KR102081176B1 - 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성성분으로 타크로리무스, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 포함하는 서방형 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 타크로리무스의 용출률 및 생체이용률을 개선하기 위해서 붕해제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 활성성분으로 타크로리무스, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 포함하는 서방형 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 타크로리무스의 생체이용률을 개선하기 위해서 붕해제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
타크로리무스(Tacrolimus)는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 스트렙토마이세스 쯔꾸바엔시스(Streptomyces tsukubaensis)에서 생성되는 마크로라이드(macrolide)계 면역억제제이다.
[화학식 1]
현재 널리 사용되는 면역억제제인 사이크로스포린 에이(Cyclosporin A)와 구조적으로는 다르지만, 그 작용 기전은 유사한 것으로 알려져 있다. 타크로리무스는 신장이나 간이식 수술 시 나타나는 조직거부 반응에 대한 일차요법 또는 완화요법에 사용되고 있으며, 급성 조직거부 반응을 예방하거나 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 사용량을 줄이기 위한 일차적인 요법에 사용하는 경우 사이크로스포린 에이(Cyclosporin A)와 비교하여 효능이 높은 것으로 평가되고 있다. 또한, 타크로리무스는 이식에 대한 거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 치료 및 예방에 유용한 약물로 알려져 있다.
그러나, 타크로리무스는 물에 매우 난용성(25℃의 물에서 약 1.58 μM 용해)이고, 용출률이 매우 저조하여 경구 복용시 생체이용률이 극히 낮으며, 이용률의 편차범위 또한 5 내지 65％로 매우 크다.
이에, 타크로리무스 성분의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로, 한국특허공보 제1995-7210호에서는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 수용성 중합체를 이용하여 고체 분산체로 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체와 붕해제를 이용하여 속방성 고체 분산체의 제조법이 이미 널리 사용되고 있다.
일반적으로 타크로리무스 속방형 제제는 붕해제로서 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하지만, 서방형 제제는 방출 지연에 방해가 됨에 따라 붕해제를 포함시키지 않고 서방화 기제로서 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
한국등록특허 제10-0440553호에서도 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스과 에틸셀룰로오스를 포함하지만, 붕해제를 포함하지 않고 고체 분산체 형태를 갖는 서방성 제제를 개시한다.
그러나, 붕해제를 미포함하는 제제의 경우 주성분과 첨가제의 물성, 제조공정(혼합시간, 경도 등)등의 미세한 차이에 의해서도 붕해 및 용출 속도에 영향을 크게 받으므로 제제 간 붕해 및 용출 속도의 편차가 발행할 가능성이 상대적으로 높다. 반면, 붕해제를 사용하는 경우 제제의 붕해 및 용출속도는 붕해제 사용량에 의해서 가장 큰 영향을 받으므로, 붕해제를 사용하지 않는 경우 보다 제제 간의 편차가 적으며 붕해 및 용출속도의 일관성 있는 재현이 가능하다.
타크로리무스 서방형 제제는 약물 투여 후 최고 혈중 농도가 속방형 제제보다 20 - 30% 정도 낮지만, AUC를 꾸준히 유지시켜 약물이 지속적으로 흡수될 수 있는 특징을 가진다.
또한, 장기 이식 환자들의 복약 순응도를 향상시키기 위해서는 복용법을 단순화해야 하며 복약 순응도를 향상시키는 것은 치료 결과 향상을 위해서도 필수적이다.
따라서, 본 발명자들은 해당 제제를 복용하는 장기 이식환자들의 복약 순응도를 높이기 위해, 체내 흡수 편차가 적은 타크로리무스 서방형 제제를 개발하고자 하였다.
타크로리무스는 물에 매우 난용성(25℃의 물에서 약 1.58 μM 용해)이고, 용출률이 매우 낮으며, 투여된 용량과 실제 혈중농도 간에 연관성이 작고, 치료계수(therapeutic index)도 작아, 제제설계 시 여러가지 문제점을 갖는다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 용출률이 우수하면서 동시에 약물동력학(pharmacokinetics, PK) 시험에서 우수한 혈중농도 및 낮은 상대표준편차를 갖는 서방형 제제를 개발하고자 하였으며, 붕해제의 종류와 함량을 조절함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 활성성분으로 타크로리무스, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 및 붕해제를 포함하는 서방형 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 타크로리무스는 하기 화학식 1의 구조를 가진다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 타크로리무스는 스트렙토마이세스 속 (Streptomyces sp.) 미생물에서 생산되거나 화학적으로 합성된 물질일 수 있고, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염 및 N-벤질-N-메틸아민염 등의 아민염과 같은 비독성 및 약학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.
또는, 본 발명의 타크로리무스는 컨포머(conformer)이거나, 비대칭 탄소 원자 또는 이중결합으로 인한 광학 및 기하학 이성질체와 같은 하나 이상의 입체이성질체일 수 있다. 또한 타크로리무스는 수화물이나 에탄올 용매 화합물일 수 있으며, 바람직하게는 수화물일 수 있다.
본 발명에 사용되는 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨일 수 있으며, 바람직하게는 크로스카르멜로오스나트륨이다.
상기 붕해제는 제제 총중량에 대하여 0.005 ~ 1.000 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명은 상기 붕해제의 범위를 한정함으로써 활성성분인 타크로리무스의 서방 방출에 영향을 미치지 않으면서, 생체이용률의 편차를 줄일 수 있다.
본 발명은 (i) 유기용매에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로오스, 유당 및 크로스카르멜로오스나트륨을 첨가하여 고체 분산체를 제조하는 단계; 및 (ii) 제조된 고체 분산체, 유당 및 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계를 포함하는, 활성성분으로 타크로리무스, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 포함하는 서방형 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 크로스카르멜로오스나트륨은 붕해제로, 제제의 총 중량을 기준으로 0.005 내지 1.000 중량%의 범위로 포함될 수 있다.또한, 본 발명은 타크로리무스 및 붕해제를 포함하는 면역억제용 서방형 약제학적 제제에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 타크로리무스 및 붕해제를 포함하는 제제는 면역억제 효과를 가지며, 이에 따라 이식에 대한 거부반응, 골수이식에 의한 이식편대숙주 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환 등의 치료 및 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 의해 제조된 제제는 경구투여용 약제로서 사용될 수 있으며, 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 결합제, 항산화제, 충전제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태, 체중, 치료하고자 하는 질환의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 조절될 수 있으나, 상기 제제는 타크로리무스를 포함하며 1일 1회 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 용출률 및 생체이용률이 우수하면서 동시에 약물동력학(pharmacokinetics, PK) 시험에서 우수한 혈중농도 및 낮은 상대표준편차를 갖는 서방형 제제를 제공한다.
도 1은 비교예, 및 실시예 1 내지 5의 용출 시험 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1 내지 5]
타크로리무스를 포함하는 서방형 제제의 제조
하기의 제조 방법에 따라 타크로리무스를 포함하는 서방형 제제를 제조하였다. 유기용매에 타크로리무스수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 에틸셀룰로오스, 유당 및 크로스카르멜로오스나트륨을 넣고 과립을 제조한 후 건조 및 체에 통과시켜 고체 분산체를 제조하였다. 제조된 고체 분산체, 유당 및 스테아르산마그네슘을 균질하게 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨의 함량을 하기 표 1과 같이 변경하여, 실시예 1 내지 5의 캡슐을 제조하였다.
| 실시예 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 타크로리무스 수화물 |
5.10mg | 5.10mg | 5.10mg | 5.10mg | 5.10mg |
| 유당수화물 | 487.42mg | 486.50mg | 485.00mg | 477.50mg | 462.50mg |
| 히프로멜로오스 | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg |
| 에틸셀로오스 | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg | 1.20mg |
| 크로스카르멜로오스 나트륨 | 0.08mg | 1.00mg | 2.50mg | 10.00mg | 25.00mg |
| 스테아르산 마그네슘 |
5.00mg | 5.00mg | 5.00mg | 5.00mg | 5.00mg |
| 전제 중량에 대한 크로스카르멜로오스 나트륨의 중량(%) | 0.02% | 0.20% | 0.50% | 2.00% | 5.00% |
| 중량 | 500.00mg | 500.00mg | 500.00mg | 500.00mg | 500.00mg |
[시험예 1]
용출 시험
실시예 1 내지 5의 캡슐을 이용하여 하기의 용출시험조건에 따라 용출 시험을 실시하였다. 비교예로 한국아스텔라스제약 아드바그랍 서방캡슐 5mg을 사용하였다.
<용출 시험 조건>
1) 용출법 : 대한민국약전 용출시험법 제 2법 (패들법)
2) 시험액 : 묽은 인산 (3 → 50) 으로 pH 4.5 로 조정한 0.07% SLS 에 0.005% 히드록시프로필셀룰로오스 (분자량 : 약 100,000) 를 함유하도록 첨가하여 충분히 교반한 액, 900 mL
3) 용출온도 : 37.0 ± 0.5 ℃
4) 회전속도 : 50 rpm
<기기 작동 조건>
1) 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 205 nm)
2) 칼 럼 : Merck-RP 18 (4.0 x 55 mm, 3 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼
3) 주입량 : 100 ㎕
4) 유 량 : 1.2 mL/min
5) 칼럼온도 : 60℃부근의 일정 온도
6) 샘플온도 : 10℃부근의 일정 온도
7) 이동상 : 아세토니트릴, Tert-butyl methyl ether 및 6 mM 인산의 혼합액 (430 : 50 : 520)
상기 용출 시험 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
| 시간(hr) | 0.16 | 0.25 | 0.50 | 0.75 | 1 | 1.5 | 2 | 3 |
| 비교예 | 9.9% | 15.4% | 28.4% | 42.0% | 51.0% | 62.3% | 68.4% | 75.0% |
| 실시예 1 | 9.4% | 15.9% | 38.0% | 51.4% | 58.1% | 66.0% | 69.7% | 73.1% |
| 실시예 2 | 9.2% | 20.4% | 46.2% | 57.6% | 62.7% | 68.6% | 71.6% | 73.9% |
| 실시예 3 | 17.1% | 30.9% | 53.1% | 61.7% | 66.0% | 70.7% | 72.6% | 74.9% |
| 실시예 4 | 40.7% | 53.1% | 67.9% | 73.3% | 76.2% | 78.3% | 78.9% | 79.8% |
| 실시예 5 | 46.1% | 58.4% | 70.0% | 73.9% | 75.0% | 76.4% | 76.4% | 76.3% |
상기 표 2 및 도1에 나타낸 바와 같이, 시험을 실시한 용출시험조건은 서방성 제제의 용출패턴을 확인할 수 있는 조건(대한민국약전 중 경구용의약품의 용출규격 설정 가이드라인에 따라 설정)으로써, 해당 용출시험 조건은 약 20~30%, 50%, 80% 부근의 용출률이 확인되어야 한다. 따라서 실시예 1 내지 3은 서방형 방출패턴을 가지고 있음을 확인할 수 있으나, 실시예 4 및 5는 빠른 초기 용출속도를 나타내므로, 서방형 방출패턴으로 적합하지 않음을 알 수 있다.
[시험예 2]
약물동태학(pharmacokinetics, PK) 시험
실시예 1 및 비교예에 대해 pK 시험을 실시하였다.
1) 비교예 : 한국아스텔라스제약 아드바그랍 서방캡슐 5mg
2) 시험자 수 : 총 50 명
3) 시험 디자인 : 2 X 2 교차시험
4) 시험 방법 : 시험 대상자 전원은 8시 30분부터 900 Kcal 이상,
지방 35% 이상으로 짜인 고지방식 아침 식사를 20분 이내에 섭취하고 식사 시작 후 30분 경과 시 150 mL의 물과 함께 의약품을 복용
5) 채혈 포인트 : 약물 투약 직전과 투약 후 1, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96 및 120 시간의 총 17 시점
6) 분석 대상 : 혈액 중 Tacrolimus 의 농도 측정
상기 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| AUC(ng·hr/mL) | Cmax(ng/mL) | Tmax(hr) | ||||
| 비교예 | 실시예 1 | 비교예 | 실시예 1 | 비교예 | 실시예 1 | |
| 평균 | 118.76 | 125.95 | 6.02 | 5.83 | 4.16 | 5.39 |
| 표준편차(SD) | 47.94 | 43.65 | 2.23 | 1.75 | 1.73 | 1.98 |
| 상대표준편차 (RSD) |
40.4% | 34.7% | 37.0% | 30.0% | 41.6% | 36.7% |
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 AUC 및 Cmax의 편차가 비교예의 편차에 비하여 적은 것을 알 수 있었다. 타크로리무스는 환자의 체중 및 증상에 따라 용법용량이 조절되는 약물로써, 균일한 체내 흡수가 다른 약물 대비 더욱 중요하다.
비교예의 AUC 상대표준편차는 실시예 1 대비 약 16%, 비교예의 Cmax 상대표준편차는 실시예 1 대비 약 23% 큰 값을 나타내었으므로, 실시예 1은 비교예와 비교하여 균일한 체내 흡수를 나타내는 것을 알 수 있다.
타크로리무스는 투여된 용량과 실제 혈중농도 간에는 연관성이 작고, 치료계수(therapeutic index)도 작아, 상대표준편차가 적은 제제를 제공하는 것이 매우 중요하다.
Claims (6)
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- 활성성분으로 타크로리무스, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물을 포함하는 서방형 약제학적 제제의 제조방법에 있어서,
유기용매에 타크로리무스수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로오스, 유당 및 크로스카르멜로오스나트륨을 첨가하여 고체 분산체를 제조하는 단계; 및
제조된 고체 분산체, 유당 및 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계를 포함하고,
상기 크로스카르멜로오스나트륨을 제제의 총 중량을 기준으로 0.02 내지 0.5 중량%의 범위로 포함하고,
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로오스를 동일한 중량으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법. - 삭제
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