CN1777424A - 抗肿瘤联合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供CCI-779和干扰素α的联合药物在治疗肿瘤中的用途。
Description
本发明涉及雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)和干扰素-α联合药物的用途。
发明背景
雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环三烯抗生素,发现其在体外和体内都具有抗真菌活性,特别是抗白假丝酵母(Candida albicans)[C.Vezina等,J.Antibiot.28,721(1975);S.N.Sehgal等,J.Antibiot.28,727(1975);H.A.Baker等,J.Antibiot.31,539(1978);美国专利3,929,992;和美国专利3,993,749]。另外,雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与溶血性链球菌制剂联合(美国专利4,401,653)显示具有抗肿瘤活性。
雷帕霉素的免疫抑制效应已于FASEB 3,3411(1989)中公开。环孢菌素A和FK-506、其它大环分子也显示作为免疫抑制剂有效,因此用于防止移植排斥[FASEB 3,3411(1989);FASEB 3,5256(1989);R.Y.Calne等,Lancet 1183(1978);和美国专利5,100,899]。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]公开了雷帕霉素在实验性变应性脑脊髓炎模型(多发性硬化模型);佐剂关节炎模型(类风湿性关节炎模型)中是有效的;并有效地抑制IgE-样抗体的形成。
雷帕霉素也用于预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺部炎症[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖型糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤疾病例如银屑病[美国专利5,286,730]、肠紊乱[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增殖和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼睛炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,018]、心肌炎性疾病[美国专利5,496,832]和贫血症[美国专利5,561,138]。
雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(CCI-779)为雷帕霉素的酯,其在体外和体内模型中均对肿瘤生长表现出显著的抑制作用。美国专利5,362,718和6,277,983公开了雷帕霉素的羟基酯(包括CCI-779)的制备和用途。
CCI-779可以延迟肿瘤发展的时间或肿瘤复发的时间,是更典型的细胞抑制剂而不是细胞毒素药物。CCI-779被认为具有与西罗莫司相似的作用机理。CCI-779结合-胞质蛋白FKBP并与其形成复合物,其抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶,也称为FKBP12-雷帕霉素缔合蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制作用抑制了多种信号转导途径,包括细胞因子-刺激的细胞增殖、几种调节细胞周期G1阶段的关键蛋白mRNAs的翻译和IL-2-诱导的转录,导致抑制了细胞周期G1-S的进展。CCI-779导致G1-S阶段阻断的作用机理对于抗癌药来讲是新的。
在体外,CCI-779显示抑制许多组织学上不同肿瘤细胞的生长。其中中枢神经系统(CNS)癌、白血病(T-细胞)、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤系对CCI-779最敏感。该化合物阻止在细胞周期G1阶段的细胞。
在裸小鼠的体内研究显示了CCI-779具有抗不同组织学类型的人肿瘤异种移植的活性。神经胶质瘤对CCI-779特别敏感且该化合物在裸小鼠正位神经胶质瘤模型中有活性。在体外CCI-779显著抑制生长因子(血小板-衍生的)-诱导的人恶性胶质瘤细胞系的刺激。在体内研究中,CCI-779也抑制在裸小鼠中的几种人胰腺肿瘤和两种乳腺癌系中一种的生长。
干扰素-α是自然存在蛋白家族的一部分,也是由重组DNA技术产生的产物(包括干扰素α-2a和干扰素α-2b),显示具有抗病毒和抗肿瘤特性。尽管干扰素-α产生免疫调节作用并具有抗血管生成特性,但其确切的作用机理至少在肾癌中是未知的。适应征包括患有以下疾病的患者的治疗:毛细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、皮肤T淋巴细胞瘤、AIDS-相关的卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、结肠直肠癌、其他癌(如宫颈癌、卵巢癌)、肝硬化/肝癌,和病毒感染的治疗,包括慢性肝炎B、慢性肝炎C和尖锐湿疣。
发明内容
本发明提供了CCI-779和干扰素-α联合药物作为抗肿瘤药物联合化学疗法的用途。特别是,这些联合药物用于治疗肾癌、软组织癌、乳腺癌、肺神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头癌和颈癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌、胃癌、白血病、结肠直肠癌、卡波西氏肉瘤、肝癌和未知的原发癌。
本发明也提供了42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素-α联合药物作为抗肿瘤药物联合化学疗法的用途。在美国专利5,665,772中描述了42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素的制备,该专利通过引用而结合至本文。
本发明使用的术语“治疗”是指以抑制这类哺乳动物肿瘤的生长、根除肿瘤或减轻哺乳动物症状为目的,通过提供所述哺乳动物有效量的CCI-779和干扰素-α联合药物来治疗患有肿瘤性疾病的哺乳动物。
依照本发明使用的,关于提供CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素-α联合药物(包括同时、分别或序贯给予联合药物中各组分)中的术语“提供”,是指直接给予CCI-779,或给予在体内能形成有效量CCI-779的前药、衍生物或类似物;连同直接给予干扰素-α,或给予在体内能形成有效量干扰素-α的前药、衍生物或类似物。
美国专利5,362,718描述了CCI-779的制备,该专利通过引用而结合至本文。美国专利6,277,983描述了CCI-779的区域专一性合成,该专利通过引用而结合至本文。干扰素-α可以Roferon-A(干扰素α-2a)和Intron A(干扰素α-2b)购买得到。
本发明的联合药物可以为药剂盒部分形式。因此本发明包括一种产品,该产品含有作为联合制剂的(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和(b)干扰素(IFN)α,用于在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤时同时、分别或序贯使用。本发明也包括一种含有用于一个哺乳动物个体肿瘤一个疗程的药物包装,其中该包装含有(a)单位剂型的CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素单元和(b)单位剂型的IFNα单元。
结果实施例举例说明了本发明的例证性联合药物,即CCI-779和干扰素α治疗代表性癌肾癌的能力。本发明的联合药物用于治疗软组织癌、乳腺癌、肺神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头癌和颈癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌、胃癌、白血病、结肠直肠癌、卡波西氏肉瘤、肝癌和未知的原发癌。
对于化学疗法典型地是,剂量方案由治疗医生基于众多因素包括疾病的严重程度、患者对疾病的反应、任何治疗相关性毒性、患者的年龄和健康状况进行密切监视。基于CCI-779获得的结果,预期当以每日剂量方案给药时开始的静脉注射(i.v.)输注剂量为约0.1mg/m2-100mg/m2,和当以每周剂量方案给药时为约1mg/m2-1000mg/m2。其他剂量方案和变化是可以预见的,且通过医生指导来确定。优选CCI-779通过静脉注射(i.v.)输注或口服给药,优选以片剂或胶囊剂的形式。其他给药途径也可以采用,例如经植入物、肠胃外(除静脉注射(i.v.)外,还有例如腹膜内和皮下注射)、经直肠、鼻内、阴道和经皮。
对于干扰素-α,预期开始剂量每天在约100,000IU至20百万IU之间,或每周三次在500,000IU至75百万IU之间。其他剂量方案和变化是可以预见的,且通过医生指导来确定。优选干扰素-α经皮下给药。其他给药途径也可以采用,例如经静脉内或经肌内。
剂量方案预期根据给药途径而变化,例如,口服给药的剂量通常比静脉注射(i.v.)给药的剂量大最多可达五至十倍。预期CCI-779可作为单独的活性化学治疗药物给药,或可以是含有多于一种抗肿瘤药物的化学治疗方案的一部分。联合化学治疗药物的使用通常考虑到每种具体药物的剂量减少,从而增大具体药物的安全范围。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包含任何常规使用的经口形式,包括片剂、胶囊剂、口颊形式、糖锭剂、锭剂和口服液体制剂、混悬剂或溶液剂。胶囊剂可含有活性化合物和惰性填充剂和/或稀释剂的混合物,惰性填充剂和/或稀释剂有例如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(例如晶状和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂制剂可通过常规压片、湿法制粒或干法制粒方法来制备,并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面修饰剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂,包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状糖。优选的表面修饰剂包括非离子和阴离子表面修饰剂。表面修饰剂的代表性实例包括但不限于泊咯沙姆(poloxamer)188、氯化苄烷铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、西土马哥(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文口服制剂可以采用标准延迟或定时释放(time release)制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可以包括在水或果汁中给予活性成分,如需要可含有合适的增溶剂或乳化剂。
雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯的特别合适的口服制剂于USSN 60/411,264和PCT/US03/29228中公开,它们通过引用而结合至本文。这样的口服制剂含有使用湿法制粒方法制备的颗粒。颗粒含有CCI-779、水溶性聚合物、pH调节剂、表面活性剂和抗氧化剂。在一个实施方案中,制剂含有CCI-779为0.1-30%、0.5-25%、1-20%、5-15%或7-12%(wt/wt),水溶性聚合物为0.5-50%、1-40%、5-35%、10-25%或15-20%(wt/wt),表面活性剂为0.5-10%、1-8%或3-5%(wt/wt),和抗氧化剂为0.001%-1%、0.01%-1%或0.1%-0.5%(wt/wt)。但是,其它实施方案可含有更多或更少的这些组分。
口服制剂也可以含有合适的螯合剂、填充剂、粘合剂、表面活性剂等以便于制粒和压片过程。优选湿法制粒由包含水和醇的水醇溶剂系统来进行,且乙醇为优选的醇组分。
典型的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和环糊精或其混合物。优选水溶性聚合物为PVP,并且具有的分子量在2.5-60千道尔顿之间。任何给出的用于本发明的口服制剂可含有各类组分的多个成分。例如,含有抗氧化剂的口服制剂可含有一种或多种抗氧化剂作为抗氧化剂组分。
可接受的pH调节剂包括但不限于枸橼酸、枸橼酸钠、稀HCl和其它能使含有CCI-779的溶液缓冲pH在约4至约6范围的弱酸或碱。可接受的抗氧化剂包括但不限于枸橼酸、d,1-α-生育酚、BHA、BHT、单硫代甘油、抗坏血酸和没食子酸丙酯。预期用于本发明口服制剂的抗氧化剂浓度为0.001%-3%wt/wt。螯合剂和其它能结合金属离子的物质例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐能增强CCI-779的稳定性。表面活性剂可包括聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、可与卵磷脂结合的胆汁酸盐(牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)。或者,乙氧基化植物油例如乳浮(Cremophor)EL、维生素E生育酚丙二醇丁二酸酯(维生素E TGPS)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和泊咯沙姆。粘合剂、填充剂和崩解剂例如蔗糖、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂类)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、鲸蜡硬脂醇、十六醇、十六烷基酯蜡、葡萄糖结合剂、糊精、乳糖、葡萄糖、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯醇等也可以加至口服制剂中。
用于本发明方法的口服制剂可以通过制备含有CCI-779和抗氧化剂的醇溶液,和包含水溶性聚合物、表面活性剂及足以调节水溶液的pH至4-6的量的pH调节剂的水溶液来制备。合适的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇等,其中乙醇为优选的醇。将各溶液混合并加至含有颗粒内(intragranular)赋形剂的混合机中。或者,醇溶液和水溶液可以不相互混合而分别加入。这样的颗粒内赋形剂包含粘合剂和填充剂以促进溶出度增加。典型的颗粒内赋形剂可包括但不限于微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠。固体颗粒内赋形剂与溶液在混合机中制粒直至得到均匀的颗粒。混合机可以是带增强棒(intensifying bar)的搅拌机、低剪切颗粒机或高剪切颗粒机。将颗粒在流化床干燥器中于约50℃干燥,并用合适的碾磨设备如Fitz碾磨机碾磨。湿法制粒和干燥可以在流化床颗粒机/干燥器中完成。湿颗粒可以用盘式干燥箱干燥。如需要,在压制成片之前,干颗粒可进一步与颗粒外(extragranular)填充剂和粘合剂例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁在搅拌器例如V型搅拌器中混合。
或者,一些水溶性聚合物可包含在颗粒内赋形剂中,且水溶液和醇溶液分次加至含有颗粒内赋形剂的混合机中。例如,加至混合机的顺序可以是一半水溶液,接着是全部醇溶液,然后是剩余的水溶液。在这些固体口服制剂中其它的加料顺序是可以并容许的。
在一些情况下,可能需要将化合物以气雾剂的形式直接给予气道。
化合物也可以经肠胃外或腹膜内给药。为游离碱或药理学上可接受盐的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在水中与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合来制备。分散体也可以用甘油、液体聚乙二醇及其混合物在油中制备。在平常的储存和使用条件下,这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况中,所述形式必须是无菌且必须达到易于注射的流动程度。它们必须在制备和储存条件下稳定且必须在抗微生物例如细菌和真菌污染作用下保存。载体可以是溶剂或含有例如水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)的分散介质,它们的合适混合物及植物油。
雷帕霉素与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸的42-酯的特别合适的可注射制剂于美国专利申请第10/626,943号和PCT/US03/223276中公开,它们通过引用而结合至本文。在该实施方案中,用于本发明的可注射制剂提供含有如上所述的肠胃外可接受的溶剂和抗氧化剂的CCI-779共溶剂浓缩剂(cosolvent concentrate)和含有CCI-779的肠胃外制剂,由CCI-779、肠胃外可接受共溶剂、抗氧化剂、稀释溶剂和表面活性剂组成。任何给出的用于本发明的制剂可含有各类组分的多个成分。例如,肠胃外可接受的溶剂可包括非醇溶剂、醇溶剂或其混合物。合适的非醇溶剂实例包括如二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈或其混合物。“醇溶剂”可含有一种或多种醇作为制剂的醇溶剂组分。用于本发明制剂的溶剂实例非限定性包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000或其混合物。这些共溶剂特别理想,因为这些共溶剂经氧化和内酯裂解导致的降解发生程度更低。此外,乙醇和丙二醇可以组合以产生低易燃性产物,但混合物中更大量的乙醇通常导致更好的化学稳定性。优选混合物中乙醇的浓度为30-100%v/v。
在该实施方案中,通过向制剂中加入抗氧化剂来提高肠胃外可接受的醇共溶剂中CCI-779的稳定性。可接受的抗氧化剂包括但不限于枸橼酸、d,1-α-生育酚、BHA、BHT、单硫代甘油、抗坏血酸、没食子酸丙酯及其混合物。通常,用于本发明该实施方案的肠胃外制剂含有的抗氧化剂组分的浓度以共溶剂浓缩剂计为0.001%-1%w/v,或0.01%-0.5%w/v,虽然可能需要更低或更高的浓度。抗氧化剂中,d,1-α-生育酚特别理想且其使用的浓度以共溶剂浓缩剂计为0.01-0.1%w/v,且优选的浓度为0.075%w/v。
在某些实施方案中,本发明制剂中抗氧化剂组分也表现出螯合活性。这样的螯合剂实例包括如枸橼酸、乙酸和抗坏血酸(在本发明制剂中其起典型的抗氧化剂和螯合剂两者的作用)。其它螯合剂包括能在溶液中结合金属离子的这类物质,例如乙二胺四乙酸(EDTA)、其盐或能提高CCI-779稳定性的氨基酸例如甘氨酸。在一些实施方案中,具有螯合活性的组分作为单独的“抗氧化剂组分”包括在本发明制剂中。典型地,这样的金属-结合组分当用作螯合剂时,以本文提供的抗氧化剂组分浓度范围的低端浓度(lower end)使用。在一个实例中,枸橼酸当以小于0.01%w/v的浓度使用时提高了CCI-779的稳定性。更高的浓度为较不稳定的溶液,因此对以液体形式经长期储存的产品来讲不够理想。另外,这样的螯合剂可作为本发明抗氧化剂组分的一部分与其它抗氧化剂组合使用。例如,可接受的制剂可含有枸橼酸和d,1-α-生育酚两者。选用抗氧化剂的最佳浓度可容易地由本领域技术人员根据本文提供的信息来确定。
在用于本发明肠胃外制剂的某些实施方案中,最好通过使用含在稀释溶液中的表面活性剂来防止当以水性输液或血液稀释时CCI-779的沉淀。稀释剂中最重要的组分为肠胃外可接受的表面活性剂。一种特别理想的表面活性剂为聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。但是,本领域技术人员可以容易地自任选与卵磷脂组合的胆汁酸盐(牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸盐等)中选择其它合适的表面活性剂。或者,乙氧基化植物油例如聚乙二醇化(pegylated)蓖麻油[例如PEG-35蓖麻油,其以如乳浮(Cremophor)EL的名称出售,BASF]、维生素E生育酚丙二醇丁二酸酯(维生素E TGPS)和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物,以及其它许多聚山梨醇酯家族的成员例如聚山梨醇酯20或60可作为表面活性剂用于稀释剂。稀释剂的其他组分可包括水、乙醇、聚乙二醇300、聚乙烯400、聚乙烯600、聚乙烯1000或含有一种或多种这些聚乙二醇的混合物、丙二醇和其他肠胃外可接受的共溶剂或调节溶液克分渗透压浓度的试剂例如氯化钠、乳糖、甘露醇或其他肠胃外可接受的糖、多元醇和电解质。预期表面活性剂以稀释溶液计将含有2-100%w/v、5-80%w/v、10-75%w/v、15-60%w/v,且优选以稀释溶液计含至少5%w/v或至少10%w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可制备成单一溶液剂,或可优选制备成含有CCI-779、醇溶剂和抗氧化剂的共溶剂浓缩剂,其以后与含有稀释溶剂和合适表面活性剂的稀释剂组合。使用前,该共溶剂浓缩剂与包含稀释溶剂和表面活性剂的稀释剂混合。当CCI-779制备成本发明的共溶剂浓缩剂时,该浓缩剂可含有CCI-779的浓度为自0.05mg/mL、自2.5mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL或自25mg/mL至最高可达约50mg/ml。该浓缩剂可与稀释剂混合至最高可达约1份浓缩剂对1份稀释剂,以得到CCI-779浓度为自1mg/mL、自5mg/mL、自10mg/mL、自20mg/mL至最高可达约25mg/ml的肠胃外制剂。例如肠胃外制剂中CCI-779的浓度可以为约2.5-10mg/mL。本发明也包括使用共溶剂浓缩剂中具有较小CCI-779浓度的制剂,和其中一份浓缩剂与大于一份稀释剂混合的制剂,如浓缩剂∶稀释剂比例为约1∶1.5、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5或1∶9v/v等,以使CCI-779肠胃外制剂中CCI-779浓度低至最低检测水平。
典型地以制剂计,抗氧化剂可含有约0.0005-0.5%w/v。以制剂计表面活性剂例如可含有约0.5%至约10%w/v。以制剂计醇溶剂例如可含有约10%至约90%w/v。
用于本发明的肠胃外制剂可用于制备适用于直接注射给药或通过加至无菌输液用于静脉内输注给药的剂型。
对于本公开目的,可理解经皮给药将包括所有通过身体表面和身体通道的内层(inner lining)包括上皮和粘膜组织给药。这样的给药可用本发明化合物或其药学上可接受的盐,以洗剂、软膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和拴剂(直肠和阴道)进行。
经皮给药可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮贴剂来完成,该载体对活性化合物惰性、对皮肤无毒且允许药物释放以便经皮肤全身吸收至血液。载体可采用任何形式例如软膏剂和乳膏剂、糊剂、凝胶剂和闭塞性装置。软膏剂和乳膏剂可为水包油或油包水型粘稠液体或半固体乳液。由含有活性成分、分散在石油或亲水性石油中的颗粒组成的糊剂也合适。可使用各种闭塞性装置将活性成分释放至血液中,例如覆盖含有活性成分(有或无载体)的贮库(reservoir)的半透膜,或含有活性成分的骨架(matrix)。其他闭塞性装置在文献中为已知。
栓剂制剂可由传统物质制备,包括可可脂、加或不加蜡以改变栓剂的熔点、和甘油。也可使用水溶性栓剂基质,例如各种分子量的聚乙二醇。
以下实施例是对本发明举例说明,并非对其进行限定。
实施例1-有效抗肿瘤细胞的CCI-779和干扰素-α联合药物
在肾癌HTB-44人小鼠异种移植标准药理测试方法中评价与干扰素-α(IFN-α)联合的CCI-779。人肾细胞系HTB-44(科学文献中也称为A498)得自丧失von Hippel-Lindau(VHL)基因表达的透明细胞癌患者。这些类型的肿瘤代表大部分(≈80%)散发性肾细胞癌。
根据周方案,在异种移植裸小鼠中评价单一药物CCI-779抗大(>500mg)HTB-44肿瘤。以10mg/kg-75mg/kg剂量静脉内给药,每周一次,自当肿瘤达到约500mm3体积时的第0天开始。所有测试剂量有相似的效果(肿瘤生长抑制30-35%),选择剂量25mg/kg与干扰素-α联合。
类似地,进行IFN-α单一药物的剂量反应。剂量1百万单位或0.5百万单位,每周三次,有效性类似,这表明此为IFN-α治疗的最大有效性坪值范围(数据未显示)。因此,选择:每周三次、腹膜内给药、剂量1百万单位,与CCI-77925mg/kg、iv、每周一次联合。10只小鼠1组,各组用单独CCI-779、单独IFN-α或联合药物(表1)治疗。每周第1、3和5天给予IFN-α,并在第6天给予CCI-779,连续4周。在肿瘤达到约600mg大小后开始给药。
表1.在裸小鼠中CCI-779和干扰素-α联合治疗对HTB-44人肾肿瘤生长的作用
药物 | 肿瘤质量(mg) | |||
0周 | 2周 | 4周 | 5周 | |
溶媒对照CCI-779(25mg/kg)干扰素α(1×106单位)CCI-779+IFNα | 585589(100)586(100)585(100) | 1037825(80)682(66)374(36) | 19891382(69)957(48)401(20) | 22551539(68)1280(57)543(24) |
括号里的数字=%,以溶媒对照计
单独用CCI-779或单独用IFN-α治疗导致肿瘤生长迟缓但没有肿瘤缩小。当与IFN-α联合时,CCI-779引起裸小鼠中生长的HTB-44肾细胞肿瘤体积缩小36%。作为单一药物,虽然都显示细胞抑制活性但两种化合物都没有引起肿瘤缩小。比联合药物研究中使用的剂量高三倍剂量(75mg/kg)的CCI-779也没有引起肿瘤缩小。更高剂量的IFN-α也不可能引起缩小,因为单一药物IFN在0.5或1.0百万单位无差异表明了联合药物研究中使用的1.0百万单位在最大活性坪值范围内。这些数据一起表明CCI-779和IFN-α在这个测试方法中起协同作用,因为它们能获得单一药物治疗不能获得的效果(肿瘤缩小)。
实施例2-有效抗肿瘤的CCI-779和干扰素-α联合药物
在例如实施例1中所显示的RCC异种移植模型中,联合药物导致肿瘤缩小,尽管每种药物仅导致肿瘤生长抑制。因此,在1期研究的RCC患者(pts)中评价CCI-779和IFN联合药物。
在开放-标记、递增-剂量、单臂(single-arm)研究中,CCI-779静脉注射(IV)给药、每周一次,IFN皮下给药、每周3次。第一个治疗周单独给予IFN。起始剂量水平为6百万单位(MU)IFN和5mg CCI-779。CCI-779剂量增加幅度为10mg、15mg和25mg。一旦确定CCI-779的最大剂量,IFN的剂量水平可以升至9MU(如需要,减少CCI-779剂量)。剂量增加基于治疗4周后患者(≥6/组)的安全性评价。
初步结果中,每个剂量水平患者数为5mg:7例、10mg:6、15mg:5、25mg:2。年龄中值为55岁(范围,40-72岁),ECOG体力状态0:45%、1:55%。[ECOG体力状态指由Eastern Cooperative Oncology Group(东部合作肿瘤组织)(ECOG)建立并出版的标准,如Oken,M.M.等,ToxicityAnd Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group.AmJ Clin Oncol 5:649-655,1982]。在用IL-2:55%治疗前,20位患者中,15例进行了7.6+月(mo)研究。CCI-779相关的不良事件(AEs)总发生率≥20%(n=18),包括粘膜炎(44%)、恶心(39%)、无力(39%)、贫血(33%)、食欲减退(33%)、高脂血症(28%)、腹泻(28%)、白细胞减少(22%)、寒战(22%)、发热(22%)、变应性反应(22%)、味觉倒错(22%)。在≥2例患者中出现的Gr 3-4 CCI-779相关的AEs为高脂血症(4)、白细胞减少(3)、高血糖(2)。有7例出现AE-相关的剂量减少或延迟。无药物相关死亡出现。局部反应报告有2例,5例有稳定性疾病,5例有进行性疾病,剩下的太早不能评价。
多达40位患者以最大耐受剂量(MTD)进行评价。总之,登记了71例晚期RCC患者;27例继续治疗患者。患者(73%男性,27%女性)的ECOG体力状态为0:53%和1:46%,且年龄中值为59岁(范围,35-80);45%进行先期IL-2治疗。剂量增加中,患者接受6MU IFNα和5mg(7例)、10mg(6例)、15mg(6例)、20mg(6)或25mg(7)的CCI-779;6例患者也接受9MU IFNα和15mg CCI-779。基于剂量限定性毒性,选择15mg CCI-779、6MU IFNα作为MTD。迄今为止,MTD已增加33例另外的患者。3-4级CCI-779相关的不良事件总发生率为≥5%(n=53),白细胞减少(25%)、高脂血症(15%)、无力(13%)、AST增加(8%)、粘膜炎(6%)、贫血(6%)、血小板减少(6%)和皮疹(6%)。4例患者由于CCI-779相关毒性退出研究。约50%MTD患者在以后周期中需要减少CCI-779剂量。对于所有组的治疗中值时间为7个月,36例继续治疗≥6个月,其中9例继续治疗>12个月。55例患者中初步肿瘤反应(RECIST)证实为局部反应,7例(13%);稳定性疾病,39(71%,19例≥6个月);和进行性疾病,9(16%)。
CCI-779和IFN联合疗法普遍在晚期RCC患者中有很好的耐受性且观察到有抗肿瘤活性。
实施例3-将每片含有2.5mg干扰素α的片剂和每片含有如实施例1中提及剂量的CCI-779的片剂包装在容器中,以提供给患者一个疗程的药物。
本文引用的所有专利、专利申请、论文和其他文献通过引用结合至本文。对本文描述的具体实施方案可进行修改而不会偏离本发明的范围,这对本领域技术人员来讲是显而易见的。
Claims (41)
1.一种在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的方法,所述方法包括提供给所述哺乳动物有效量的联合药物,该联合药物包含CCI-779和干扰素α。
2.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为肾癌。
3.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为软组织肉瘤。
4.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为乳腺癌。
5.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为肺神经内分泌肿瘤。
6.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为宫颈癌。
7.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为子宫癌。
8.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为头癌和颈癌。
9.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为神经胶质瘤。
10.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为非小细胞肺癌。
11.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为前列腺癌。
12.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为胰腺癌。
13.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为淋巴瘤。
14.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为黑色素瘤。
15.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为小细胞肺癌。
16.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为卵巢癌。
17.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为结肠癌。
18.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为食管癌。
19.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为胃癌。
20.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为白血病。
21.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为结肠直肠癌。
22.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为卡波西氏肉瘤。
23.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为肝癌。
24.权利要求1的方法,其中所述肿瘤为未知的原发癌。
25.一种在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的方法,所述方法包括提供给所述哺乳动物有效量的包含CCI-779和干扰素α的联合药物,其中CCI-779、干扰素α或两者均以低于治疗有效量提供。
26.一种抗肿瘤联合药物,所述联合药物包含抗肿瘤有效量的组合应用的CCI-779和干扰素α。
27.一种在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的方法,所述方法包括提供给所述哺乳动物有效量的联合药物,该联合药物包含42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素α。
28.CCI-779和干扰素α在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的药物中的用途。
29.权利要求28的用途,其中所述肿瘤选自肾癌、软组织肉瘤、乳腺癌、肺神经内分泌肿瘤、宫颈癌、子宫癌、头癌和颈癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、卵巢癌、结肠癌、食管癌、胃癌、白血病、结肠直肠癌和未知的原发癌。
30.权利要求29的用途,其中CCI-779或干扰素α或两者均以低于治疗有效量提供。
31. 42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素α在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的药物中的用途。
32.CCI-779和干扰素α在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗雌激素受体阳性癌的药物中的用途。
33.权利要求32的用途,其中所述雌激素受体阳性癌为乳腺癌或卵巢癌。
34.权利要求32或权利要求33的用途,其中CCI-779或干扰素α或两者均以低于治疗有效量提供。
35. 42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素α在制备用于在有需要的哺乳动物中治疗雌激素受体阳性癌的药物中的用途。
36.一种产品,所述产品含有作为联合制剂的(a)CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和(b)干扰素α,用于在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤时同时、分别或序贯使用。
37.CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素与干扰素α在制备用于在哺乳动物中治疗肿瘤的药物中的用途。
38.干扰素α与CCI-779或42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素在制备用于在哺乳动物中治疗肿瘤的药物中的用途。
39.一种含有用于一个哺乳动物个体肿瘤一个疗程的药物包装,所述药物包装以单位剂型含有(a)CCI-779单元和(b)干扰素α单元。
40.一种用于在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤的药用组合物,所述组合物包含与药学上可接受的载体联合或组合的(a)单位剂型的42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和(b)干扰素α单元。
41.一种抗肿瘤联合药物,所述联合药物包含抗肿瘤有效量的组合应用的42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素和干扰素α。
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