ES2279407T3 - Combinaciones antineoplasicas. - Google Patents

Abstract

Utilización de CCI-779 e interferón a en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite.

Description

Combinaciones antineoplásticas.

La presente invención se refiere a la utilización de combinaciones de 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón-\alpha, en la preparación de medicamentos para su utilización en quimioterapia antineoplásica de combinación.

Antecedentes de la invención

La rapamicina es un antibiótico triénico macrocíclico producido por Streptomyces hygroscopicus, que demostró tener actividad antifúngica, especialmente contra Candida albicans, tanto in vitro como in vivo [C. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); H. A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); patente U.S. nº 3.929.992 y patente U.S. nº 3.993.749]. Además, la rapamicina sola (Patente U.S. nº 4.885.171) o en combinación con picibanil (Patente U.S. nº 4.401.653) ha demostrado tener actividad antitumoral.

Los efectos inmunosupresores de la rapamicina se han descrito en FASEB 3, 3411 (1989). La ciclosporina A y el FK-506, otras moléculas macrocíclicas, han demostrado asimismo ser eficaces como agentes inmunosupresores, y son, por consiguiente, útiles en la prevención del rechazo de trasplantes [FASEB 3, 3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978) y patente U.S. nº 5.100.899]. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] describieron que la rapamicina era eficaz en el modelo de encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis múltiple; en el modelo de artritis con adyuvantes, un modelo de artritis reumatoide; y que inhibía de forma eficaz la formación de anticuerpos de tipo IgE.

La rapamicina también es útil para la prevención o el tratamiento del lupus eritematoso sistémico [Patente U.S. nº 5.078.999], inflamación pulmonar [Patente U.S. nº 5.080.899], diabetes mellitus dependiente de insulina [Patente U.S. nº 5.321.009], trastornos de la piel tales como psoriasis [Patente U.S. nº 5.286.730], trastornos intestinales [Patente U.S. nº 5.286.731], proliferación de las células musculares lisas y engrosamiento de la íntima tras lesión vascular [Patentes U.S. nº 5.288.711 y 5.516.781], leucemia/linfoma de células T del adulto [Solicitud de patente europea nº 525.960 A1], inflamación ocular [Patente U.S. nº 5.387.589], carcinomas malignos [Patente U.S. nº 5.206.018], cardiopatía inflamatoria [Patente U.S. nº 5.496.832] y anemia [Patente U.S. nº 5.561.138].

El 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico (CCI-779) es un éster de rapamicina que ha demostrado tener significativos efectos inhibidores del crecimiento de tumores tanto en modelos in vitro como in vivo. La preparación y la utilización de hidroxiésteres de rapamicina, incluido CCI-779, se describen en las patentes U.S. nº 5.362.718 y 6.277.983.

El CCI-779 puede retrasar el tiempo hasta la progresión de los tumores o el tiempo hasta la recidiva del tumor, que es un efecto más típico de agentes citostáticos, en vez de citotóxicos. Se considera que el CCI-779 tiene un mecanismo de acción similar al del sirolimús. El CCI-779 se une y forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP, que inhibe la enzima mTOR (la diana de la rapamicina en los mamíferos, también denominada proteína asociada a FKBP12-rapamicina [FRAP]). La inhibición de la actividad quinasa de mTOR se traduce en la inhibición de diversas rutas de transducción de señales, incluidas la proliferación celular estimulada por citocinas, la traducción de los ARNm de varias proteínas fundamentales para la regulación de la fase G1 del ciclo celular, y la transcripción inducida por IL-2, dando lugar a una inhibición de la progresión del ciclo celular de G1 a S. El mecanismo de acción del CCI-779 que da lugar al bloqueo de la transición de la fase G1 a S es nuevo en un fármaco antineoplásico.

Se ha comprobado que el CCI-779 inhibe in vitro la proliferación de células tumorales de diversos tipos histológicos. Entre las líneas más sensibles a CCI-779 se encuentran las derivadas de cáncer del sistema nervioso central (SNC), leucemia (de células T), cáncer de mama, cáncer de próstata y melanoma. El compuesto paralizaba las células en la fase G1 del ciclo celular.

Los estudios in vivo en ratones atímicos han demostrado que el CCI-779 presenta actividad contra xenoinjertos tumorales humanos de diversos tipos histológicos. Los gliomas fueron particularmente sensibles al CCI-779, y el compuesto era activo en un modelo de glioma ortotópico en ratones atímicos. La estimulación, inducida por factores de crecimiento (derivados de plaquetas), de una línea celular de glioblastoma humano in vitro fue claramente suprimida por el CCI-779. El crecimiento de varios tumores pancreáticos humanos en ratones atímicos, así como de una de dos líneas celulares de cáncer de mama estudiadas in vivo, también fue inhibido por el CCI-779.

El interferón-alfa es parte de una familia de proteínas presentes en la naturaleza, así como un producto preparado por técnicas de ADN recombinante (incluidos el interferón alfa-2a y el interferón alfa-2b) que ha demostrado tener propiedades antivíricas y antitumorales. Aunque el interferón-alfa ejerce efectos inmunomoduladores y tiene propiedades antiangiogénicas, se desconoce su mecanismo de acción exacto, por lo menos en el cáncer renal. Las indicaciones incluyen el tratamiento de pacientes con tricoleucemia, leucemia mielógena crónica, linfoma folicular, linfoma cutáneo de células T, sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, melanoma maligno, cáncer renal, cáncer colorrectal, otros cánceres (por ejemplo, cáncer de cuello de útero, cáncer de ovario), cirrosis hepática/cáncer de hígado, y el tratamiento de infecciones víricas, incluidas hepatitis B crónica, hepatitis C crónica, y condilomas acuminados.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona la utilización de CCI-779 e interferón-alfa en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite. En particular, dicha combinación es útil para el tratamiento del cáncer renal, cáncer de tejidos blandos, cáncer de mama, tumor neuroendocrino del pulmón, cáncer de cuello de útero, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, glioma, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma, melanoma, cáncer pulmonar microcítico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, leucemia, cáncer colorrectal, sarcoma de Kaposi, cáncer de hígado, y cáncer primario de origen desconocido.

La presente invención también proporciona la utilización de 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón-alfa en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite. La preparación de 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina se describe en la patente U.S. nº 5.665.772. La combinación de CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón \alpha también puede utilizarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma positivo para el receptor de estrógenos en un mamífero que lo necesite, tal como cáncer de mama o de ovario positivo para el receptor de estrógenos.

En la utilización de la presente invención pueden proporcionarse bien CCI-779, o bien interferón \alpha, o ambos, en cantidades subterapéuticamente eficaces. De forma similar, pueden proporcionarse bien 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, o bien interferón \alpha, o ambos, en cantidades subterapéuticamente eficaces.

Tal y como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" significa tratar a un mamífero que sufre una neoplasia proporcionando a dicho mamífero una cantidad eficaz de una combinación de CCI-779 e interferón-alfa con el fin de inhibir el crecimiento de la neoplasia en dicho mamífero, erradicar la neoplasia, o paliar la dolencia del mamífero.

Tal y como se utiliza en la presente invención, el término "proporcionar", cuando se refiere a proporcionar la combinación de CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón-alfa (incluida la administración simultánea, separada o secuencial de los componentes de la combinación), significa administrar directamente CCI-779 junto con interferón-alfa.

La preparación de CCI-779 se describe en la patente U.S. nº 5.362.718. En la patente U.S. nº 6.277.983 se describe una síntesis regioespecífica de CCI-779. El interferón-alfa está comercializado como Roferon-A (interferón alfa-2a) e Intron A (interferón alfa- 2b).

Las combinaciones de la invención pueden estar en forma de kit de componentes. Por consiguiente, la invención comprende un producto que contiene (a) CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y (b) interferón (IFN) \alpha como preparación combinada para la utilización simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite. La invención comprende asimismo un envase farmacéutico que contiene un ciclo de tratamiento de una neoplasia para un mamífero individual, en el que el envase contiene (a) unidades de CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en forma de dosis unitaria y (b) unidades de IFN\alpha en forma de dosis
unitaria.

Los resultados de los ejemplos ilustran la capacidad de una combinación ilustrativa de la invención, CCI-779 e interferón alfa, para tratar un carcinoma representativo: cáncer renal. La combinación de la invención es útil para el tratamiento de cáncer de tejidos blandos, cáncer de mama, tumor neuroendocrino del pulmón, cáncer de cuello de útero, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, glioma, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma, melanoma, cáncer pulmonar microcítico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, leucemia, cáncer colorrectal, sarcoma de Kaposi, cáncer de hígado, y cáncer primario de origen desconocido.

Como es típico en la quimioterapia, las pautas posológicas se supervisan estrechamente por el médico encargado, atendiendo a numerosos factores que incluyen la gravedad de la enfermedad, la respuesta a la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, la edad y el estado de salud del paciente. Sobre la base de los resultados obtenidos con CCI-779, se prevé que las dosis iniciales para infusión intravenosa estén comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/m^{2} cuando se administra según una pauta de dosificación diaria, y entre aproximadamente 1 y 100 mg/m^{2} cuando se administra según una pauta de dosificación semanal. Se prevén otras pautas y variaciones posológicas, que serán determinadas de acuerdo con el criterio del médico. Se prefiere que el CCI-779 se administre por infusión intravenosa o por vía oral, preferentemente en forma de comprimidos o cápsulas. También pueden emplearse otras vías de administración, tales como a través de implantes, por vía parenteral (además de por vía intravenosa, tales como inyecciones intraperitoneales y subcutáneas), por vía rectal, intranasal, vaginal y transdérmica.

En el caso del interferón-alfa, se prevé que las dosis iniciales estén comprendidas aproximadamente 100.000 y 20 millones de UI al día, o entre 500.000 y 75 millones de UI tres veces por semana. Se prevén otras pautas y variaciones posológicas, que serán determinadas según el criterio del médico. Se prefiere que el interferón-alfa se administre por vía subcutánea. También pueden emplearse otras vías de administración, tales como las vías intravenosa o intramuscular.

Se prevé que las pautas posológicas varíen con la vía de administración. Por ejemplo, las dosis para administración oral son frecuentemente de hasta cinco a diez veces superiores a las de la administración intravenosa. La utilización concomitante de agentes quimioterápicos a menudo permite la reducción de la dosis de cada agente particular, aumentando de este modo el margen de seguridad de los agentes particulares.

Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de la presente invención pueden comprender cualquiera de las formas orales utilizadas habitualmente, incluidos comprimidos, cápsulas, formas para administración bucofaríngea, tabletas, pastillas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con rellenos inertes y/o diluyentes tales como almidones aceptables desde el punto de vista farmacéutico (por ejemplo, almidón de maíz, de patata o de tapioca), azúcares, edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. Pueden prepararse formulaciones útiles para comprimidos empleando métodos convencionales de compresión, granulación por vía húmeda o granulación por vía seca, utilizando diluyentes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de la actividad superficial (incluidos los tensioactivos) dispersantes o estabilizantes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma arábiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones desecados y azúcar en polvo. Los agentes preferidos modificadores de la actividad superficial incluyen agentes modificadores de la actividad superficial no iónicos e iónicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de la actividad superficial comprenden poloxámero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina. Las formulaciones orales descritas en la presente memoria pueden utilizar formulaciones estándar de liberación retardada o controlada para alterar la absorción del compuesto o compuestos activos. La formulación oral puede asimismo consistir en la administración del principio activo en agua o en zumo de frutas con solubilizantes o emulsionantes apropiados, según convenga.

Las formulaciones orales particularmente adecuadas para el 42-éster de rapamicina con el ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico se dan a conocer en los documentos USSN 60/411.264 y PCT/US03/29228. Dichas formulaciones orales contienen un granulado preparado utilizando un procedimiento de granulación por vía húmeda. El granulado contiene CCI-779, un polímero hidrosoluble, un agente modificador del pH, un tensioactivo y un antioxidante. En una forma de realización, la formulación contiene de 0,1 a 30%, de 0,5 a 25%, de 1 a 20%, de 5 a 15%, o de 7 a 12% (p/p) de CCI-779; de 0,5 a 50%, de 1 a 40%, de 5 a 35%, de 10 a 25%, o de 15 a 20% (p/p) de polímero hidrosoluble; de 0,5 a 10%, 1 a 8%, o 3 a 5% (p/p) de tensioactivo; y de 0,001% a 1%, 0,01% a 1%, o 0,1% a 0,5% (p/p) de antioxidante.

La formulación oral puede asimismo contener agentes quelantes, agentes de relleno, aglutinantes, tensioactivos, y similares, adecuados para facilitar el procedimiento de granulación y compresión. Se prefiere que la granulación por vía húmeda se realice con un sistema de disolvente hidroalcohólico que comprende agua y un alcohol, siendo el etanol el componente alcohólico preferido.

Los polímeros hidrosolubles típicos incluyen polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), y ciclodextrina, o mezclas de los mismos. Se prefiere que el polímero hidrosoluble sea PVP, y que tenga un peso molecular entre 2,5 y 60 kilodaltons. Cualquier formulación oral dada útil en la invención puede contener múltiples ingredientes de cada clase de componente. Por ejemplo, una formulación oral que contiene un antioxidante puede contener uno o más antioxidantes como componente antioxidante.

Los agentes aceptables modificadores del pH incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, HCl diluido, y otros ácidos o bases débiles capaces de tamponar una solución que contiene CCI-779 hasta un pH en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 6. Los antioxidantes aceptables incluyen ácido cítrico, d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, y galato de propilo. Se espera que los antioxidantes de las formulaciones orales utilizadas en la presente invención se utilicen a concentraciones comprendidas en el intervalo de 0,001% a 3% p/p. Los agentes quelantes, y otros materiales capaces de unirse a iones metálicos, tales como el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales, son capaces de estimular la estabilidad del CCI-779. Los tensioactivos pueden incluir polisorbato 80, lauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato) que pueden combinarse con lecitina. Como alternativa, pueden emplearse aceites vegetales etoxilados, tales como Cremophor EL, vitamina E: succinato de tocoferol y propilenglicol (vitamina E: TGPS), copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, y poloxámeros. También pueden incorporarse en la formulación oral aglutinantes, sustancias de relleno, y disgregantes tales como sacarosa, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, lactosa, dextrosa, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, éteres polioxietilenalquílicos, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino con polioxietileno, estearatos de polioxietileno y alcohol polivinílico.

La formulación oral útil en el método de la invención puede elaborarse preparando una solución alcohólica que comprende CCI-779 y un antioxidante, y una solución acuosa que comprende un polímero hidrosoluble, un tensioactivo y un modificador del pH en cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución acuosa hasta 4 a 6. Los alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol de los que el etanol es el alcohol preferido. Las soluciones se mezclaron y se añadieron a una mezcladora que contenía los excipientes intragranulares. Como alternativa, las soluciones alcohólica y acuosa pueden añadirse por separado, sin mezclarlas. Dichos excipientes intragranulares comprenden aglutinantes y agentes de relleno para facilitar la disolución. Los excipientes intragranulares típicos pueden incluir celulosa microcristalina, lactosa, y croscarmelosa de sodio. Los excipientes intragranulares sólidos se someten a granulación con las soluciones en la mezcladora hasta obtener un granulado uniforme. La mezcladora puede ser una mezcladora con barra intensificadora, un granulador de baja velocidad o un granulador de alta velocidad. El granulado se seca en una secadora en lecho fluido a aproximadamente 50ºC, y se muele utilizando un dispositivo de molienda adecuado, tal como un molino Fitz. La granulación por vía húmeda y el secado pueden realizarse en un granulador/secador en lecho fluido. El producto de la granulación por vía húmeda puede secarse utilizando una estufa secadora con bandejas. Si se desea, el producto de la granulación por vía seca puede mezclarse adicionalmente con sustancias de relleno y aglutinantes extragranulares, tales como celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio, en una mezcladora, tal como una mezcladora en V, antes de su compresión para formar comprimidos.

Como alternativa, parte del polímero hidrosoluble puede estar incorporado en los excipientes intragranulares, y las soluciones acuosa y alcohólica se añaden por etapas a la mezcladora que contiene los excipientes intragranulares. Por ejemplo, el orden de adición a la mezcladora puede ser la mitad de la solución acuosa, seguido por toda la solución alcohólica, y después el resto de la solución acuosa. Otras secuencias de adición son posibles y factibles en dichas formulaciones orales sólidas.

En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente en las vías respiratorias en forma de aerosol.

Los compuestos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos en forma de base libre o de sal farmacológicamente aceptable pueden prepararse en agua mezclada de forma adecuada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir la proliferación de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para su utilización en inyecciones comprenden soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida, para que pueda administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

En la solicitud de patente U.S. nº 10/626.943 y en el documento PCT/US03/223276 se describen formulaciones inyectables particularmente adecuadas del 42-éster de rapamicina con ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropiónico. En esta forma de realización, la formulación inyectable útil en la invención proporciona un concentrado de codisolvente de CCI-779 que contiene un disolvente aceptable para su empleo por vía parenteral y un antioxidante, como se ha descrito anteriormente, y una formulación parenteral que contiene CCI-779, que comprende CCI-779, un disolvente aceptable para su empleo por vía parenteral, un antioxidante, un disolvente diluyente, y un tensioactivo. Cualquier formulación dada útil en la presente invención puede contener múltiples ingredientes de cada clase de componentes. Por ejemplo, un disolvente aceptable para su empleo por vía parenteral puede incluir un disolvente no alcohólico, un disolvente alcohólico, o mezclas de los mismos. Los ejemplos de disolventes no alcohólicos adecuados incluyen, por ejemplo, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo, o mezclas de los mismos. "Un disolvente alcohólico", puede contener uno o más alcoholes que formen parte del componente de disolvente alcohólico de la formulación. Los ejemplos de disolventes útiles en las formulaciones de la invención incluyen, etanol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600, polietilenglicol 1000, o mezclas de los mismos. Dichos codisolventes son particularmente deseables debido a que la degradación por oxidación y la escisión de lactonas tienen lugar en menor medida en dichos codisolventes. Además, el etanol y el propilenglicol pueden combinarse para producir un producto menos inflamable, aunque mayores cantidades de etanol en la mezcla se traducen generalmente en una mejor estabilidad química. Se prefiere una concentración de 30 a 100% v/v de etanol en la mezcla.

En esta forma de realización, la estabilidad del CCI-779 en codisolventes alcohólicos aceptables para su empleo por vía parenteral puede aumentarse añadiendo un antioxidante a la formulación. Los antioxidantes aceptables incluyen ácido cítrico, d,l-\alpha-tocoferol, BHA, BHT, monotioglicerol, ácido ascórbico, galato de propilo, y mezclas de los mismos. Generalmente, las formulaciones parenterales útiles en esta forma de realización de la invención contendrán uno o varios componentes antioxidantes en una concentración de 0,001% a 1% p/v, o 0,01% a 0,5% p/v del disolvente concentrado, aunque pueden ser deseables concentraciones menores o mayores. De los antioxidantes, el d,l-\alpha-tocoferol es particularmente deseable, y se utiliza a una concentración de 0,01 a 0,1% p/v, con una concentración preferida de 0,075% p/v del disolvente concentrado.

En algunas formas de realización, el componente antioxidante de la formulación de la invención también presenta actividad quelante. Los ejemplos de dichos agentes quelantes incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido acético y ácido ascórbico (que puede funcionar tanto como antioxidante clásico como agente quelante en las formulaciones de la presente memoria). Otros agentes quelantes incluyen materiales capaces de unirse a iones metálicos en solución, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sus sales, o aminoácidos tales como glicina, que son capaces de aumentar la estabilidad del CCI-779. En algunas formas de realización, se incluyen componentes con actividad quelante en las formulaciones de la invención como "componente antioxidante" único. Típicamente, dichos componentes que se unen a metales, cuando actúan como agentes quelantes, se utilizan en el intervalo inferior de concentraciones del componente antioxidante proporcionado en la presente memoria. En un ejemplo, el ácido cítrico aumentaba la estabilidad del CCI-779 cuando se utilizaba a una concentración inferior a 0,01% p/v. Las concentraciones mayores son soluciones menos estables, y, por lo tanto, son menos deseables para productos que van a ser conservados a largo plazo en forma líquida. Además, dichos agentes quelantes pueden utilizarse en combinación con otros antioxidantes como parte del componente antioxidante de la invención. Por ejemplo, una formulación aceptable puede contener tanto ácido cítrico como d,l-\alpha-tocoferol. Las concentraciones óptimas para el antioxidante o antioxidantes seleccionados pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia, sobre la base de la información proporcionada en la presente memoria.

De forma ventajosa, en algunas formas de realización de las formulaciones parenterales útiles en la invención, la precipitación del CCI-779 tras la dilución con soluciones de infusión acusa o con sangre se previene utilizando un tensioactivo contenido en la solución diluyente. El componente más importante del diluyente es un tensioactivo aceptable para su empleo por vía parenteral. Un tensioactivo particularmente deseable es polisorbato 20 o polisorbato 80. Sin embargo, un experto en la materia puede seleccionar fácilmente otros tensioactivos adecuados de entre las sales de ácidos biliares (taurocolato, glicocolato, colato, desoxicolato, etc.) que se combinan de forma óptima con lecitina. Como alternativa, aceites vegetales etoxiladas, tales como aceite de ricino pegilado [por ejemplo, tales como aceite de ricino PEG-35 que está comercializado, por ejemplo, con el nombre Cremophor EL, BASF], vitamina E: succinato de tocoferol y propilenglicol (vitamina E: TGPS), y copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, pueden utilizarse en el diluyente como tensioactivo, así como otros miembros de la familia del polisorbato tales como polisorbato 20 o 60. Otros componentes del diluyente pueden incluir agua, etanol, polietilenglicol 300, polietileno 400, polietileno 600, polietileno 1000, o mezclas que contienen uno o más de dichos polietilenglicoles, polietilenglicol y otros codisolventes o agentes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para ajustar la osmolaridad de la solución, tales como cloruro de sodio, lactosa u otros azúcares, polioles y electrolitos aceptables para su empleo por vía parenteral. Se prevé que el tensioactivo comprenda 2 a 100% p/v de la solución de diluyente, 5 a 80% p/v, 10 a 75% p/v, 15 a 60% p/v, y preferentemente, por lo menos 5% p/v, o por lo menos 10% p/v, de la solución de diluyente.

Una formulación parenteral útil en la invención puede prepararse en forma de solución única, o puede prepararse preferentemente como concentrado de codisolvente que contiene CCI-779, un disolvente alcohólico, y un antioxidante, que se combina después con un diluyente que contiene un disolvente diluyente y un tensioactivo adecuado. Antes de su utilización, el concentrado de codisolvente se mezcla con un diluyente que comprende un disolvente diluyente y un tensioactivo. Cuando el CCI-779 se prepara en forma de concentrado de codisolvente según la presente invención, el concentrado puede contener concentraciones de CCI-779 desde 0,05 mg/ml, desde 2,5 mg/ml, desde 5 mg/ml, desde 10 mg/ml, o desde 25 mg/ml hasta aproximadamente 50 mg/ml. El concentrado puede mezclarse con el diluyente hasta aproximadamente 1 parte de concentrado a 1 parte de diluyente, para obtener formulaciones parenterales que tienen concentraciones de CCI-779 de 1 mg/ml, de 5 mg/ml, de 10 mg/ml, de 20 mg/ml, hasta aproximadamente 25 mg/ml. Por ejemplo, la concentración de CCI-779 en la formulación parenteral puede ser de aproximadamente 2,5 a 10 mg/ml. La presente invención comprende asimismo la utilización de formulaciones que tienen concentraciones menores de CCI-779 en el concentrado de codisolvente, y formulaciones en las que una parte del concentrado está mezclada con más de una parte del diluyente, por ejemplo, concentrado:diluyente en una relación de aproximadamente 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, o 1:9 v/v, y similares, hasta formulaciones parenterales de CCI-779 que tienen una concentración de CCI-779 que alcanza los niveles mínimos de detección.

Típicamente, el antioxidante puede comprender de aproximadamente 0,0005 a 0,5% p/v de la formulación. El tensioactivo puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% p/v de la formulación. El disolvente alcohólico puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% p/v de la formulación.

Las formulaciones parenterales útiles en la presente invención pueden utilizarse para preparar una forma farmacéutica que es adecuada para la administración por inyección directa o por adición a líquidos de infusión estériles para infusión intravenosa.

Para los efectos de la presente descripción, se entiende que las administraciones transdérmicas incluyen todas las administraciones a través de la superficie corporal y los revestimientos interiores de los conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y las mucosas. Dichas administraciones pueden llevarse a cabo utilizando los compuestos de la presente memoria, o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (por vía rectal y vaginal).

La administración por vía transdérmica puede realizarse por medio de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un excipiente que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente por absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El excipiente puede adoptar diversas formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas viscosas o semisólidas del tipo aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo, que contienen el principio activo. Pueden utilizarse diversos dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubra un reservorio que contiene el principio activo, con o sin excipiente, o una matriz que contiene el principio activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos a partir de la literatura.

Pueden prepararse formulaciones de supositorios con materiales tradicionales, incluidos manteca de cacao, con o sin adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio, y glicerina. También pueden utilizarse las bases hidrosolubles de supositorios, tales como polietilenglicoles de varios pesos moleculares.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.

Ejemplo 1 Combinación de CCI-779 e interferón-\alpha eficaz contra células tumorales

Se evaluó CCI-779 en combinación con interferón-alfa (IFN-\alpha) en el procedimiento estándar de análisis farmacológico de cáncer renal con xenoinjerto de células HTB-44 humanas en ratones. La línea celular renal humana HTB-44 (denominada asimismo A498 en la literatura científica) procede de un paciente con un carcinoma de células claras que había perdido la expresión del gen de von Hippel-Lindau (VHL). Estos tipos de tumores son representativos de la gran mayoría (\sim80%) de los carcinomas esporádicos de células renales.

Se evaluó CCI-779 como agente único siguiendo una pauta posológica semanal frente a tumores HTB-44 grandes (> 500 mg) en xenoinjertos de ratones atímicos. La dosis fue de 10 mg/kg a 75 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana, comenzando en el día 0, cuando los tumores habían alcanzado un tamaño de aproximadamente 500 mm^{3}. Todas las dosis analizadas presentaron una eficacia similar (30-35% de inhibición del crecimiento del tumor) y se escogió una dosis de 25 mg/kg para la combinación con interferón-\alpha.

De forma similar, se realizó un estudio de respuesta a la dosis de IFN-\alpha como agente único. Las dosis de 1 millón de unidades o de 0,5 millones de unidades 3 veces a la semana tuvieron una eficacia similar, lo que indica que éste era el intervalo de meseta para el tratamiento de máxima eficacia con IFN-\alpha (datos no mostrados). Por consiguiente, se escogió una dosis de 1 millón de unidades 3 veces a la semana por vía intraperitoneal, para su combinación con CCI-779 a 25 mg/kg por vía intravenosa una vez la semana. Se trataron grupos de 10 ratones con CCI-779 solo, con IFN-\alpha solo, o con la combinación (Tabla 1). El IFN-\alpha se administró en los días 1, 3 y 5; y el CCI-779 en el día 6 de cada semana durante 4 semanas. La administración de las dosis comenzó después de que los tumores alcanzasen un tamaño de aproximadamente 600 mg.

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TABLA 1 Efecto del tratamiento con la combinación de CCI-779 e interferón-\alpha sobre el crecimiento del tumor renal humano HTB-44 en ratones atímicos

1

El tratamiento con CCI-779 solo o con IFN-\alpha solo dio lugar al retardo del crecimiento del tumor, sin regresión del tumor. Cuando se combinaba con IFN-\alpha, el CCI-779 provocaba un 36% de regresión en el tamaño de los tumores de células renales HTB-44 en ratones atímicos. Cuando se empleaban como agentes únicos, ninguno de los compuestos provocaba la regresión del tumor, si bien ambos demostraron tener actividad citostática. Una dosis tres veces mayor (75 mg/kg) de CCI-779 que la utilizada en el estudio con la combinación tampoco provocó la regresión del tumor. Dosis mayores de IFN-\alpha probablemente tampoco provocarán la regresión, dado que no hubo diferencias cuando se empleaba IFN como agente único a 0,5 o 1,0 millones de unidades, lo que indica que el nivel de 1,0 millón de unidades utilizado en el estudio con la combinación se encontraban en el intervalo de meseta de actividad máxima. En conjunto, estos datos demuestran que CCI-779 y IFN-\alpha actuaban de forma sinérgica en este procedimiento de análisis, en el sentido de que eran capaces de lograr un efecto (regresión del tumor) que no se alcanzaba con el tratamiento con un agente único.

Ejemplo 2 Combinación de CCI-779 e interferón-\alpha activa frente a neoplasia

En los modelos de RCC con xenoinjerto como el que se muestra en el Ejemplo 1, la combinación dio lugar a la regresión del tumor, mientras que cada agente por separado dio lugar sólo a la inhibición del crecimiento del tumor. Por tanto, la combinación de CCI-779 e IFN se evaluó en pacientes con RCC en un estudio en fase 1.

En un estudio al descubierto, con dosis ascendente, con un solo grupo, se administró CCI-779 por vía intravenosa una vez a la semana, y el IFN se administró por vía subcutánea 3 veces a la semana. En la primera semana de tratamiento se administró solamente IFN. Los niveles de la dosis inicial fueron 6 millones de unidades (MU) de IFN y 5 mg de CCI-779. Las etapas de dosis ascendentes de CCI-779 fueron 10 mg, 15 mg y 25 mg. Una vez determinada la dosis máxima de CCI-779 puede aumentarse el nivel de la dosis de IFN hasta 9 MU (reduciendo la dosis de CCI-779, si es necesario). El aumento de la dosis se basó en una evaluación de seguridad de los pacientes (\geq 6/cohorte) tras 4 semanas de tratamiento.

En los resultados preliminares, el número de pacientes en cada nivel de dosis fue 5 mg: 7 pacientes, 10 mg: 6,15 mg: 5,25 mg: 2. La edad mediana fue 55 años (intervalo, 40-72 años), estado general en la escala ECOG 0: 45%, 1: 55%. [el estado general en la escala ECOG se refiere a los criterios establecidos por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que están publicados en, por ejemplo, Oken, M. M., et al., Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5 : 649-655, 1982]. Tratamiento previo con IL-2: 55%. De 20 pacientes, 15 habían permanecido en el estudio durante más de 7,6 meses. Los acontecimientos adversos (AA) relacionados con el CCI-779 con una frecuencia \geq 20% (n=18) incluían mucositis (44%), náuseas (39%), astenia (39%), anemia (33%), anorexia (33%), hiperlipidemia (28%), diarrea (28%), leucopenia (22%), escalofríos (22%), fiebre (22%), reacción alérgica (22%), disgeusia (22%). Los AA de grado 3-4 relacionados con el CCI-779 en \geq 2 pacientes fueron hiperlipidemia (4), leucopenia (3), hiperglucemia (2). En 7 pacientes se realizaron reducciones o retardos en las dosis, debidos a AA. No hubo muertes debidas a los fármacos. Se notificaron respuestas parciales en el caso de 2 pacientes, y 5 pacientes presentaban enfermedad estable, mientras que 5 presentaban enfermedad progresiva, y el resto se encontraba en un estado demasiado temprano para llevar a cabo la evaluación.

Un máximo de 40 pacientes se evalúan a la dosis máxima tolerada (DMT). En resumen, fueron admitidos 71 pacientes con RCC avanzado; 27 continuaron el tratamiento. Los pacientes (73% hombres, 27% mujeres) tenían estados generales en la escala ECOG de 0: 53% y 1: 46%, y una edad mediana de 59 años (intervalo, 35-80); el 45% había sido sometido a tratamiento previo con IL-2. Siguiendo un esquema de aumento de la dosis, los pacientes recibieron 6 MU de IFN\alpha con CCI-779 a 5 mg (7 pacientes), 10 mg (6), 15 mg (6), 20 mg (6) o 25 mg (7); 6 pacientes recibieron también 9 MU de IFN\alpha con 15 mg de CCI-779. Sobre la base de las reacciones tóxicas limitantes de la dosis, se escogieron 15 mg de CCI-779, 6 MU de IFN\alpha como DMT. Hasta la fecha, otros 33 pacientes han sido asignados a la DMT. Los acontecimientos adversos de grado 3-4 relacionados con el CCI-779 con frecuencia global de \geq 5% (n=53) fueron leucopenia (25%), hiperlipidemia (15%), astenia (13%), aumento de la AST (8%), mucositis (6%), anemia (6%), trombocitopenia (6%) y exantema (6%). Cuatro pacientes fueron retirados del estudio debido a reacciones tóxicas relacionadas con el CCI-779. Aproximadamente el 50% de los pacientes a los que se administraba la DMT necesitaron reducciones de la dosis de CCI-779 en ciclos subsiguientes. El tiempo mediano de tratamiento para todas las cohortes fue 7 meses; 36 pacientes han continuado durante \geq 6 meses, de los que 9 han continuado durante > 12 meses. Se confirmaron respuestas preliminares del tumor (RECIST) en 55 pacientes: respuesta parcial, 7 pacientes (13%); enfermedad estable, 39 (71%, 19 pacientes \geq 6 meses); y enfermedad progresiva, 9 (16%).

El tratamiento con la combinación de CCI-779 y IFN fue generalmente bien tolerado en pacientes con RCC avanzado, y se observó actividad antitumoral.

Ejemplo 3

Se acondicionan en un envase comprimidos que contienen 2,5 mg de interferón \alpha, y también comprimidos que contienen cada uno una dosis de CCI-779 como se ha mencionado en el Ejemplo 1, para proporcionar un ciclo de tratamiento para un paciente.

Claims (15)

1. Utilización de CCI-779 e interferón \alpha en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la neoplasia se selecciona de entre el grupo constituido por cáncer renal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de mama, tumor neuroendocrino del pulmón, cáncer de cuello de útero, cáncer de útero, cáncer de cabeza y cuello, glioma, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma, melanoma, cáncer pulmonar microcítico, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer gástrico, leucemia, cáncer colorrectal, sarcoma de Kaposi, cáncer de hígado y cáncer primario de origen desconocido.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en la que el CCI-779 o el interferón \alpha, o ambos, se proporcionan en cantidades subterapéuticamente eficaces.

4. Utilización de 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón \alpha en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite.

5. Utilización de CCI-779 e interferón \alpha en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma positivo para el receptor de estrógenos en un mamífero que lo necesite.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que el carcinoma positivo para el receptor de estrógenos es el cáncer de mama o el cáncer de ovario.

7. Utilización según la reivindicación 5 ó 6, en la que el CCI-779 o el interferón \alpha, o ambos, se proporcionan en cantidades subterapéuticamente eficaces.

8. Utilización de 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón \alpha en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un carcinoma positivo para el receptor de estrógenos en un mamífero que lo necesite.

9. Producto que contiene (a) CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina y (b) interferón \alpha como una preparación combinada para su utilización simultánea, separada o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite.

10. Utilización de CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero con interferón \alpha.

11. Utilización de interferón \alpha en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero con CCI-779 o 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina.

12. Envase farmacéutico que contiene un ciclo de tratamiento de una neoplasia para un mamífero individual, en el que el envase contiene (a) unidades de CCI-779 y (b) unidades de interferón \alpha en forma de dosis unitaria.

13. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de una neoplasia en un mamífero que lo necesite, comprendiendo la composición (a) 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina en forma de dosis unitaria y (b) unidades de interferón \alpha en combinación o asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Combinación antineoplásica que comprende una cantidad eficaz antineoplásica de una combinación de 42-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina e interferón \alpha.

15. Combinación antineoplásica que comprende una cantidad eficaz antineoplásica de una combinación de CCI-779 e interferón \alpha.