UA80756C2 - Antineoplastic combinations of rapomicine and interferon alfa (?) in the treatment of neoplasms - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до застосування комбінацій ефіру рапаміцину-42 з 2 З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) з інтерфероном-А.

Рапаміцин є макроциклічним триєновим антибіотиком, що продукується Зігеріотусез Нудгозсорісив, який, як виявлено, володіє протигрибковою активністю, зокрема, проти Сапаїда аїІрісапе, як іп міо, так і іп мімо (С.

Мегіпа еї аї., 9. Апііріої 28, 721 (1975); 5.М. Зепда! еї аї.,, 9. Апіібіої 28, 727 (1975); Н. А. ВаКег еї аї, 9. Апііріої. 31, 539 (1978); патент США 3929992 і патент США 3993749). Крім того, виявлено, що рапаміцин 70 при застосуванні окремо (патент США 4885171) або в комбінації з піцибанілом |патент США 4401653) володіє протипухлинною активністю.

Імуносупресивні дії рапаміцину описані |в РЕАБЕВ 3, 3411 (1989)). Виявлено також, що циклоспорин А і

ЕК-506, інші макроциклічні молекули, є ефективними як імуносупресивні агенти, і, отже, є застосовними при профілактиці відторгнення трансплантату (ГАБЕВ З, 3411 (1989); РГАБЕВ 3, 5256 (1989); К.У. Саїпе еї аї., 72 |апсеї 1183 (1978); і патент США 5100899). МК. Мапеї! еї аЇ. |Сап. 9. РНАувзіої. Рпагтасої. 55, 48 (1977) описали, що рапаміцин є ефективним в моделі експериментального алергічного енцефаломієліту, моделі розсіяного склерозу; моделі ад'ювантного артриту, моделі ревматоїдного артриту і ефективно інгібує утворення

ІДЕ-подібних антитіл.

Рапаміцин є також застосовним при профілактиці або лікуванні системного червоного вовчака |патент США 5078999), легеневого запалення (патент США 5080899), інсулінозалежного цукрового діабету |патент США 5321009), шкірних порушень, такого як псоріаз (патент СІША. 5286730), порушень кишечнику (патент США 5286731), проліферації клітин гладких м'язів і потовщення інтими після васкулярного пошкодження (патенти США 5288711 і 5516781), лейкозу/лімфоми диференційованих Т-клітин |заявка на Європейський патент 525960 АТ|, очного запалення (патент США 5387589), злоякісних карцином (патент США 5206018), серцевого запального с захворювання (патент США 5496832 і анемії | патент США 55611381. Ге)

Ефір рапаміцину-42 з З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновю кислотою (ССІ-779) є ефіром рапаміцину, який надає значні інгібуючі дії на зростання пухлин як на моделях іп мйго, так і іп мімо.

Отримання і застосування складних гідроксіефірів рапаміцину, включаючи ССІ-779, описане |в патентах США 5362718 і 62779831). о

ССІ-779 може сповільнювати час розвитку пухлин або час до рецидиву пухлини і є більш типовим (909 цитостатичним, а не цитотоксичним агентом. Вважається, що ССІ-779 має механізм дії, який схожий з механізмом дії сиролімусу. ССІ-779 зв'язується і утворює комплекс з цитоплазматичним білком ЕКВР, який в інгібує фермент ттоК (мішень рапаміцину в ссавці, відома також як асоційований з РКВР12-рапаміцином білок су3

ІЕКАРІ). Інгібування активності ттТОК-кинази інгібує різні шляхи сигнальної трансдукції, включаючи 3о стимульовану цитокіном проліферацію клітин, трансляцію мРНК для декількох ключових білків, які регулюють со фазу 01 клітинного циклу, і І/-2-індуковану транскрипцію, що приводить до інгібування розвитку клітинного циклу від С1 до 5. Механізм дії ССІ-779, яка приводить до блокування фази (1-5, є новим для протиракового лікарського засобу. «

Виявлено, що ССІ-779 іп міго інгібує ріст клітин ряду гістологічно різних пухлин. Лінії раку центральної З 50 нервової системи (ЦНС), лейкозу (Т-клітин), раку молочної залози, раку простати і меланоми були серед с найбільш чутливих до ССІ-779. Дане сполука придушувала клітини в фазі 51 клітинного циклу.

Із» Дослідження іп мімо на голих мишах показали, що ССіІ-779 володіє активністю проти пухлинних ксенотрансплантатів людини різних гістологічних типів. Особливо чутливими до ССІ-779 були гліоми, і дана сполука була активною в моделі ортотопічної гліоми у голих мишей. Індукована фактором росту (отриманим з тромбоцитів) стимуляція лінії клітин гліобластоми людини іп міго помітно придушувалася ССІ-779. Зростання со декількох панкреатичних пухлин людини у голих мишей, а також зростання двох ліній раку молочної залози, ав | досліджені іп мімо, також інгібувалося ССІ-779.

Інтерферон альфа є частиною сімейства природних білків, а також продуктом, отриманим способами і рекомбінантних ДНК (включаючи інтерферон альфа-2а і інтерферон альфа-2Б), який, як було показано, володіє сл 20 противірусними і протипухлинними властивостями. Хоча інтерферон альфа надає імуномодулюючі дії і володіє антиангіогенними властивостями, точний механізм його дії, щонайменше, при нирковому раку, є невідомим. ши Свідчення включає в себе лікування пацієнтів з лейкозом "волохатих" клітин, хронічним мієлогенним лейкозом, фолікулярною лімфомою, шкірною Т-клітинною лімфомою, пов'язаною з СНІДом саркомою Капоши, злоякісною меланомою, нирковим раком, колоректальним раком, іншими раковими захворюваннями (наприклад, 29 цервікальним раком, раком яєчників), цирозом печінки/раком печінки і лікування вірусних інфекцій, що

ГФ) включають хронічний гепатит В, хронічний гепатит С і загострену кондилому.

Даний винахід пропонує застосовувати комбінації ССІ-779 і інтерферону альфа як протипухлинну о комбіновану хіміотерапію. Зокрема, вказані комбінації є застосовними при лікуванні раку нирок, раку м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і 60 шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку, саркоми Капоши, раку печінки і раку невідомої первинної локалізації.

Даний винахід пропонує також застосовувати комбінації 42-0-(2-гідрокси)етилрапаміцину і інтерферону альфа як протипухлинну комбіновану терапію. Отримання 42-0-(2-гідрокси)етилрапаміцину описано |в патенті 62 США 56657721, який таким чином включається як посилання.

Термін "лікування", що використовується відповідно до даного винаходу, означає лікування ссавця, який має пухлинне захворювання, за допомогою забезпечення згаданого ссавця ефективною кількістю комбінації ССІ-779 і інтерферону альфа з метою інгібування зростання пухлини у такого ссавця, ліквідації пухлини або тимчасового полегшення, або ослаблення такого захворювання у ссавця.

Термін "забезпечення", що використовується відповідно до даного винаходу, відносно забезпечення комбінації ССІ-779, або 42-0-(2-гідрокси)етилрапаміцину, і інтерферону альфа (включаючи одночасне, роздільне або послідовне введення компонентів комбінації) означає або безпосереднє введення ССІ-779, або введення проліків, похідного або аналога, яке буде утворювати ефективну кількість ССІ-779 в організмі разом з 70 безпосереднім введенням інтерферону альфа або введенням проліків, похідного або аналога, яке буде утворювати ефективну кількість інтерферону альфа в організмі.

Отримання ССІ-779 описане |в патенті США 5362718), який таким чином включається як посилання.

Регіоспецифічний синтез ССІ-779 описаний |в патенті США 6277983), який таким чином включається як посилання. Інтерферон альфа є комерційно доступним, як роферон-А (інтерферон альфа-2а) та інтрон А 7/5 (Інтерферон альфа-2бБ).

Комбінації згідно з винаходом можуть бути в формі набору окремих компонентів. Винахід, отже, включає в себе продукт, що містить (а) ССІ-779 або 42-0-(2-гідрокси)етилрапаміцин, і (Б) інтерферон (ІЕМ) А, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні пухлини у ссавця, потребуючого цього. Винахід включає в себе також фармацевтичну упаковку, що містить продукт для

Курсу лікування пухлини для одного індивідуального ссавця, де упаковка містить а) дозовані одиниці ССІ-779 або 42-0-(2-гідрокси)етилрапаміцину в одиничній дозованій формі і (5) дозовані одиниці ІЕМ А в одиничній дозованій формі.

Результати прикладів ілюструють здатність ілюстративної комбінації згідно з винаходом, ССІ-779 і інтерферону альфа, для лікування репрезентативної карциноми, раку нирок. Комбінація згідно з винаходом є сч об Корисною при лікуванні раку м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, і) раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку, саркоми Капоши, раку печінки і раку невідомої первинної локалізації. Ге зо Як прийнято в хіміотерапії, схеми прийому лікарського засобу уважно контролюються лікуючим лікарем на основі різних факторів, що включають в себе тяжкість захворювання, реакцію у відповідь на захворювання, о будь-які пов'язані з лікуванням токсичності, вік і здоров'я пацієнта. На основі результатів, отриманих з М

ССІ-779, передбачається, що початкові дози для внутрішньовенної інфузії будуть між приблизно 0,1 і 100мг/м 2 при введенні по щоденній схемі прийому і між приблизно 1 і 100О0мг/м2 при введенні по щотижневій схемі о прийому. Інші схеми прийому і варіанти відомі заздалегідь і можуть бути визначені під керівництвом лікаря. с

Переважно, щоб ССІ-779 вводили внутрішньовенною інфузією або перорально, переважно, в формі таблеток або капсул. Інші шляхи введення також відомі заздалегідь, такі як введення через імплантати, парентерально (крім внутрішньовенного введення, наприклад, внутрішньочеревинні і підшкірні ін'єкції), ректально, « інтраназально, вагінально і черезшкірно.

Передбачається, що початкові дози інтерферону альфа будуть між приблизно 100000 і 20 мільйонами Ед (ЩО с щоденно або між 500000 і 75 мільйонами Ед три рази на тиждень. Інші схеми прийому і варіанти відомі ц заздалегідь і можуть бути визначені під керівництвом лікаря. Переважно, щоб інтерферон альфа вводили и"? підшкірно. Інші шляхи введення, такі як внутрішньовенний або внутрішньом'язовий шлях введення, також є відомими заздалегідь.

Передбачається, що схеми прийому лікарських засобів варіюють в залежності від шляху введення. о Наприклад, дози для перорального введення часто бувають в п'ять-десять разів вище, ніж для внутрішньовенного введення. Передбачається, що ССІ-779 може бути введений як єдиний активний о хіміотерапевтичний агент або може бути частиною хіміотерапевтичної схеми прийому, що містить більше, ніж -І один протипухлинний агент. Застосування супутніх хіміотерапевтичних агентів часто дозволяє знизити дозу такого конкретного агента, за допомогою чого підвищується межа безпеки конкретних агентів. і-й Пероральні препарати, що містять активні сполуки даного винаходу, можуть включати в себе будь-які

Ф пероральні форми, що звичайно застосовуються, в тому числі таблетки, капсули, трансбукальні форми, пастилки, коржики і пероральні рідини, суспензії або розчини. Капсули можуть містити суміші активної сполуки(сполук) з інертними наповнювачами і/або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятні крохмалі (наприклад, кукурудзяний, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки), цукри, синтетичні підсолоджуючі агенти, порошкоподібні целюлози, такі як кристалічна і мікрокристалічна целюлози, різні типи муки, желатин,

Ф, камеді і так далі. Придатні таблетовані препарати можуть бути виготовлені загальноприйнятими способами ко пресування, мокрою грануляцією або сухою грануляцією із застосуванням фармацевтично прийнятних розріджувачів, зв'язуючих, лубрикантів, дезінтегрантів, модифікаторів поверхні (включаючи поверхнево-активні бо речовини), суспендуючих або стабілізуючих агентів, що включають в себе, але не обмежуються перерахованим, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, монокристалічну целюлозу, кальцієву сіль карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідон, желатин, альгінову кислоту, аравійську камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбіт, дикальційфосфат, сульфат кальцію, лактозу, каолін, маніт, хлорид натрію, тальк, сухі крохмалі і порошкоподібні цукри. 65 Переважні модифікатори поверхні включають в себе неіоногенні і аніоногенні модифікатори поверхні.

Репрезентативні приклади модифікаторів поверхні включають в себе, але не обмежуються перерахованим,

полоксамер 188, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, цетомакроголовий емульгуючий віск, складні ефіри сорбітану, колоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсульфат натрію, змішаний силікат магнію і алюмінію і триетаноламін. Пероральні препарати тут можуть бути у вигляді стандартних препаратів з уповільненим або регульованим за часом вивільненням для зміни поглинання активної сполуки(сполук).

Пероральний препарат може також складатися з активного інгредієнта, який вводять у воді або фруктовому соку, що містить, якщо треба, відповідні розчинники або емульгатори.

Особливо придатні пероральні препарати для ефіру рапаміцину-42 з

З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою описані |В БОМ 60/411264 і РСТ/ІО5ОЗ/292281І, які /о таким чином включені як посилання. Такий пероральний препарат містить гранули, отримані способом мокрої грануляції. Гранули містять ССІ-779, водорозчинний полімер, агент, що модифікує рН, поверхнево-активну речовину і антиоксидант. В одному варіанті здійснення препарат містить від 0,1 до 3095, від 0,5 до 2595, від 1 до 2095, від 5 до 1595 або від 7 до 1295 (мас/мас.) ССІ-779, від 0,5 до 5095, від 1 до 4095, від 5 до 3595, від 10 до 2595 або від 15 до 2095 (мас/мас.) водорозчинного полімеру, від 0,5 до 1095, від 1 до 895, від З до 595 (мас/мас.) поверхнево-активної речовини і від 0,001 до 195, від 0,01 до 195 або від 0,1 до 0,595 (мас/мас.) антиоксиданту. Однак інші варіанти здійснення препаратів можуть містити більше або менше вказаних компонентів.

Пероральний препарат може також містити відповідні хелатуючі агенти, наповнювачі, зв'язуючі, поверхнево-активні речовини і тому подібне для полегшення процесу грануляції і таблетування. Переважно, щоб 2о мокру грануляцію проводили з системою водно-спиртових розчинників, що містить воду і спирт, причому переважним спиртовим компонентом є етанол.

Типові водорозчинні полімери включають в себе, але не обмежуються перерахованим, полівінілпіролідон (РМР), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), поліетиленгліколь (ПЕГ) і циклодекстрин або їх суміші.

Переважно, щоб водорозчинним полімером був РМР, що має молекулярну масу між 2,5 і 60 кілодальтонів. сч

Будь-який даний пероральний препарат, застосовний у винаході, може містити декілька інгредієнтів кожного класу компонентів. Наприклад, пероральний препарат, що містить антиоксидант, може містити один або декілька і) антиоксидантів як антиоксидантний компонент.

Прийнятні агенти, що модифікують рН, включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, цитрат натрію, розбавлену НОСІЇ і інші слабкі кислоти або основи, здатні регулювати рН розчину, що Ге зо містить ССІ-779, в діапазоні приблизно від 4 до приблизно 6. Прийнятні антиоксиданти включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, 4,1-А-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову о кислоту і пропілгалат. Передбачається, що антиоксиданти для пероральних препаратів, що застосовуються в ї- даному винаході, будуть застосовувати в концентраціях, які складають від 0,00195 до Змас/мас.9о. Хелатуючі агенти і інші матеріали, здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА) і її о солі, здатні підвищувати стабільність ССІ-779. Поверхнево-активні речовини можуть включати в себе подісорбат со 80, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, деоксихолат і так далі), які можуть бути комбіновані з лецитином. В альтернативному варіанті в пероральний препарат можуть бути також включені етоксильовані рослинні олії, такі як кремофор ЕЇ, вітамін

Е-токоферолпропіленглікольсукцинат (вітамін Е ТОРБ), блок-співполімери поліоксіетилен-поліоксипропілен і « полоксамери, зв'язуючі, наповнювачі і дезінтегранти, такі як сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, з с натрієва сіль кроскармелози, стеарат магнію, аравійська камедь, холестерин, трагакант, стеаринова кислота, . желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози, натрієва сіль а карбоксиметилцелюлози, метилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічна целюлоза, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри воску, декстрати, декстрин, лактоза, декстроза, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат,

Го! гліцерилпальмітостеарат, алкілові ефіри поліоксіетгилену, поліетиленгліколі, поліоксіетильовані похідні касторової олії, поліоксіетиленстеарати і полівініловий спирт і тому подібне. о Пероральний препарат, застосовний в способі згідно з винаходом, може бути отриманий приготуванням -І спиртового розчину, що містить ССІ-779 і антиоксидант, і водного розчину, що містить водорозчинний полімер, 5р поверхнево-активну речовину і модифікатор рН в кількості, достатній для регулювання рН водного розчину до 1 4-6. Відповідні спирти включають в себе метанол, етанол, ізопропанол і тому подібне, де етанол є переважним

Ф спиртом. Розчини змішують і додають в змішувач, що містить інтрагранульовані ексципієнти. В альтернативному варіанті спиртовий і водні розчини можуть бути додані окремо без змішування один з одним. Такі інтрагранульовані ексципієнти містять зв'язуючі речовини і наповнювачі для стимуляції посилення розчинення. ов Типові інтрагранульовані ексципієнти можуть включати в себе, але не обмежуються перерахованим, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і натрієву сіль кроскармелози. Тверді інтрагранульовані ексципієнти

Ф) гранулюють з розчинами в змішувачі до досягнення однорідної грануляції. Змішувачем може бути мішалка з ка інтенсифікуючим бруском, гранулятор з низьким зсувом або гранулятор з високим зсувом. Продукт грануляції сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром приблизно при 502 і дроблять із застосуванням відповідного бо розмелювального пристрою, такого як млин Рії2. Мокра грануляція і сушіння може бути проведена в грануляторі з псевдозрідженим шаром/сушарці. Продукт мокрої грануляції може бути висушений із застосуванням сушильної печі з лотками. При бажанні, висушений продукт грануляції може бути потім змішаний з екстрагранульованими наповнювачами і зв'язуючими речовинами, такими як мікрокристалічна целюлоза, натрієва сіль кроскармелози і стеарат магнію, в змішувачі, такому як М-змішувач, перед пресуванням в таблетки. 65 В альтернативному варіанті деяка кількість водорозчинного полімеру може міститися в інтрагранульованих ексципієнтах і водних і спиртових розчинах, що додаються поступово в змішувач, який містить інтрагранульовані ексципієнти. Наприклад, послідовністю додавання в змішувач може бути додавання однієї половини водного розчину, подальше додавання усього спиртового розчину і потім додавання іншої частини водного розчину. Для отримання таких твердих пероральних препаратів можливі і допустимі інші послідовності додавання.

У деяких випадках може бути бажаним вводити сполуку в формі аерозолю безпосередньо в дихальні шляхи.

Сполуки можуть бути також введені парентерально або внутрішньочеревинно. Розчини або суспензії цих активних сполук у вигляді вільної основи або фармакологічно прийнятної солі можуть бути отримані у воді, відповідним чином змішаній з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії можуть бути також отримані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в маслах. При звичайних умовах 70 зберігання і застосування вказані препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів.

Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного застосування, включають в себе стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для отримання на місці стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. У всіх випадках форма повинна бути стерильною і повинна бути рідкою до міри, при якій забезпечується легке введення за допомогою шприца. Вона повинна бути стабільною в умовах отримання і зберігання і повинна бути /5 убезпечена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носієм може бути розчинник або середовище для диспергування, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх відповідні суміші і рослинні олії.

Особливо придатні ін'єктовані препарати для ефіру рапаміцину-42 з

З-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою описані |в заявці на патент США Мо10/626943 і

РОТОЗОЗ/223276), які таким чином включені як посилання. У вказаному варіанті здійснення ін'єктований препарат, застосовний у винаході, являє собою концентрат ССІ-779 в співрозчиннику, що містить парентерально прийнятний розчинник і антиоксидант, що описується вище, і містить ССІ-779 парентеральний препарат, який складається з ССІ-779, парентерально прийнятного співрозчинника, антиоксиданту, розріджувача-розчинника і поверхнево-активної речовини. Будь-який даний препарат, застосовний в даному винаході, може містити с г5 декілька інгредієнтов кожного класу компонентів. Наприклад, парентерально прийнятний розчинник може включати в себе неспиртовий розчинник, спиртовий розчинник або їх суміші. Приклади придатних неспиртових і) розчинників включають в себе, наприклад, диметилацетамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил або їх суміші. "Спиртовий розчинник" може містити один або декілька спиртів як спиртовий компонент препарату. Приклади розчинників, застосовних в препаратах винаходу, включають в себе, але не обмежуються перерахованим, «о зо етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь /-ЗО0, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Ці розчинники є особливо бажаними внаслідок того, що деградація за о допомогою окислення і розщеплення лактону для таких співрозчинників відбувається в меншій мірі. Крім того, М етанол і пропіленгліколь можуть бути змішані з отриманням менш займистого продукту, але більш високі концентрації етанолу в суміші звичайно приводять до кращої хімічної стабільності. Переважною є концентрація о з5 етанолу 30-100о6./о6.90. со

У цьому варіанті здійснення стабільність ССІ-779 в парентерально прийнятних спиртових співрозчинниках підвищують додаванням антиоксиданту до препарату. Прийнятні антиоксиданти включають в себе, але не обмежуються перерахованим, лимонну кислоту, 4,1-А-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерин, аскорбінову кислоту, пропілгалат і їх суміші. Парентеральні препарати, застосовні в даному варіанті здійснення, звичайно « містять антиоксидантний компонент(и) в концентрації, що складає від 0,00195 до Тмас/об.95 або 0,01-0,5мас/об.9о5 шщ с концентрату в співрозчиннику, хоча можуть бути бажаними більш низькі або більш високі концентрації. З антиоксидантів особливо бажаним є 4,1-А-токоферол, його застосовують при концентрації 0,01-0,1мас/об.9о з ;» переважною концентрацією 0,075мас/об.9о концентрату в співрозиннику.

У деяких варіантах здійснення антиоксидантний компонент препарату згідно з винаходом володіє також

Ххеплатуючою активністю. Приклади таких хелатуючих агентів включають в себе, наприклад, лимонну кислоту, о оцтову кислоту і аскорбінову кислоту (яка в даних препаратах може функціонувати як класичний антиоксидант, так і хелатуючий агент). Інші хелатуючі агенти включають в себе такі матеріали, які здатні зв'язувати іони о металів в розчині, такі як етилендіамінтетроцтова кислота (ЕОТА), її солі, або амінокислоти, такі як гліцин, -І і здатні підвищити стабільність ССІ-779. У деяких варіантах здійснення компоненти з хелатуючою активністю 5р Включають в препарати винаходу як єдиний "антиоксидантний компонент". У типовому варіанті такі зв'язуючі о метал компоненти, при дії як хелатуючі агенти, застосовують в нижчому кінці діапазону концентрацій для

Ф запропонованого тут антиоксидантного компонента. В одному прикладі лимонна кислота підвищувала стабільність ССІ-779 при застосуванні при концентрації нижче, ніж 0,01мас/об.9о. Більш високі концентрації утворюють менш стабільні розчини і, таким чином, є менш бажаними для продуктів, які зазнають тривалого зберігання в рідкій формі. Крім того, такі хелатуючі агенти можуть бути використані в комбінації з іншими антиоксидантами як частина антиоксидантного компонента винаходу. Наприклад, прийнятний препарат може

Ф) містити як лимонну кислоту, так і а, -А-токоферол. Оптимальні концентрації для вибраного антиоксиданту(ів) ка можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі на основі запропонованої тут інформації.

Переважно, в деяких варіантах здійснення парентеральних препаратів, застосовних у винаході, осадженню бо ЄСІ-779 при розбавленні водними інфузійними розчинами або кров'ю запобігають за допомогою застосування поверхнево-активної речовини, що міститься в розчині розріджувача. Найбільш важливим компонентом розріджувача є парентерально прийнятна поверхнево-активна речовина. Однією особливо бажаною поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. Однак фахівець в даній галузі може легко вибрати інші відповідні поверхнево-активні речовини серед солей жовчних кислот (таурохолату, глікохолату, 65 Ххолату, деоксихолату і так далі), які необов'язково комбінують з лецитином. В альтернативному варіанті в розріджувачі як поверхнево-активна речовина можна застосовувати етоксильовані рослинні олії, такі як пегильована касторова олія |наприклад, ПЕГ-35-касторова олія, яка є твердою, наприклад, олія під назвою

Стеторпог ЕЇ, ВАЗР), вітамін Е токоферол-пропіленглікольсукцинат (вітамін Е ТОРБ) і блок-співполімери поліоксіетилен-поліоксипропілен, а також інші члени сімейства полісорбатів, такі як полісорбат 20 або 60.

Інші компоненти розріджувача можуть включати в себе воду, етанол, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або суміші, що містять один або декілька з вказаних поліетиленгліколів, пропіленгліколю і інших парентерально прийнятних співрозинників або агентів для регулювання осмомолярності розчину, таких як хлорид натрію, лактоза, маніт або інші парентерально прийнятні цукри, поліоли і електроліти. Передбачається, що поверхнево-активна речовина буде становити 2-100мас/об.Уо 7/0 розчину розріджувача, 5-8Омас/об.95, 10-75мас/об.9о, 15-6Омас/об.оо і, переважно, щонайменше, 5мас/об.9о5, або, щонайменше, 1Омас/об.9о розчину розріджувача.

Парентеральний препарат, застосовний згідно з винаходом, може бути отриманий у вигляді одного розчину або, що переважно, може бути отриманий у вигляді концентрату в співрозиннику, який містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який потім комбінують з розріджувачем, який містить розчинник 7/5 розріджувача і придатну поверхнево-активну речовину. Перед застосуванням концентрат в співрозиннику змішують з розріджувачем, який містить розчинник розріджувача і поверхнево-активну речовину. Коли ССІ-779 отримують у вигляді концентрату в співрозиннику згідно з винаходом, концентрат може містити концентрацію

ССІ-779 від 0,О5мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл, від 1Омг/мл або від 25мг/мл до приблизно 5Омг/мл. Концентрат може бути змішаний з розріджувачем приблизно до 1 частини концентрату на 1 частину розріджувача з отриманням парентеральних препаратів, що мають концентрацію ССІ-779 від 1мг/мл, від 5мг/мл, від 1Омг/мл, від 20мг/мл до приблизно 25мг/мл. Наприклад, концентрація ССІ-779 в парентеральному препараті може бути від приблизно 2,5 до 1Омг/мл. Даний винахід включає в себе також застосування препаратів, що мають менші концентрації ССІ-779 в концентраті співрозчинника, і препарати, в яких одну частину концентрату змішують з більш ніж 1 частиною розріджувача, наприклад, при відношенні концентрат:розріджувач приблизно 1:1,5, 1:2, сч 1:3, 1:4, 1:5 або 1:906б./06. і так далі з отриманням парентеральних препаратів ССІ-779, які мають концентрацію ССІ-779, що знижується аж до нижчих рівнів виявлення. і)

У типовому варіанті вміст антиоксиданту може складати від приблизно 0,0005 до 0,5мас/об.95 препарату.

Поверхнево-активна речовина може, наприклад, складати від приблизно 0,595 до приблизно 1ТОмас/об.9о препарату. Спиртовий розчинник може, наприклад, складати від приблизно 1095 до приблизно З9Омас/об.9о «я зо препарату.

Парентеральні препарати, застосовні в даному винаході, можуть застосовуватися для отримання лікарської о форми, яка є придатною для введення або прямою ін'єкцією, або додаванням до стерильних інфузійних рідин М для внутрішньовенної інфузії.

Для цілей даного опису зрозуміло, що черезшкірні введення включають в себе всі введення через поверхню о тіла і внутрішні вистілки фізичних проходів, включаючі в себе епітеліальні тканини і тканини слизової со оболонки. Такі введення можуть бути проведені із застосуванням даних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей в лосьйонах, кремах, пінах, пластирах, суспензіях, розчинах і супозиторіях (ректальних і вагінальних).

Черезшкірне введення може бути здійснене за допомогою застосування черезшкірного пластиру, що містить « активну сполуку і носія, який є інертним до активної сполуки, є нетоксичним для шкіри і дозволяє доставляти з с агент для системної абсорбції в кровотік через шкіру. Носій може мати будь-яке число форм, такі як креми і . мазі, пасти, гелі і оклюзивні пристрої. Креми і мазі можуть бути в'язкими, рідкими або напівтвердими а емульсіями або типу масло-в-воді, або вода-в-маслі. Придатними можуть бути також пасти, що складаються з порошків, що абсорбуються, диспергованих в нафтопродукті, або гідрофільному нафтопродукті, який містить активний інгредієнт. Для вивільнення активного інгредієнта в кровотік можна застосовувати різні оклюзивні

Го! пристрої, такі як напівпроникна мембрана, яка покриває резервуар, що містить активний інгредієнт з носієм або без носія, або матриця, що містить активний інгредієнт. Інші оклюзивні пристрої є відомими в літературі. о Препарати у вигляді супозиторіїв можуть бути отримані з традиційних матеріалів, що включають в себе -І какао-масло з додаванням або без додавання воску для зміни точки плавлення супозиторія, і гліцерин. Можна також застосовувати водорозчинні основи супозиторіїв, такі як поліетиленгліколі різної молекулярної маси. о Наступні приклади є ілюстративними для даного винаходу, але не обмежують його.

Ф Приклад 1 - комбінація ССІ-779 і інтерферону а, ефективна проти пухлинних клітин

ССІ-779 оцінювали в комбінації з інтерфероном альфа (ІЄМ-А) в ксенотрансплантаті миші пухлини людини

НВвВТ-44 стандартною процедурою фармакологічного випробування ниркового раку. Ниркову клітинну лінію дво НТВ-44 людини (що позначається також в науковій літературі як А498) отримували з організму пацієнта з явною клітинною карциномою, яка втратила експресію гена моп НірреІ-ііпдаш (МНІ). Ці типи пухлин є (Ф, репрезентативними для більшості (-8095) спорадичних ниркових клітинних карцином. ка ССІ-779 оцінювали як єдиний агент по щотижневій схемі проти великих ( »2500мг) пухлин НТВ-44 в ксенотрансплантатах голих мишей. Доза була від 1Омг/кг до 75мг/кг, що вводиться внутрішньовенно один раз на бо тиждень, починаючи з дня 0, коли пухлини досягали розміру приблизно 500мм З. Всі дози були однаково ефективними (30-3595 інгібування росту пухлини) і дозу 25мг/кг вибрали для поєднання з інтерфероном А.

Аналогічно цьому, визначали реакцію у відповідь на дозу ІЕМ-А, що застосовується як єдиний агент. Дози 1 мільйон одиниць або 0,5 мільйони одиниць З рази на тиждень були однаково ефективними, підтверджуючи цим, що це був діапазон плато для максимально ефективного лікування ІЕМ-А (дані не показані). Тому доза 1 мільйон 65 одиниць З рази на тиждень, що вводиться внутрішньочеревинно, була вибрана для поєднання з ССІ-779 з дозою 25мг/кг, що вводиться внутрішньовенно один раз на тиждень. Групи з 10 мишей обробляли тільки ССІ-779, тільки

ІРМ-А або комбінацією (таблиця 1). ІЕМ-А давали на дні 1, З і 5 і ССІ-779 на день 6 кожного тижня протягом 4 тижнів. Введення доз починали після того, як пухлини досягали розміру близько бООмг. й на зростання ниркової пухлини людини НТВ-44 у голих мишей 7 й

Обробка або тільки ССІ-779, або тільки ІЕМ-А приводила до затримки зростання пухлини без регресії пухлини. Комбінування ССІ-779 з ІЕМ-А індукувало 3690 регресії в розмірі ниркових клітинних пухлин НТВ-44, що росли у голих мишей. Як єдиний агент жодна із сполук не індукувала регрес пухлини, хоча обидві виявляли цитостатичну активність. Трикратно збільшена доза (75мг/кг) ССІ-779 в порівнянні з дозою, що застосовується в 20 комбінованому вивченні, не індукувала регресію пухлини. Також малоймовірно, що більш високі дози ІЕМ-А індукують регресію, оскільки не було відмінності при застосуванні ІЕМ-А як єдиного агенту при дозі 0,5 або 1,0 мільйони одиниць, що дозволяє передбачити, що доза 1,0 мільйон одиниць, що застосовується в комбінованому дослідженні, була в діапазоні плато максимальної активності. Взяті разом ці дані показують, що

ССІ-779 і ІРМ-А є синергічними в даній процедурі випробування, і що вони здатні досягнути ефекту (регресія с 29 пухлини), який не досягається обробкою одним агентом. Го)

Приклад 2 - комбінація ССІ-779 і ІЕМ-А, активна проти пухлини

У ксенотрансплантатних моделях КСС, таких як моделі, показані в прикладі 1, введення комбінації приводило до регресії пухлини, тоді як кожний агент викликав тільки інгібування зростання пухлини. Так, комбінацію ССІ-779 і ІЕМ оцінювали на пацієнтах (рів) з КСС в фазі 1 вивчення. ее, 30 В однофакторному дослідженні з відкритою (незашифрованою) пробою із застосуванням дози ССІ-779, що ю збільшується, давали внутрішньовенно один раз на тиждень з ІЕМ, який вводили підшкірно З рази на тиждень.

ІЕМ давали як єдиний засіб в 1-ий тиждень лікування. Рівнями початкових доз були 6 мільйонів одиниць (МЕд9) в

ІЕМ ї 5мг ССІ-779. Рівнями підвищення доз ССІ-779 були 1Омг, 15мг і 25мг. Після визначення максимальної дози Га»)

ССІ-779 рівень дози ІЕМ може бути збільшений до 9 МЕд (якщо необхідно, при зниженій дозі ССІ-779). 35 Збільшення дози основано на оцінці безпеки її для пацієнтів ("б/група) після 4 тижнів лікування. со

У попередніх результатах число пацієнтів при кожному рівні дози було Ббмг: 7 пацієнтів, ТОмг: 6, 15мг. 5, 25мг: 2. Середній вік був 55 років (діапазон, 40-72 роки), статус виконання ЕСОС був 0: 4590, 1: 5595. |Статус виконання ЕСОС відноситься до критерію, встановленого Еавзіегтпт Соорегайме Опсоїосду ОСгоцр (ЕСОФ5) і « опублікованого, наприклад, ОКеп, М.М., еї аЇ., Тохісйу Апіа Кезропсе Спепйа ОЇ Те Еавіегп Соорегаїйме З 50 Опсооду ОСгоцр. Ат У). Сіп Опсо! 5:649-655, 1982). Попереднє лікування 1-2: 5595. 3 20 пацієнтів 15 с досліджували протягом 7,б- місяців. Пов'язані з ССІ-779 несприятливі випадки (АЕв) із загальною з частотою »2095 (п-18) включали в себе запалення слизової оболонки (44965), нудоту (3995), астенію (3990), анемію (3395), анорексію (3395), гіперліпідемію (2890), діарею (2895), лейкопенію (2295), простуду (2296), лихоманку (2290), алергічну реакцію (22905), смакові переверзії (22905). Пов'язані з ССІ-779 категорії 3-4 АЕвз у 52 пацієнтів со що були гіперліпідемією (4), лейкопенією (2), гіперглікемією (2). Пов'язані з АЕ зниження або затримки введення дози мали місце у 7 пацієнтів. Не було смертей, пов'язаних з прийомом лікарського засобу. Часткові реакції у (ав) відповідь спостерігали у 2 пацієнтів, 5 пацієнтів мали стабільне захворювання і 5 мали прогресуюче -1 захворювання, інших було дуже рано оцінювати. 50 До 40 пацієнтів оцінювали при максимально переносимій дозі (МТО). Загалом був зареєстрований 71 пацієнт 1 із запущеним КСС; 27 пацієнтів продовжують лікування. Пацієнти (7390 чоловіків, 2790 жінок) мали статус

Ф виконання ЕСОБ 0: 53965 і 1: 4695 і середній вік 59 років (діапазон 35-80); 4595 мали попереднє лікування ІІ -2.

При підвищенні доз пацієнти отримували б МЕд ІЕМ-А з ССІ-779 при дозі 5мг (7 пацієнтів), 1Омг (6), 15мг (6), 2Омг (6) або 25мг (7); 6 пацієнтів отримували також У МО ІЕМ-А з 15мг ССІ-779. На основі обмежуючих дозу токсичностей 15мг ССІ-779 і 6 МЕЯ9 ІРМ-А були вибрані як МТО. До даного періоду число пацієнтів з МТО було збільшене на 33 додаткових пацієнта. Пов'язані з ССІ-779 несприятливі випадки з категорією 3-4 і загальною (Ф) частотою »595 (п-53) були лейкопенією (2590), гіперліпідемією (1595), астенією (1395), підвищенням АБТ (8965), ко запаленнями слизової оболонки (690), анемією (695), тромбоцитопенією (6905) і висипом (6905). Чотирьох пацієнтів виключили з дослідження внаслідок токсичності, пов'язаної з ССІ-779. Приблизно 5095 пацієнтам з МТО було во потрібно знизити дозу ССІ-779 в подальших циклах. Середній час лікування для всіх груп був 7 місяців, 36 продовжували лікування протягом 26 місяців, з яких 9 продовжували лікування протягом »12 місяців. Попередні реакції у відповідь пухлин (КЕСІ5Т) 55 пацієнтів підтверджували часткову реакцію 7 пацієнтів (1395); стабільне захворювання 39 (7190, 19 пацієнтів »б місяців) і прогресуюче захворювання 9 пацієнтів (1690).

Комбінована терапія з ССІ-779 і ІЕМ була звичайно добре переносимою у пацієнтів із запущеним КСС, і при бБв такій терапії спостерігали протипухлинну активність.

Приклад З - Таблетки, причому кожна містить 2,5мг інтерферону а, а також таблетки, причому кожна містить дозу ССІ-779, що вказується в прикладі 1, упаковували в контейнер для проведення курсу лікування пацієнта.

Всі патенти, заявки на патенти, статті і інші документи, що згадуються тут, включені як посилання. Для фахівця в даній галузі повинно бути ясно, що до конкретних варіантів здійснення, описаних тут, можуть бути зроблені модифікації, які не виходять за межі об'єму винаходу.

Claims (15)

1. Формула винаходу 70 1. Застосування ССІ-779 і інтерферону 2: для отримання лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця, який потребує цього.
2. 2. Застосування за п. 1, де пухлина вибрана з групи, що складається з раку нирок, саркоми м'яких тканин, раку молочної залози, нейроендокринної пухлини легенів, цервікального раку, раку матки, раку голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку простати, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, езофагеального раку, раку шлунка, лейкозу, колоректального раку і раку невідомої первинної локалізації.
3. З. Застосування за п. 1 або за п. 2, де будь-який з ССІ-779 і інтерферону 2 або обидва надаються в субтерапевтично ефективних кількостях.
4. 4. Застосування 42-О0-(2-гідроксі)детилрапаміцину і інтерферону 2 для отримання лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця, який потребує цього.
5. 5. Застосування ССІ-779 і інтерферону 5 для отримання лікарського засобу для лікування карциноми, позитивної на рецептор естрогену, у ссавця, який потребує цього.
6. 6. Застосування за п. 5, де позитивною на рецептор естрогену карциномою є рак молочної залози або рак яєчників. сч
7. 7. Застосування за п. 5 або за п. 6, де ССІ-779 або інтерферон «5, або обидва надаються в субтерапевтично ефективних кількостях. (о)
8. 8. Застосування 42-0-(2-гідроксі)етилрапаміцину і інтерферону 5 для отримання лікарського засобу для лікування карциноми, позитивної на рецептор естрогену, у ссавця, який потребує цього.
9. 9. Продукт, що містить (а) ССІ-779 або 42-0-(2-гідроксі)етилрапаміцин і (Б) інтерферон 5, як комбінований со зо препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні новоутворень у ссавця, який потребує цього. т)
10. 10. Застосування ССІ-779 або 42-0-(2-гідроксі)летилрапаміцину з інтерфероном 85 для виготовлення чн лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця, який потребує цього.
11. 11. Застосування інтерферону 0: з ССІ-779 або 42-0-(2-гідроксі)етилрапаміцином для виготовлення («в») лікарського засобу для лікування новоутворень у ссавця. со
12. 12. Фармацевтична упаковка, що містить лікарський засіб на курс лікування новоутворень в одного індивідуального ссавця, де упаковка містить (а) одиниці ССІ-779 і (Б) одиниці інтерферону 5 в одиничній дозованій формі.
13. 13. Фармацевтична композиція, застосовна при лікуванні новоутворень у ссавця, який потребує цього, « 0 причому композиція містить (а) 42-0-(2-гідроксідетилрапаміцин в одиничній дозованій формі і (Б) одиниці з с інтерферону Є в комбінації або асоціації з фармацевтично прийнятним носієм.
14. 14. Комбінація для лікування новоутворень, що містить ефективну для лікування новоутворень кількість :з» комбінації 42-0-(2-гідроксі)детилрапаміцину і інтерферону 9:.
15. 15. Комбінація для лікування новоутворень, що містить ефективну для лікування новоутворень кількість комбінації ССІ-779 і інтерферону 9. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І науки України. с 50 42) Ф) іме) 60 б5