JPH09501150A - カプセル製剤 - Google Patents
カプセル製剤Info
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- JPH09501150A JPH09501150A JP7503396A JP50339695A JPH09501150A JP H09501150 A JPH09501150 A JP H09501150A JP 7503396 A JP7503396 A JP 7503396A JP 50339695 A JP50339695 A JP 50339695A JP H09501150 A JPH09501150 A JP H09501150A
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Abstract
(57)【要約】
この発明は、難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および/または界面活性剤および/またはセルロース誘導体を含有するカプセル製剤に関するものである。そのカプセル製剤は、カプセル内容物がカプセルから溶出した時に、難溶性化合物またはその塩の結晶の微細化を起こし、既存の方法よりも、より良好な経口吸収性が得られる。
Description
【発明の詳細な説明】
カプセル製剤
技術分野
この発明は、難溶性化合物またはその塩、カプセル内溶液および/または界面
活性剤および/またはセルロース誘導体を含有するカプセル製剤に関するもので
あり、医療の分野で利用される。
背景技術
一般に、難溶性化合物は水に対する溶解性が極めて悪いため結晶状態あるいは
微粉末で経口投与しても吸収が悪く、吸収改善のため種々の検討が行われている
。例えば、特開平5−17356号に記載されているように、難溶性薬剤であるニフ
ェジピンとポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンを含有する液状
組成物が充填された硬カプセル剤が知られている。この発明においては、ポリビ
ニルピロリドンは、薬物の水中での溶解性を向上させるために添加されている。
従来、難溶性化合物の吸収改善製剤としては、消化管内での難溶性化合物の析
出防止もしくは溶解性の向上を目的として種々検討がなされている。しかしなが
ら、従来知られている方法では、良好な吸収改善が得られない場合があり、新た
な難溶性化合物の吸収改善製剤が望まれている。
発明の開示
この発明の発明者らは、難溶性化合物を含むカプセル
の内容物がカプセルから溶出した時に、結晶析出の成長過程が制御でき、微細結
晶を得る今までに知られていない製剤の検討を行ない、難溶性化合物またはその
塩、カプセル内容液および/または界面活性剤および/またはセルロース誘導体
を含有するカプセル製剤が、経口投与において高いバイオアベイラビリティーが
得られることを見い出してこの発明を完成した。
この発明に用いられる難溶性化合物は、水に対する溶解度が非常に低く、通常
経口投与では吸収性の悪い化合物であって、その例としては、例えばニルバジピ
ン、3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メ
チルスルホニルフェニル)ピラゾール、3−(ジフルオロメチル)−1−(4−
メトキシフェニル)−5−(4−メチルスルフィニルフェニル)ピラゾールなど
が挙げられる。
この発明に用いられるカプセル内容液としては、軟カプセルに通常使用される
もの、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン等の多価アルコ
ール、例えば脂肪酸グリセリンエステル、ゴマ油、大豆油等の油脂等が挙げられ
る。
それらの中で好ましいものは、多価アルコールであり、より好ましいものはポ
リエチレングリコールであり、最も好ましいものはポリエチレングリコール400
である。
この発明に用いられる界面活性剤としては、当分野において通常使用される非
イオン界面活性剤を挙げることができ、それらの中で好ましいものは多価アルコ
ールエステル型界面活性剤であり、最も好ましいものはステアリン酸ポリオキシ
ルである。
この発明に用いられるセルロース誘導体としては、例えばヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース等を挙げることができる。それらの中で好ましいものは、
ヒドロキシプロピルセルロースであり、より好ましいものは中重合度もしくは低
重合度ヒドロキシプロピルセルロースであり、最も好ましいものは低重合度ヒド
ロキシプロピルセルロースである。
本発明の製剤は、必要により、製剤化の過程において通常用いられる汎用の添
加剤(例えば矯昧剤、芳香剤など)を含有していてもよい。また、剤形としては
、軟カプセル剤または硬カプセル剤が最適である。
難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および/または界面活性剤および
/またはセルロース誘導体等を配合して本発明の製剤を製造する方法を以下に詳
述する。
本発明の製剤は、難溶性化合物またはその塩をカプセル内容液および/または
界面活性剤および/またはセルロース誘導体ならびに必要により慣用の添加剤と
混合し、当分野において通常用いられる方法により、所望の
剤形へと導くことができる。
以上述べた方法により、本発明の難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液
および/または界面活性剤および/またはセルロース誘導体を含有する製剤を製
造することができる。その製造に当って、使用されるカプセル内容液、界面活性
剤、セルロース誘導体および添加剤の種類ならびに使用量は、例えば目的とする
剤形や、難溶性化合物の含有量、あるいは目的とする難溶性化合物の溶出パター
ンおよび持続時間等によって適宜選択することができる。
本発明における好ましい組み合わせは、難溶性化合物またはその塩、カプセル
内容液および界面活性剤または難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液およ
びセルロース誘導体の組み合わせである。
本発明の各成分の配合比は難溶性化合物の放出時間によって適宜選択されるが
、通常その重量比において、難溶性化合物またはその塩1に対して、カプセル内
容液5〜99.5、界面活性剤0.05〜10、セルロース誘導体0.05〜20程度が好ましい
。
以下、本発明を実施例に従って説明する。実施例1
3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチ
ルスルホニルフェニル)ピラゾール(1.4g)のPEG−400(三洋化成社製、一般
名:ポリエチレングリコール400)(16.6g)溶液にTC−5
R(信越化学社製、一般名:ヒドロキシプロピルメチルセルロース)(2.0g)
を混合し、この混合溶液を4号硬カプセルに充填してカプセル剤を得る。
1カプセル当りの組成は以下の通りである。
実施例2
3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチ
ルスルホニルフェニル)ピラゾール(1.4g)のPEG−400(18.4g)溶液にHPC−L
(信越化学社製、一般名:低重合度ヒドロキシプロピルセルロース)(0.2g)
を混合し、この混合溶液を4号硬カプセルに充填してカプセル剤を得る。
1カプセル当りの組成は以下の通りである。
実施例3
3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチ
ルスルホニルフェニル)ピラゾール(1.4g)のPEG−400(17.6g)溶液にHPC−L
(1.0g)を混合し、この混合液を4号硬カプセルに充填してカプセル剤を得る
。
1カプセル当りの組成は以下の通りである。
実施例4
HPC−Lの代わりにMYS−40(日光ケミカル社製、一般名:ステアリン酸ポリオ
キシル40)を用いて、実施例2と同様にしてカプセル剤を得る。
1カプセル当りの組成は以下の通りである。
実施例5
ニルバジピン(5g)のPEG−400(85g)溶液にHPC
−L(10g)を混合し、この混合液を4号硬カプセルに充填してカプセル剤を得
る。
1カプセル当りの組成は以下の通りである。
[発明の効果]
本発明の製剤においては、難溶性化合物を含むカプセル内容物がカプセルから
溶出した時に、難溶性化合物の結晶が微細化を起こすことによって、経口投与の
際に高いバイオアベイラビリティーを得ることができ、また持続性も得ることが
できる。
上記の効果を明らかにするために、本発明により得られた代表的な製剤につい
て行った粒度分布試験ならびに犬での経口吸収実験の結果を以下に述べる。粒度分布試験
(1)試験に用いられた製剤組成物
カプセル剤内容物1:実施例1で得られた組成のカプセル剤内容物
カプセル剤内容物2:実施例2で得られた組成のカプセル剤内容物
カプセル剤内容物3:実施例3で得られた組成のカプセル剤内容物
カプセル剤内容物4:実施例4で得られた組成のカプセル剤内容物
カプセル剤内容物5:実施例5で得られた組成のカプセル剤内容物
対照カプセル剤内容物A:3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシ
フェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)ピラゾー
ル(70mg)をPEG−400(930mg)に溶解したカプセル剤内容物
対照カプセル剤内容物B:ニルバジピン(50mg)をPEG−400(950mg)に溶
解したカプセル剤内容物
(2)試験法
ガラス製二重管に蒸留水10mlを入れ、37℃で恒温とした後、上記のカプセル剤
内容物0.1mlを添加し、3時間撹拌後の固相粒子径の分布を測定した。その結果
を平均粒子径で表わした。
測定機器:レーザー光散乱方式粒度分布測定装置LDSA−2300A(東日コンピュ
ータアプリケーションズ(株)製)
測定条件:焦点−100μm
測定回数−3回
(3)試験結果
以上の粒度分布試験から、難溶性化合物、カプセル内容液および/または界面
活性剤および/またはセルロース誘導体を含有するカプセル剤内容物は、難溶性
化合物およびカプセル内容液を含有するカプセル剤内容物に比べて、水に溶け出
した際により細かい結晶となることが明らかである。
この結果から、上記カプセル剤内容物の経口吸収性の改善が期待できたので、
以下の実験を行った。経口吸収試験
(1)試験に用いられた製剤
粒度分布試験において用いられたカプセル剤内容物1〜4および対照カプセル
剤内容物Aを硬カプセルに充填したカプセル剤(それぞれカプセル剤1〜4およ
び対照カプセル剤Aと呼ぶ)を用いた。
(2)試験方法
一夜絶食した雄性ビーグル犬(体重8.5〜10.5kg)3匹を用い、上記試料をそ
れぞれ1週間間隔で同一犬に投与した。
投与量は、3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−
(4−メチルスルホニルフェニル)ピラゾールとして2mg/kgになるように、そ
れぞれの組成物を硬カプセルに充填して経口投与した。投与後、経時的に前腕静
脈より血液を採取し、血中3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メトキシフェ
ニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)ピラゾール濃度をHPLC法により
定量した。
(3)試験結果
経口投与後の最高血漿中濃度(Cmax)、血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC0-2 4
)およびバイオアベイラビリティー(BA)を以下の表に示す。各数値は「平均
値±標準誤差」として示す。
以上の経口吸収試験の結果から、本発明の製剤は、3−(ジフルオロメチル)
−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)ピラ
ゾールとカプセル内容液とを含有する製剤に比べて経口吸収性が著しく高められ
ていることが明らかである。
上記の各種の試験結果から、本発明の難溶性化合物またはその塩、カプセル内
容液および/または界面活性剤および/またはセルロース誘導体を含有するカプ
セル剤においては、従来より知られている難溶性化合物に、消化管内での結晶析
出防止もしくは溶解性の向上を目的にカプセル内容液を加えた製剤とは異なり、
消化管内での析出結晶の微細化によって、より良好な経口吸収性が得られること
が明らかとなった。従って、本発明は難溶性化合物の経口吸収改善製剤として極
めて有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および/または界面活性剤お よび/またはセルロース誘導体を含有することを特徴とするカプセル製剤。 2. 難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液および界面活性剤を含有する 請求項1に記載の製剤。 3. 難溶性化合物またはその塩、カプセル内容液およびセルロース誘導体を含 有する請求項1に記載の製剤。 4. カプセル内容液が多価アルコールである請求項2に記載の製剤。 5. カプセル内容液が多価アルコールである請求項3に記載の製剤。 6. 多価アルコールがポリエチレングリコールであり、界面活性剤がステアリ ン酸ポリオキシルである請求項4に記載の製剤。 7. 多価アルコールがポリエチレングリコールであり、セルロース誘導体がヒ ドロキシプロピルセルロースである請求項5に記載の製剤。 8. ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール400であり、ヒドロキ シプロピルセルロースが低重合度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項7 に記載の製剤。 9. 難溶性化合物がニルバジピン、3−(ジフルオロメチル)−1−(4−メ トキシフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)ピラゾールまたは3 −(ジ フルオロメチル)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−メチルスルフィ ニルフェニル)ピラゾールである請求項8に記載の製剤。
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Legal Events
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050329 |