdünnungsmittels
ist ein parenteral unbedenklicher oberflächenaktiver Stoff. Ein besonders
wünschenswerter
oberflächenaktiver
Stoff ist Polysorbat 20 oder Polysorbat 80. Ein Fachmann kann jedoch
leicht andere geeignete oberflächenaktive
Stoffe aus Salzen von Gallensäuren
(Taurocholat, Glykocholat, Cholat, Desoxycholat usw.), die gegebenenfalls
mit Lecithin kombiniert werden, auswählen. Alternativ können ethoxylierte
pflanzliche Öle
wie pegyliertes Rizinusöl
[z. B. wie PEG-35-Rizinusöl, das z.
B. unter dem Namen Cremophor EL, BASF, vertrieben wird], Vitamin-E-Tocopherolpropylenglykolsuccinat
(Vitamin-E-TGPS) und Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymere
in dem Verdünnungsmittel
als ein oberflächenaktiver
Stoff verwendet werden, sowie andere Mitglieder der Polysorbatfamilie
wie Polysorbat 20 oder 60. Zu anderen Komponenten des Verdünnungsmittels
können
Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol 300, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol
600, Polyethylenglykol 1000 oder Abmischungen, die ein oder mehrere
dieser Polyethylenglykole enthalten, Propylenglykol und andere parenteral
unbedenkliche Cosolventien oder Agentien, um die Lösungsosmolarität einzustellen,
wie Natriumchlorid, Lactose, Mannit oder andere parenteral unbedenkliche
Zucker, Polyole und Elektrolyten, zählen. Es wird erwartet, dass
der oberflächenaktive
Stoff 2 bis 100 % (w/v) der Verdünnungslösung, 5
bis 80 % (w/v), 10 bis 75 % (w/v), 15 bis 60 % (w/v) und vorzugsweise
mindestens 5 % (w/v) oder mindestens 10 % (w/v) der Verdünnungslösung ausmachen
wird.
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Eine
parenterale Formulierung, die in der Erfindung von Nutzen ist, kann
als eine einzige Lösung
hergestellt werden oder kann vorzugsweise als ein Cosolvenskonzentrat
hergestellt werden, das CCI-779, ein alkoholisches Lösemittel
und ein Antioxidans enthält,
das anschließend
mit einem Verdünnungsmittel
kombiniert wird, das ein Verdünnungslösemittel
und einen geeigneten oberflächenaktiven
Stoff enthält.
Vor dem Gebrauch wird das Cosolvenskonzentrat mit einem Verdünnungsmittel,
das ein Verdünnungslösemittel
und einen oberflächenaktiven
Stoff umfasst, gemischt. Wenn CCI-779 als ein Cosolvenskonzentrat
gemäß dieser
Erfindung hergestellt wird, kann das Konzentrat Konzentrationen
von CCI-779 von 0,05 mg/ml, von 2,5 mg/ml, von 5 mg/ml, von 10 mg/ml
oder von 25 mg/ml bis zu ungefähr
50 mg/ml enthalten. Das Konzentrat kann mit dem Verdünnungsmittel
bis zu ungefähr
1 Teil Konzentrat zu 1 Teil Verdünnungsmittel
gemischt werden, um parenterale Formulierungen mit Konzentrationen
von CCI-779 von 1 mg/ml, von 5 mg/ml, von 10 mg/ml, von 20 mg/ml
bis zu ungefähr
25 mg/ml zu ergeben. Zum Beispiel kann die Konzentration von CCI-779
in der parenteralen Formulierung von etwa 2,5 bis 10 mg/ml sein.
Diese Erfindung umspannt auch die Verwendung von Formulierungen
mit niedrigeren Konzentrationen von CCI-779 in dem Cosolvenskonzentrat und Formulierungen,
in denen ein Teil des Konzentrats mit mehr als 1 Teil des Verdünnungsmittels
gemischt wird, z. B. Konzentrat zu Verdünnungsmittel in einem Verhältnis von
etwa 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:9 (v/v) und so weiter, bis
zu parenteralen CCI-779-Formulierungen
mit einer CCI-779-Konzentration bis hinunter zu den niedrigsten Nachweisniveaus.
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In
der Regel kann das Antioxidans von etwa 0,0005 bis 05, % (w/v) der
Formulierung umfassen. Der oberflächenaktive Stoff kann beispielsweise
von etwa 0,5 % (w/v) bis etwa 10 % (w/v) der Formulierung umfassen.
Das alkoholische Lösemittel
kann beispielsweise von etwa 10 % (w/v) bis etwa 90 % (w/v) der
Formulierung umfassen.
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Die
parenteralen Formulierungen, die in dieser Erfindung von Nutzen
sind, können
dazu verwendet werden, eine Dosierungsform zu produzieren, die zur
Verabreichung mittels entweder direkter Injektion oder mittels Zugabe
zu sterilen Infusionsflüssigkeiten
zur intravenösen
Infusion geeignet ist.
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Für die Zwecke
dieser Offenbarung sind transdermale Verabreichungen so zu verstehen,
dass sie alle Verabreichungen über
die Oberfläche
des Körpers
und die inneren Deckschichten von Körperöffnungen, einschließlich Epithel-
und Schleimhautgeweben, beinhalten. Solche Verabreichungen können unter
Anwendung der vorliegenden Verbindungen oder pharmazeutisch unbedenklicher
Salze davon in Lotionen, Cremes, Schäumen, Pflastern, Suspensionen,
Lösungen
und Zäpfchen
(rektal und vaginal) durchgeführt
werden.
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Transdermale
Verabreichung kann durch Verwendung eines transdermalen Pflasters,
das die Wirkverbindung und einen Trägerstoff enthält, der
gegenüber
der Wirkverbindung inert ist, für
die Haut ungiftig ist und eine Abgabe des Agens zur systemischen
Absorption in den Blutstrom über
die Haut ermöglicht,
erzielt werden. Der Trägerstoff
kann eine beliebige Reihe von Formen wie Cremes und Salben, Pasten,
Gele und Okklusionsvorrichtung annehmen. Die Cremes und Salben können viskose
flüssige
oder halbfeste Emulsionen von entweder der Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Art sein.
Pasten, die aus absorbierenden Pulvern bestehen, die in Mineralöl oder hydrophilem
Mineralöl
dispergiert sind, das den Wirkstoff enthält, können gleichfalls geeignet sein.
Eine Vielfalt von Okklusionsvorrichtungen kann verwendet werden,
um den Wirkstoff in den Blutstrom freizusetzen, wie eine halbdurchlässige Membran,
die ein Reservoir bedeckt, das den Wirkstoff mit oder ohne einem
Trägerstoff
enthält,
oder eine Matrix, die den Wirkstoff enthält. Andere Okklusionsvorrichtungen
sind in der Literatur bekannt.
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Zäpfchenformulierungen
können
aus herkömmlichen
Materialien hergestellt werden, einschließlich Kakaobutter, mit oder
ohne Zugabe von Wachsen, um den Schmelzpunkt des Zäpfchens
zu modifizieren, und Glycerin. Wasserlösliche Zäpfchengrundstoffe, wie Polyethylenglykole
mit verschiedenen relativen Molekülmassen, können ebenfalls verwendet werden.
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Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1 – Gegen
Tumorzellen wirksame Kombination von CCI-779 und Interferon-α
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CCI-779
wurde in Kombination mit Interferon-alpha (IFN-α) in dem standardmäßigen pharmakologischen
HTB-44-Mensch-Maus-Xenotransplantat-Prüfverfahren
auf Nierenkrebs beurteilt. Die menschliche Nierenzelllinie HTB-44
(in der wissenschaftlichen Literatur auch als A498 bezeichnet) stammt
von einem Patienten mit einem deutlichen Zellkarzinom, das die Expression
des Von-Hippel-Lindau-Gens (VHL-Gens) eingebüßt hatte. Diese Arten von Tumoren
sind für
die große
Mehrheit (≈ 80
%) sporadischer Nierenzellkarzinome repräsentativ.
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CCI-779
wurde als ein einziges Agens in einem Wochenplan gegen große (> 500 mg) HTB-44-Tumore in
Nacktmaus-Xenotransplantaten beurteilt. Die Dosierung betrug von
10 mg/kg bis 75 mg/kg einmal wöchentlich
intravenös,
beginnend an Tag 0, als die Tumore eine Größe von etwa 500 mm3 erreicht
hatten. Die Wirksamkeit war bei allen geprüften Dosen ähnlich (30–35 % Inhibition des Tumorwachstums)
und eine Dosis von 25 mg/kg wurde zur Kombination mit Interferon-α gewählt.
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In ähnlicher
Weise wurde eine Dosiswirkung von IFN-α als einem einzigen Agens durchgeführt. Die Wirksamkeiten
von Dosen von 1 Million Einheiten oder 0,5 Millionen Einheiten 3
Mal wöchentlich
waren ähnlich,
was nahe legt, dass dies der Plateaubereich für eine maximal wirksame Behandlung
mit IFN-α war
(Daten nicht gezeigt). Folglich wurde eine Dosis von 1 Million Einheiten
3 Mal wöchentlich
intraperitoneal zur Kombination mit CCI-79 mit 25 mg/kg einmal wöchentlich
intravenös
gewählt.
Gruppen von 10 Mäusen
wurden mit CCI-779 für
sich, IFN-α für sich oder
der Kombination behandelt (Tabelle 1). IFN-α wurde 4 Wochen lang an den
Tagen 1, 3 und 5 und CCI-779 an Tag 6 jeder Woche gegeben. Die Dosierung
begann, nachdem die Tumore eine Größe von etwa 600 mg erreicht
hatten. Tabelle
1. Wirkung einer Kombinationstherapie mit CCI-779 und Interferon-α auf das
Wachstum eines menschlichen HTB-44-Nierentumors in Nacktmäusen
- Zahl in Klammern = % der Vehikelkontrolle
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Behandlung
mit entweder CCI-779 für
sich oder IFN-α für sich resultierte
in einer Verzögerung
des Tumorwachstums ohne Tumorrückbildung.
Bei Kombination mit IFN-α induzierte
CCI-779 eine Rückbildung
der Größe von HTB-44-Nierenzelltumoren,
die in Nacktmäusen
wuchsen, von 36 %. Als einzige Agentien induzierte keine der Verbindungen
eine Tumorrückbildung,
obwohl beide zytostatische Aktivität zeigten. Eine dreimal höhere (75
mg/kg) Dosis von CCI-779 als die in der Kombinationsstudie verwendete
Dosis induzierte ebenfalls keine Tumorrückbildung. Bei höheren Dosen
von IFN-α ist
es gleichfalls unwahrscheinlich, dass sie eine Rückbildung induzieren, da beim
einzigen Agens IFN kein Unterschied zwischen 0,5 und 1,0 Millionen
Einheiten vorlag, was nahe legt, dass die 1,0 Millionen Einheiten,
die in der Kombinationsstudie verwendet wurden, innerhalb des Plateaubereichs
der maximalen Aktivität
lagen. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass CCI-779 und IFN-α in diesem
Prüfverfahren
insofern synergistisch sind, dass sie eine Wirkung (Tumorrückbildung)
erzielen konnten, die mit einer Behandlung mit einem einzigen Agens
nicht erreicht werden konnte.
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Beispiel 2 – Gegen
Neoplasma wirkende Kombination von CCI-779 und Interferon-α
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In
Xenotransplantatmodellen von NZK, wie in Beispiel 1 gezeigt, resultierte
die Kombination in einer Tumorrückbildung,
wohingegen jedes Agens nur in einer Inhibition des Tumorwachstums
resultierte. Folglich wurde die Kombination von CCI-779 und IFN
in NZK-Patienten (Pat.) in einer Phase-1-Studie beurteilt.
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In
einer offenen, mit ansteigender Dosis und an einer einzigen Gruppe
durchgeführten
Studie wurde CCI-779 einmal wöchentlich
intravenös
gegeben, wobei IFN 3 Mal wöchentlich
subkutan gegeben wurde. IFN wurde in der 1. Behandlungswoche für sich gegeben.
Die Anfangsdosisniveaus waren 6 Millionen Einheiten (ME) IFN und
5 mg CCI-779. Die CCI-779-Dosissteigerungsschritte
waren 10 mg, 15 mg und 25 mg. Sobald die Höchstdosis von CCI-779 bestimmt
wurde, kann das Dosisniveau von IFN auf 9 ME gesteigert werden (gegebenenfalls
bei einer reduzierten CCI-779-Dosis). Die Dosissteigerung basierte
auf einer Sicherheitseinschätzung
von Pat. (≥ 6/Kohorte)
nach 4 Wochen Behandlung.
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In
vorläufigen
Ergebnissen war die Anzahl von Pat. bei jedem Dosisniveau: 5 mg:
7 Pat., 10 mg: 6, 15 mg: 5, 25 mg: 2. Der Altersdurchschnitt betrug
55 Jahre (Bereich: 40–72
Jahre), ECOG-Leistungsstatus: 0: 45 %, 1: 55 %. [Der ECO-Leistungsstatus
bezieht sich auf Kriterien, die von der Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) erstellt und veröffentlicht
wurden, z. B. M.M. Oken et al., Toxicity And Response Criteria Of
The Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5:649–655, 1982.]
Vorherige Behandlung mit IL-2: 55 %. Von 20 Pat. nahmen 15 7,6 und
mehr Monate an der Studie teil. Zu mit CCI-779 in Beziehung stehenden nachteiligen
Ereignissen (NEs) mit einer Häufigkeit
von insgesamt ≥ 20
% (n = 18) gehörten
Mukositis (44 %), Übelkeit
(39 %), Asthenie (39 %), Anämie
(33 %), Anorexie (33 %), Hyperlipidämie (28 %), Diarrhoe (28 %), Leukozytopenie
(22 %), Schüttelfrost
(22 %), Fieber (22 %), allergische Reaktion (22 %), Geschmackssinnstörung (22
%). Die mit CCI-779 in Beziehung stehenden NEs der Stufe 3–4 waren
in ≥ 2 Pat.
Hyperlipidämie
(4), Leukozytopenie (3), Hyperglykämie (3). Mit NEs in Beziehung
stehende Dosisreduktionen oder -verzögerungen erfolgten in 7 Pat.
Es traten keine mit dem Arzneimittel in Beziehung stehenden Todesfälle auf.
Teilreaktionen wurden bei 2 Pat. festgestellt, 5 Pat. hatten eine
stabile Erkrankung, 5 hatten eine progressive Erkrankung, bei dem
Rest war es für
eine Beurteilung zu früh.
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Bis
zu 40 Patienten werden bei der höchsten
tolerierten Dosis (HTD) beurteilt. Kurz gefasst, 71 Pat. mit fortgeschrittenem
NZK wurden in die Studie aufgenommen; 27 setzten die Behandlung
fort. Die Patienten (73 % Männer,
27 % Frauen) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0: 53 % und 1:
46 % und einen Altersdurchschnitt von 59 Jahren (Bereich: 35–80); 45
hatten zuvor eine IL-2-Behandlung erhalten. Bei der Dosissteigerung
erhielten die Patienten 6 ME IFN-α mit
CCI-779 mit 5 mg (7 Pat.), 10 mg (6), 15 mg (6), 20 mg (6) oder
25 mg (7); 6 Pat. erhielten zudem 9 ME IFN-α mit 15 mg CCI-779. Auf Grundlage
der die Dosis begrenzenden Toxizitäten wurde 15 mg CCI-779, 6
ME IFN-α als die
HTD gewählt.
Bis zum heutigen Tag sind 33 weitere Patienten mit dem HTD hinzugekommen.
Die mit CCI-779 in Beziehung stehenden nachteiligen Ereignisse der
Stufe 3–4
mit einer Häufigkeit
von insgesamt ≥ 5
% (n – 53)
waren Leukozytopenie (25 %), Hyperlipidämie (15 %), Asthenie (13 %),
AST-Zunahme (8 %),
Mukositis (6 %), Anämie
(6 %), Thrombozytopenie (6 %) und Ausschlag (6 %). Vier Patienten
wurden aufgrund von mit CCI-779 in Beziehung stehender Toxizität aus der
Studie genommen. Ungefähr
50 % der HTD-Patienten benötigten
CCI-779-Dosisreduktionen in folgenden Zyklen. Die Durchschnittsbehandlungszeit
für alle
Kohorten war 7 Monate, 36 setzten die Studie für ≥ 6 Monate fort, von denen 9 die
Studie für ≥ 12 Monate
fortsetzten. Vorläufige
Tumorreaktionen (RECIST) in 55 Pat. wurden 7 Pat. (13 %) als Teilreaktion,
39 (71 %, 19 Pat. ≥ 6
Monate) als stabile Erkrankung und 9 (16 %) als progressive Erkrankung
bestätigt.
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Die
Kombinationstherapie von CCI-779 und IFN wurde im Allgemeinen in
Pat. mit fortgeschrittenem NKZ gut toleriert und es wurde eine antineoplastische
Wirkung beobachtet.
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Beispiel
3 – Tabletten,
die jeweils 2,5 mg Interferon-α enthalten,
und außerdem
Tabletten, die jeweils eine Dosis von CCI-779 enthalten, wie in
Beispiel 1 erwähnt,
werden in einem Behältnis
verpackt, um eine Kur zur Behandlung eines Patienten bereitzustellen.