JP7470161B2 - タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 - Google Patents
タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7470161B2 JP7470161B2 JP2022135597A JP2022135597A JP7470161B2 JP 7470161 B2 JP7470161 B2 JP 7470161B2 JP 2022135597 A JP2022135597 A JP 2022135597A JP 2022135597 A JP2022135597 A JP 2022135597A JP 7470161 B2 JP7470161 B2 JP 7470161B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tacrolimus
- sustained release
- disintegrant
- formulation
- release pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 title claims description 38
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 title claims description 36
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 title claims description 33
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 28
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
Description
本発明は、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物を活性成分として含む徐放性薬剤学的製剤に関する。具体的に、本発明は、タクロリムスの生物学的利用能を改善するための崩壊剤を含む薬剤学的製剤に関する。
タクロリムス（Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）は、下記一般式（１）の構造を有するストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）によって産生される、マクロライド（ｍａｃｒｏｌｉｄｅ）系免疫抑制剤である。
タクロリムスは、免疫抑制剤として現在広く使用されているシクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）とは構造的に異なるものの、その作用機構は類似であることが知られている。タクロリムスは、腎臓や肝臓の移植手術を行う際に生じる組織移植拒絶反応に対する一次療法または緩和療法に用いられており、急性組織移植拒絶反応を予防するか、あるいはコルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）の使用量を減らすための一次治療に用いられる場合、シクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ）と比較してより高い効能を示すものと評価されている。さらに、タクロリムスは、移植における拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、感染性疾患などの治療または予防に有用な薬物としても知られている。
ただし、タクロリムスは、水に対して非常に難溶性であり（２５℃の水に約１．５８μＭ溶解）、溶解速度が非常に遅いため、経口で服用する時の生物学的利用能は非常に低く、さらに、その生物学的利用能の偏差範囲もまた５～６５％と非常に広い。
そこで、タクロリムス成分の溶解速度を上げる方法として、特許文献１には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性重合体を用いて固体分散体を調製する方法が開示されており、さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの重合体及び崩壊剤を用いて即放性固体分散体を調製する方法は、すでに広く用いられている。
一般に、タクロリムスの即放性製剤は、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含むが、それに対して、徐放性製剤は、徐放を妨害する虞があるので崩壊剤を含まず、徐放化基剤としてエチルセルロースを含む。
特許文献２でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロースは含むが、崩壊剤を含まず、固体分散体の形態を有する徐放性製剤が開示されている。
しかしながら、崩壊剤を含まない製剤の場合、主成分と添加剤の物性・調製工程（混合時間、硬度など）のわずかな違いなどによっても、崩壊速度及び溶解速度に大きな影響を受けるため、製剤間で崩壊速度及び溶解速度の偏差が生じる可能性が比較的に高い。一方、崩壊剤を使用する場合、製剤の崩壊速度及び溶解速度は、崩壊剤の使用量によって最も大きく影響されるため、製剤間の偏差は、崩壊剤を使用しない場合よりも低く、崩壊速度及び溶解速度の一貫した値を再現することが可能になる。
タクロリムスの徐放性製剤は、薬物投与後の最高血中濃度が即放性製剤と比較して約２０～３０％低いものの、常にＡＵＣを維持することで、薬物の持続的吸収を可能にするという特徴を有する。
さらに、臓器移植患者の服薬遵守を改善するためには、服用法を簡素化する必要があり、服薬遵守を改善することは、治療効果を向上させるためにも必須である。
従って、本発明者らは、該当製剤を服用する臓器移植患者の服薬遵守を改善するために、体内吸収への偏差が低いタクロリムスの徐放性製剤を開発することを目的とした。
タクロリムスは、水に対して非常に難溶性であり（２５℃の水に約１．５８μＭ溶解）、溶解速度が非常に遅く、投与量と実際の血中濃度との相関が低く、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）も小さいため、製剤設計において様々な問題を抱えている。
これらの問題を解決するために、本発明者らは、改善された溶解速度を有するのみならず、同時に薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰＫ）試験における優れた血中濃度及び低い相対標準偏差を有する徐放性製剤を開発することを目的とし、崩壊剤の種類及び含有量を調整することで、本発明を完成させるに至った。
本発明は、活性成分としての、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物、及び崩壊剤を含む徐放性薬剤学的製剤に関する。
本発明において、タクロリムスは、下記一般式（１）の構造を有する。
さらに、本発明のタクロリムスは、ストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）の微生物によって産生されるか、あるいは化学的に合成された物質であってもよく、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、及びＮ－ベンジル－Ｎ－メチルアミン塩などのアミン塩のような無毒性で薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
または、本発明のタクロリムスは、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）であるか、あるいは非対称炭素原子または二重結合による光学及び幾何異性体などの１つ以上の立体異性体であってもよい。さらに、タクロリムスは、水和物またはエタノール溶媒化合物であってもよく、好ましくは、水和物であってもよい。
本発明に用いられる崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムであってもよく、好ましくは、クロスカルメロースナトリウムである。
前記崩壊剤は、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％含まれてもよい。
本発明によれば、前記崩壊剤の範囲を制限することにより、活性成分であるタクロリムスの徐放放出に影響を与えることなく、生物学的利用能の偏差を低減することができる。
本発明は、（ｉ）有機溶媒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを添加して固体分散体を調製するステップ、及び（ｉｉ）調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップを含む、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物を活性成分として含む徐放性薬剤学的製剤の調製方法に関する。
前記クロスカルメロースナトリウムは、崩壊剤として、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％の範囲で含まれてもよい。また、本発明は、タクロリムス及び崩壊剤を含む免疫抑制用の徐放性薬剤学的製剤に関する。従って、本発明のタクロリムス及び崩壊剤を含む製剤は、免疫抑制効果を奏し、それによって移植における拒絶反応、骨髄移植による移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、感染性疾患などの治療及び予防に好適に用いることができる。
前記本発明に従って調製された製剤は、経口投与用の薬剤として用いられてもよく、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤、例えば、安定化剤、界面活性剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝液、甘味剤、結合剤、酸化防止剤、充填剤などがさらに含まれてもよい。
本発明による薬剤学的製剤の投与量及び投与回数は、患者の年齢、状態、体重、及び治療しようとする疾患の重さなどの要因を考慮して調整してもよいが、前記製剤はタクロリムスを含み、１日１回服用することが好ましい。
本発明は、改善された溶解速度及び生物学的利用能を有するのみならず、同時に薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰＫ）試験における優れた血中濃度及び低い相対標準偏差を有する徐放性製剤を提供する。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提供する。しかしながら、以下の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、実施例により本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
［実施例１～５］
タクロリムスを含む徐放性製剤の調製
以下の調製方法に従い、タクロリムスを含む徐放性製剤を調製した。有機溶媒に、タクロリムス水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを入れて顆粒を調製した後、乾燥させ、ふるいに通して固体分散体を調製した。調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを均一に混合してから、ゼラチンカプセルに充填した。
タクロリムスを含む徐放性製剤の調製
以下の調製方法に従い、タクロリムスを含む徐放性製剤を調製した。有機溶媒に、タクロリムス水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを入れて顆粒を調製した後、乾燥させ、ふるいに通して固体分散体を調製した。調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを均一に混合してから、ゼラチンカプセルに充填した。
崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウムの含有量を以下の表１のように変更することで、実施例１～５のカプセルを調製した。
［試験例１］
溶解試験
実施例１～５のカプセルを用いて、以下の溶解試験条件に従って溶解試験を実施した。比較例として、アステラス製薬コリア製のＡＤＶＡＧＲＡＦ徐放性カプセル５ｍｇを使用した。
溶解試験
実施例１～５のカプセルを用いて、以下の溶解試験条件に従って溶解試験を実施した。比較例として、アステラス製薬コリア製のＡＤＶＡＧＲＡＦ徐放性カプセル５ｍｇを使用した。
＜溶解試験の条件＞
１）溶解法：韓国薬局方の一般試験、溶解試験の第２法（パドル法）
２）試験溶液：希リン酸（３→５０）でｐＨ４．５に調整した０．０７％ＳＬＳに０．００５％ヒドロキシプロピルセルロース（分子量：約１００，０００）が含有されるように添加してから十分に撹拌した溶液、９００ｍＬ
３）溶解温度：３７．０±０．５℃
４）回転速度：５０ｒｐｍ
１）溶解法：韓国薬局方の一般試験、溶解試験の第２法（パドル法）
２）試験溶液：希リン酸（３→５０）でｐＨ４．５に調整した０．０７％ＳＬＳに０．００５％ヒドロキシプロピルセルロース（分子量：約１００，０００）が含有されるように添加してから十分に撹拌した溶液、９００ｍＬ
３）溶解温度：３７．０±０．５℃
４）回転速度：５０ｒｐｍ
＜クロマトグラフィーシステムの条件＞
１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
２）カラム：Ｍｅｒｃｋ－ＲＰ１８（４．０×５５ｍｍ、３μＭ）またはそれに相当するカラム
３）注入量：１００μＬ
４）流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
５）カラム温度：６０℃前後の一定温度
６）サンプル温度：１０℃前後の一定温度
７）移動相：アセトニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、及び６ｍＭリン酸の混合液（４３０：５０：５２０）
１）検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２０５ｎｍ）
２）カラム：Ｍｅｒｃｋ－ＲＰ１８（４．０×５５ｍｍ、３μＭ）またはそれに相当するカラム
３）注入量：１００μＬ
４）流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
５）カラム温度：６０℃前後の一定温度
６）サンプル温度：１０℃前後の一定温度
７）移動相：アセトニトリル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、及び６ｍＭリン酸の混合液（４３０：５０：５２０）
前記溶解試験の結果を以下の表２及び図１に示す。
前記表２及び図１に示すように、実験を行った溶解試験の条件は、徐放性製剤の溶解パターンを確認できる条件（韓国薬局方に記載されている経口用医薬品の溶解規格設定ガイドラインに従って設定）であり、その溶解試験の条件は、約２０～３０％、５０％、８０％前後の溶解速度が確認されなければならない。従って、実施例１～３は、徐放性溶解パターンを有していることが確認できるが、実施例４及び５は、速い初期溶解速度を示しているため、徐放性溶解パターンとして適切ではないことが分かる。
［試験例２］
薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰＫ）試験
実施例１及び比較例に対して、ｐＫ試験を実施した。
１）比較例：アステラス製薬コリア製ＡＤＶＡＧＲＡＦ徐放性カプセル５ｍｇ
２）被験者数：合計５０人
３）試験デザイン：２×２交差試験
４）試験方法：被験者全員は、８時３０分から２０分以内に、９００Ｋｃａｌ以上、脂肪３５％以上に設計された高脂肪の朝食をとり、食事を開始してから３０分が経過したときに１５０ｍＬの水と共に試験薬を服用
５）採血ポイント：薬物投与直前、薬物を投与してから１、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後の合計１７ポイント
６）分析対象：血中タクロリムス濃度の測定
薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ；ＰＫ）試験
実施例１及び比較例に対して、ｐＫ試験を実施した。
１）比較例：アステラス製薬コリア製ＡＤＶＡＧＲＡＦ徐放性カプセル５ｍｇ
２）被験者数：合計５０人
３）試験デザイン：２×２交差試験
４）試験方法：被験者全員は、８時３０分から２０分以内に、９００Ｋｃａｌ以上、脂肪３５％以上に設計された高脂肪の朝食をとり、食事を開始してから３０分が経過したときに１５０ｍＬの水と共に試験薬を服用
５）採血ポイント：薬物投与直前、薬物を投与してから１、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、２４、４８、７２、９６、及び１２０時間後の合計１７ポイント
６）分析対象：血中タクロリムス濃度の測定
前記結果を以下の表３に示す。
前記の表３に示すように、実施例１のＡＵＣ及びＣｍａｘの偏差は、比較例の偏差と比較して低いことが分かった。タクロリムスは、患者の体重及び症状に応じて投与法と投与量が調整される薬物であるため、他の薬物と比較して、均一な体内吸収がさらに重要である。
比較例のＡＵＣ相対標準偏差及びＣｍａｘ相対標準偏差は、実施例１に対して、それぞれ約１６％、２３％の高い値を示しているため、実施例１は、比較例と比較して均一な体内吸収を奏することが分かる。
タクロリムスは、投与量と実際の血中濃度との相関が低く、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）も小さいため、相対標準偏差の低い製剤を提供することが非常に重要である。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 活性成分としての、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物、及び崩壊剤を含む、徐放性薬剤学的製剤。
２． 前記崩壊剤が、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％の範囲で含まれることを特徴とする、上記１に記載の徐放性薬剤学的製剤。
３． 前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から１種以上選択されることを特徴とする、上記１に記載の徐放性薬剤学的製剤。
４． 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、上記３に記載の徐放性薬剤学的製剤。
５． 以下のステップを含み、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物を活性成分として含む、徐放性薬剤学的製剤の調製方法：
－有機溶媒に、タクロリムス水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを添加して、固体分散体を調製するステップ、及び
－調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ。
６． 前記クロスカルメロースナトリウムが、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％の範囲で含まれることを特徴とする、上記５に記載の徐放性薬剤学的製剤の調製方法。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 活性成分としての、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物、及び崩壊剤を含む、徐放性薬剤学的製剤。
２． 前記崩壊剤が、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％の範囲で含まれることを特徴とする、上記１に記載の徐放性薬剤学的製剤。
３． 前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から１種以上選択されることを特徴とする、上記１に記載の徐放性薬剤学的製剤。
４． 前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、上記３に記載の徐放性薬剤学的製剤。
５． 以下のステップを含み、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物を活性成分として含む、徐放性薬剤学的製剤の調製方法：
－有機溶媒に、タクロリムス水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを添加して、固体分散体を調製するステップ、及び
－調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ。
６． 前記クロスカルメロースナトリウムが、製剤の総重量に対して、０．００５～１．０００重量％の範囲で含まれることを特徴とする、上記５に記載の徐放性薬剤学的製剤の調製方法。
Claims (2)
- 活性成分としての、タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物、崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びエチルセルロースを含む、徐放性薬剤学的製剤であって、前記崩壊剤が、製剤の総重量に対して、０．０２～０．５重量％の範囲で含まれるクロスカルメロースナトリウムであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロースの重量が同一である、前記徐放性薬剤学的製剤。
- タクロリムス、その薬剤学的に許容可能な塩、またはその水和物を活性成分として含む、徐放性薬剤学的製剤の調製方法であって、以下のステップを含み：
－有機溶媒に、タクロリムス水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、乳糖、及びクロスカルメロースナトリウムを添加して、固体分散体を調製するステップ、及び
－調製した固体分散体、乳糖及びステアリン酸マグネシウムを混合するステップ、
前記クロスカルメロースナトリウムが、製剤の総重量に対して、０．０２～０．５重量％の範囲で含まれる、前記調製方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0071811 | 2018-06-22 | ||
| KR1020180071811A KR102081176B1 (ko) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제 |
| PCT/KR2019/007460 WO2019245309A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-06-20 | A sustained release pharmaceutical preparation comprising tacrolimus |
| JP2021518413A JP2021526559A (ja) | 2018-06-22 | 2019-06-20 | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021518413A Division JP2021526559A (ja) | 2018-06-22 | 2019-06-20 | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022162149A JP2022162149A (ja) | 2022-10-21 |
| JP7470161B2 true JP7470161B2 (ja) | 2024-04-17 |
Family
ID=68983011
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021518413A Pending JP2021526559A (ja) | 2018-06-22 | 2019-06-20 | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 |
| JP2022135597A Active JP7470161B2 (ja) | 2018-06-22 | 2022-08-29 | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021518413A Pending JP2021526559A (ja) | 2018-06-22 | 2019-06-20 | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JP2021526559A (ja) |
| KR (1) | KR102081176B1 (ja) |
| CN (1) | CN112351773A (ja) |
| TW (1) | TWI762789B (ja) |
| WO (1) | WO2019245309A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115944630B (zh) * | 2023-02-06 | 2024-04-05 | 华北制药股份有限公司 | 一种他克莫司缓释制剂及其制备方法 |
| CN116159034B (zh) * | 2023-04-23 | 2023-07-04 | 国药集团川抗制药有限公司 | 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999049863A1 (fr) * | 1998-03-26 | 1999-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparations a liberation prolongee |
| WO2008041553A1 (fr) | 2006-09-26 | 2008-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Préparation à libération entretenue de tacrolimus |
| WO2008084698A1 (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Astellas Pharma Inc. | タクロリムス徐放性医薬組成物 |
| WO2010005980A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Lifecycle Pharma A/S | Tacrolimus for improved treatment of transplant patients |
| CN108379235B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-06-23 | 杭州中美华东制药有限公司 | 能够快速崩解的他克莫司缓释片剂组合物 |
-
2018
- 2018-06-22 KR KR1020180071811A patent/KR102081176B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-20 JP JP2021518413A patent/JP2021526559A/ja active Pending
- 2019-06-20 CN CN201980038619.2A patent/CN112351773A/zh active Pending
- 2019-06-20 TW TW108121435A patent/TWI762789B/zh active
- 2019-06-20 WO PCT/KR2019/007460 patent/WO2019245309A1/en active Application Filing
-
2022
- 2022-08-29 JP JP2022135597A patent/JP7470161B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022162149A (ja) | 2022-10-21 |
| TW202015663A (zh) | 2020-05-01 |
| WO2019245309A1 (en) | 2019-12-26 |
| KR20200000038A (ko) | 2020-01-02 |
| JP2021526559A (ja) | 2021-10-07 |
| TWI762789B (zh) | 2022-05-01 |
| KR102081176B1 (ko) | 2020-02-25 |
| CN112351773A (zh) | 2021-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7470161B2 (ja) | タクロリムスを含む徐放性薬剤学的製剤 | |
| ES2292819T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden acido micofenolico o sal de micofenolato. | |
| PT2193788E (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo dióxido de silício coloidal | |
| JP2020158510A (ja) | ２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−４−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミドの製剤 | |
| CN116637076A (zh) | 包含sGC刺激剂的固体分散体 | |
| JP5417662B2 (ja) | ネビラピンの徐放性製剤 | |
| RU2672573C2 (ru) | Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин | |
| US10660963B2 (en) | Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof | |
| JPH09501150A (ja) | カプセル製剤 | |
| US20090074869A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR20090086686A (ko) | 용출율이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이의제조방법 | |
| CN114126712A (zh) | 无定形司巴森坦（sparsentan）组合物 | |
| RU2767872C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| CN111565714B (zh) | 包含依维莫司的实现稳定化的药剂学制剂 | |
| CN112933049A (zh) | 含无定型态芳杂环化合物的组合物、其制备方法及用途 | |
| KR20160054317A (ko) | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
| RU2248205C1 (ru) | Лекарственное средство в виде желатиновой капсулы | |
| JPH01168619A (ja) | 新規な酢酸クロルマジノン固形製剤 | |
| RU2247561C1 (ru) | Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием | |
| EP4268816A1 (en) | Oral solid preparation | |
| KR20220088683A (ko) | 치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| JP2023532126A (ja) | パゾパニブを有効成分として含む錠剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220928 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231005 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240307 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240405 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7470161 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |