JP7269918B2 - デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法 - Google Patents

デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法に関する。
デュタステリドは、米国特許第５５６５４６７号に下記化学式１の構造を有し、良性前立腺肥大症および男性型脱毛症の治療に有用であると知られている。
Figure 0007269918000001
米国公開特許第２００９／００６９３６４号では、デュタステリドの平衡溶解度が、イソプロパノールで３．０６ｇ／１００ｇ、Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ ＮＦ（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ ＮＦ）で２．７５ｇ／１００ｇ、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）で２．４１ｇ／１００ｇ、プロピレングリコールで１．３４ｇ／１００ｇ、ＰＥＧ４００で０．３９ｇ／１００ｇ、エタノールで４．４０ｇ／１００ｇであると開示されており、国際公開特許ＷＯ２００６－０９９１２１号では、デュタステリドが水に溶けないと開示されている。すなわち、デュタステリドは、極めて難溶性の薬物として広く知られている。
デュタステリドは、現在、軟質カプセル剤の商品名アヴォダルト（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））として市販されており、アヴォダルトは、０．５ｍｇのデュタステリドを３４９．５ｍｇのカプリル／カプリン酸のモノ－およびジ－グリセリドオイルとブチレーテッドヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）との混合物に溶解させて軟質カプセル内に充填した製品で、良性前立腺肥大症または男性型脱毛症の治療剤として使用される。
しかし、軟質カプセル剤は、ゼラチン軟質カプセル中に液状の薬物を含む形態を有するので、高い温度で軟化しやすく、低い温度でゼラチンおよびオイルの硬化によって溶出が遅延するだけでなく、軟質カプセルの内部に充填される薬液組成物を製造し充填するための別途の生産施設が必要になるので、製造費用が非常に高いという欠点がある。また、軟質カプセル剤の特性上、製造、保管および移動などの過程でカプセルが破損する場合が発生するという欠点もあり、前記のような欠点を克服できる製剤に対する必要性が浮上している。
このような理由から、多くの研究者らが軟質カプセル剤のアヴォダルトと同等またはそれ以上の薬物動力学的パラメータ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）および生体利用率を示す固形製剤、特に錠剤を作ろうと努力しており、薬物の溶解度や溶出率が薬物の吸収および生体利用率を決定する非常に重要な要素であることに着目して、デュタステリドを含む固形粒子の溶解度を向上させるための多様な可溶化方法が試みられた。特に、デュタステリドをオイルに溶解させ、界面活性剤などを添加して製造された自己乳化組成物を所定の賦形剤（吸着剤）に吸着させて固形粒子化する研究が多数行われた。しかし、前記の方法で製造された固形粒子を用いて錠剤を作った場合、臨床試験で軟質カプセル剤のアヴォダルトより低い生体利用率を示し、薬物動力学的パラメータが異なる問題があった。
これを克服するために研究を繰り返した結果、本発明者らは、アヴォダルト軟質カプセル内の薬液組成物に比べて溶解度を著しく上昇させながらもデュタステリドが均質に分布可能な固形粒子を開発することで、軟質カプセル剤のアヴォダルトと同等またはそれ以上の溶出率と生体利用率を示す固形製剤を開発できることを確認することにより、本発明を完成するに至った。
米国特許第５５６５４６７号 米国公開特許第２００９／００６９３６４号 国際公開特許ＷＯ２００６－０９９１２１号
本発明の目的は、アヴォダルトの軟質カプセル内の薬液組成物より著しく高い溶解度を有しながらもデュタステリドが均質に分布可能な固形粒子を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の固形粒子を用いてアヴォダルトと同等またはそれ以上の薬物動力学的パラメータおよび生体利用率を示す錠剤のような固形製剤を提供することである。
本発明は、上記の課題を解決するために、固形製剤１００重量部に対して、
デュタステリド０．１重量部～０．５重量部；オイル６重量部～１１０重量部；および界面活性剤６重量部～１１０重量部を含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤５重量部～１８５重量部を含む固形製剤を提供する。
また、本発明は、上記の課題を解決するために、デュタステリド、オイル、および界面活性剤を混合して自己乳化組成物を製造するステップと、
前記自己乳化組成物が収容される多数のポアが表面に形成された多孔性賦形剤をコーティング剤を用いてコーティングして、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を得るステップと、
前記自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤を混合して、前記自己乳化組成物が前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤のポア内に収容された固形粒子を製造するステップとを含むことを特徴とする固形製剤の製造方法を提供する。
本発明の固形製剤は、固形製剤１００重量部に対して、デュタステリド０．１重量部～０．５重量部；オイル６重量部～１１０重量部；および界面活性剤６重量部～１１０重量部を含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤５重量部～１８５重量部を含み、前記コーティング剤は、多孔性賦形剤の表面にコーティング膜を形成する役割を果たし、前記コーティング膜が多孔性賦形剤の表面のポア（ｐｏｒｅ）の深さを制御して微細表面が均質になり、多孔性賦形剤の表面の多数のポアのうち入口の狭いポアやサイズの微細なポアを塞ぐことで、入口の狭いポアやサイズの微細なポアに入った自己乳化組成物がポアの外部に放出されなかったり、放出遅延する場合を防止する効果を有する。水溶性ポリマーは、体液内で迅速な溶解で自己乳化組成物が迅速にエマルジョンを生成できるように補助する。したがって、デュタステリドを含む固形製剤の摂取後、デュタステリド固形製剤が体内の水溶性環境に入った時、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤の表面のコーティング剤が溶解しながら、前記コーティング賦形剤のポアに収容されていた自己乳化組成物が容易にポアから放出されて優れた溶出率が達成される効果を示し、前記固形製剤は、均一で迅速に放出されて優れた溶出率および生体利用率を有することから、錠剤またはハードカプセル剤のような剤形に適用可能である。
本発明の実施例２－１～２－３による固形粒子と、比較例１－３による固形粒子を撮影した写真である。 本発明の実施例２－１～２－３による固形粒子と、比較例１－１および１－２による固形粒子の溶出率を比較したグラフである。 本発明の実施例２－１～２－３による固形粒子と、比較例１－２による固形粒子の溶出率を比較したグラフである。 本発明の実施例３による錠剤と、比較例２による市販製剤の生体利用率を比較したグラフである。
本発明は、固形製剤１００重量部に対して、
デュタステリド０．１重量部～０．５重量部；オイル６重量部～１１０重量部；および界面活性剤６重量部～１１０重量部を含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤５重量部～１８５重量部を含む固形製剤を提供する。
本発明の一実施例において、前記固形製剤は、デュタステリド０．１～０．５ｍｇ；オイル６ｍｇ～１１０ｍｇ；および界面活性剤６ｍｇ～１１０ｍｇを含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤５ｍｇ～１８５ｍｇを含むことができ、好ましくは、デュタステリド０．５ｍｇ；オイル３０ｍｇ～１１０ｍｇ；および界面活性剤３０ｍｇ～１１０ｍｇを含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤２５ｍｇ～１８５ｍｇを含むことができる。より好ましくは、デュタステリド０．５ｍｇ；オイル３０ｍｇ～７５ｍｇ；および界面活性剤３０ｍｇ～７５ｍｇを含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤９３．５ｍｇ～１２３．５ｍｇを含むことができる。
本発明において、前記コーティング賦形剤は、多孔性賦形剤の表面がコーティング剤でコーティングされることを特徴とする。このようなコーティング賦形剤は、自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成された多孔性賦形剤をコーティング剤でコーティングして、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を得るステップで得られ、例えば、有機溶媒とコーティング剤とを混合して製造されたコーティング溶液に多孔性賦形剤を混合後、乾燥することにより形成される。
本発明において、前記自己乳化組成物は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）の中から選択される１つ以上の水溶性ポリマーをさらに含むことができる。前記水溶性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、およびポリビニルピロリドンの中から選択される１つ以上であってもよく、より好ましくは、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上であってもよく、最も好ましくは、ポリビニルピロリドンであってもよい。
本発明において、前記自己乳化組成物は、水相に分散させると、エマルジョン粒子の平均サイズが１５～１８０ｎｍ、サイズ分布は１５～２５０ｎｍの分布を有するデュタステリドの自己乳化エマルジョン組成物であってもよい。
前記オイルは、デュタステリドを溶解させるための可溶化剤として、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ Ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、およびグリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、およびプロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）の中から選択される１つ以上であってもよい。
前記界面活性剤は、オイル成分を水中で安定して乳化させて安定したエマルジョンを形成させる役割を果たし、前記界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油およびその誘導体類、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）類、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムの中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ポリオキシルヒマシ油およびその誘導体類、より好ましくは、ポリオキシル３５ヒマシ油であってもよい。
本発明において、前記多孔性賦形剤は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、硬質無水ケイ酸マグネシウム、セルロースパウダー、微結晶セルロース、タルク、二酸化ケイ素、乳糖、およびリン酸カルシウム類の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはケイ酸カルシウムのうちの１つ以上であってもよく、より好ましくは、ケイ酸アルミン酸マグネシウムであってもよい。
本発明において、前記自己乳化組成物は、水相に分散させると、エマルジョン粒子の平均サイズが１５～１８０ｎｍ、サイズ分布は１５～２５０ｎｍの分布を有することができ、好ましくは、前記自己乳化組成物は、水相に分散させると、エマルジョン粒子の平均サイズが１５～１００ｎｍ、サイズ分布は１５～１５０ｎｍの分布を有することができる。
本発明において、前記固形製剤は、酸化および加水分解現象を抑制するために、ブチレーテッドヒドロキシアニソール、ブチレーテッドヒドロキシトルエン、およびジブチルヒドロキシトルエンの中から選択された１つ以上の安定化剤をさらに含むことができる。
本発明において、前記固形製剤の剤形は、錠剤、ハードカプセル剤、圧縮コーティング錠、二重錠、または三重錠であってもよく、好ましくは、錠剤であってもよい。
本発明において、前記コーティング剤は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフト共重合体、およびポリビニルピロリドンの中から選択される１つ以上であってもよく、より好ましくは、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上であってもよく、最も好ましくは、ポリビニルピロリドンであってもよい。
前記コーティング剤は、多孔性賦形剤の表面にコーティング膜を形成するが、このようなコーティング膜は、多孔性賦形剤の表面のポア（ｐｏｒｅ）の深さを制御し、微細径のポア（ｐｏｒｅ）を塞いで自己乳化組成物のポア（ｐｏｒｅ）の出入りを容易にする。
本発明の一実施例において、前記固形製剤は、公知の１日投与量を考慮する時、デュタステリドを０．１～０．５ｍｇ含むことができる。
本発明の一実施例において、前記固形製剤は、経口投与することが好ましい。
本発明は、デュタステリド、オイル、および界面活性剤を混合して自己乳化組成物を製造するステップと、
前記自己乳化組成物が収容される多数のポアが表面に形成された多孔性賦形剤をコーティング剤を用いてコーティングして、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を得るステップと、
前記自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤を混合して、前記自己乳化組成物が前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤のポア内に収容された固形粒子を製造するステップとを含むことを特徴とする固形製剤の製造方法を提供する。
本発明において、前記オイルは、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ Ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、およびグリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、およびプロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）の中から選択される１つ以上であってもよい。
本発明において、前記界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油およびその誘導体類、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）類、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムの中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ポリオキシルヒマシ油およびその誘導体類、より好ましくは、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｐｏｌｙｏｘｙｌ ３５ Ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）であってもよい。
本発明において、前記コーティング剤は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、およびポリビニルピロリドンの中から選択される１つ以上であってもよく、より好ましくは、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上であってもよく、最も好ましくは、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）であってもよい。
前記コーティング剤は、多孔性賦形剤の表面にコーティング膜を形成するが、このようなコーティング膜は、多孔性賦形剤の表面のポア（ｐｏｒｅ）の深さを制御し、微細径のポア（ｐｏｒｅ）を塞いで自己乳化組成物のポア（ｐｏｒｅ）の出入りを容易にする。
前記多孔性賦形剤は４～１３０重量部含まれ、多孔性賦形剤が前記含有量範囲に含まれる場合、コーティング剤は１～５５重量部含まれる。
好ましい一例として、前記多孔性賦形剤は４～１３０ｍｇが好ましく、前記多孔性賦形剤が４～１３０ｍｇの時、前記コーティング剤は１～５５ｍｇが好ましい。特に、前記コーティング剤が５５ｍｇを超える場合には、自己乳化組成物の出入りが円滑な径を有するポアまでも過度に塞がれる現象が発生しうる。
本発明において、水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）の中から選択される１つ以上であってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｂｌｏｃｋｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、およびポリビニルピロリドンの中から選択される１つ以上であってもよく、より好ましくは、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上であってもよく、最も好ましくは、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）であってもよい。前記コーティング剤と前記水溶性ポリマーによって体液内で迅速で均質な薬物の放出と優れた溶出率および生体利用率が達成される効果を示す。
本発明において、前記デュタステリド、オイル、および界面活性剤を混合して自己乳化組成物を製造するステップは、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ Ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、およびグリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）の中から選択された１つ以上のオイルを撹拌して混合するステップと、
前記撹拌されたオイルにデュタステリドを投入し混合して完全に溶解させるステップと、
デュタステリドが完全に溶解した撹拌されたオイルに、ポリオキシルヒマシ油およびその誘導体類、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）類、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムの中から選択された１つ以上の界面活性剤を投入し再撹拌して混合するステップとを含むことができる。
本発明において、前記撹拌されたオイルにデュタステリドを投入し混合して完全に溶解させるステップにおいて、前記撹拌されたオイルに、ブチレーテッドヒドロキシアニソール、ブチレーテッドヒドロキシトルエン、およびジブチルヒドロキシトルエンの中から選択された安定化剤をさらに投入して完全に溶解させることができる。
以下、本発明について、下記の実施例によってさらに具体的に説明する。
実施例
以下、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
実施例１．自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤の製造
市販中の多孔性賦形剤を下記表１に記載の成分および含有量の水溶性ポリマー（以下、「コーティング剤」）でコーティングすることにより、実施例１－１および実施例１－２の自己乳化組成物が収容されるポアが表面に形成され、コーティング賦形剤を製造した。
具体的には、無水エタノールが入っている容器に、コーティング剤として水溶性ポリマーのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ－２５）を投入し混合してコーティング溶液を製造した。表面に多数のポア（Ｐｏｒｅ）が形成された多孔性賦形剤であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ ＵＳ２）と前記コーティング溶液とを高速ミキサー（Ｈｉｇｈ ｓｐｅｅｄ ｍｉｘｅｒ）で混合し、この混合物を約６０℃で乾燥して、自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を製造した。このように、自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤では、コーティング剤によって多孔性賦形剤の表面のポアのうち径の微細なポアは入口が閉鎖されるか、そのポア内部が埋められ、自己乳化組成物粒子の出入りが円滑な程度の径を有するポアはその内面がコーティングされた状態で維持される。ここで、前記径の微細なポアは、デュタステリドを含む自己乳化組成物と類似するか小さい程度の入口径または内径を有するものであって、自己乳化組成物の出入りが円滑でない程度の入口径または内径を有するポアをいう。これは、本発明に係る固形製剤を服用した患者の体内でデュタステリドを含む自己乳化組成物が多孔性賦形剤のポア内に閉じ込められて遅れて放出されるか、放出されないことを防止する。
Figure 0007269918000002
ここで、前記多孔性賦形剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの代わりに、ケイ酸カルシウム、硬質無水ケイ酸マグネシウム、セルロースパウダー、微結晶セルロース、タルク、二酸化ケイ素、乳糖、およびリン酸カルシウム類などが使用されてもよいし、前記コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、およびポリビニルピロリドンなどから選択される１つ以上が使用されてもよい。一方、前記多孔性賦形剤は２０～１３０ｍｇが好ましく、前記コーティング剤は５～５５ｍｇが好ましい。特に、前記コーティング剤が５５ｍｇを超える場合には、自己乳化組成物の出入りが円滑な径を有するポアまでも過度に塞がれる現象が発生しうる。
実施例２．デュタステリドを含む固形粒子の製造
下記表２に記載の成分および含有量を用いてデュタステリドを含有する固形粒子を製造した。
具体的には、オイルとして、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ ＮＦ）およびグリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｃａｐｔｅｘ３５５）を容器に入れた後、撹拌してよく混合し；前記撹拌されたオイルに、一定時間の後、デュタステリドと、安定化剤としてブチレーテッドヒドロキシトルエンとを投入し混合して完全に溶解させ；デュタステリドが完全に溶解した撹拌されたオイルに、界面活性剤としてポリオキシル３５ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ）を投入し再撹拌してオイル溶液を製造した。無水エタノールが入っている容器に、水溶性ポリマーのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ－２５）を投入し混合して均質化溶液を製造し、この均質化溶液と前記オイル溶液とを混合して自己乳化組成物を製造した。このように製造された自己乳化組成物は、水相に分散させると、エマルジョン粒子の平均サイズが１５～１８０ｎｍ、サイズ分布は１５～２５０ｎｍを有する。
本発明では、オイルと界面活性剤の量を調節することにより、アヴォダルト薬液組成物以上の溶出率を示す固形粒子を達成することができ、追加的に、本実施例では、水溶性ポリマーがコーティング剤とともに相互作用して、自己乳化組成物がコーティング賦形剤のポアの出入りを容易にしながらも体内でエマルジョンの形成が迅速で均質に起こるようにして、迅速で均質な薬物の放出と優れた溶出率および生体利用率が達成されるようにする。
前記自己乳化組成物を実施例１－１で製造した自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤と高速ミキサー内で混合した後、約６０℃で乾燥して、実施例２－１～実施例２－３の自己乳化組成物が収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤の表面のポアに自己乳化組成物が収容された状態の固形粒子を製造した。
Figure 0007269918000003
一方、本発明者らは、界面活性剤および／またはオイルの含有量が過剰の場合には、固形粒子が互いにかたまって製剤の均質性の確保が難しいだけでなく、錠剤またはハードカプセル剤のような固形製剤への製造も容易でないことを確認することができた。このようなかたまり現象を防止しながらも所定以上の溶出率を示すための界面活性剤とオイルの好ましい含有量は、デュタステリド０．５ｍｇを基準として、それぞれ３０ｍｇ～１１０ｍｇであった。
前記界面活性剤としては、ポリオキシルヒマシ油だけでなく、その誘導体類、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）類、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムなどが使用できる。
前記オイルとしては、表２に使用されたもの以外に、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセロールトリカプリレート／カプレート（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｃａｐｒａｔｅ）、グリセリルトリカプリレート／トリカプレート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｔｒｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｔｒｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノカプリレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｃａｐｒｙｌａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ Ｄｉｃａｐｒｙｌａｔｅ／Ｄｉｃａｐｒａｔｅ）、プロピレングリコールモノラウレート（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）、およびグリセリルモノオレエート（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）などが使用できる。
実施例３．デュタステリド固形粒子を含む錠剤（固形製剤）の製造
前記実施例２－２の固形粒子を作った後、下記表３に記された外部賦形剤および滑沢剤を用いて錠剤を製造し、外部コーティング剤でコーティングした。
具体的には、前記固形粒子と、外部賦形剤として、クロスポビドン、乳糖水和物、無水リン酸カルシウム、および微結晶セルロースをＶ型混合機（Ｖ－ｍｉｘｅｒ）に投入し混合した。混合が終わったＶ型混合機の内部に、滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを前記混合物に追加投入した後、最終混合して滑沢工程を完了した。前記混合された最終混合物をロータリー打錠機を用いて錠剤に製造した。この時、錠剤の硬度は７～９ｋｐであり、摩損度試験結果は１％以下である。
下記表３に記された外部コーティング剤の１０倍数に相当する無水エタノールと精製水との混合液に撹拌して外部コーティング溶液を製造した。この時、無水エタノールと精製水との割合は８：２にした。用意された外部コーティング液で前記錠剤をコーティングして錠剤、すなわち、コーティング錠を製造した。
Figure 0007269918000004
比較例１．オイルと界面活性剤を本発明対比低量または過剰含有するデュタステリドを含む固形粒子
下記表４に記載の成分および含有量を用いてデュタステリドを含有する比較例１－１～１－３による固形粒子を製造した。オイルと界面活性剤を除いた成分の含有量と製造方法は、実施例２と同一である。
Figure 0007269918000005
比較例２．アヴォダルト
デュタステリド０．５ｍｇに相当する現在市販中のアヴォダルト（ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標））０．５ｍｇの軟質カプセルを、比較例２として用いた。
実験例１．実施例２－１～２－３による固形粒子と、比較例１－３の固形粒子の外形の比較評価
実施例２－１～２－３および比較例１－３による固形粒子の外表面を確認するために、走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いて１０００倍、３０００倍の倍率で外部の様子を測定した。結果は下記図１の通りである。図１から確認できるように、オイルおよび界面活性剤の量が増加するにつれ、コーティング賦形剤の表面のポアが満たされて球に近くなることが確認され、比較例１－３のように、デュタステリド０．５ｍｇを基準としてそれぞれ１２０ｍｇのオイルと１２０ｍｇの界面活性剤が一緒に入った場合、コーティング賦形剤間でかたまり現象が発生し、粒子形態が不均質に生成されるだけでなく、コーティング賦形剤のポアに入れなかった一部の自己乳化組成物によって固形製剤への製造が容易でないことを確認することができた。
実験例２．実施例２の固形粒子のエマルジョンの平均粒子サイズおよび分布
実施例２－１～２－３による固形粒子を精製水５０ｍＬに分散させて形成されたエマルジョン粒子の平均サイズとサイズ分布をＥＬＳ－Ｚ Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ａｎａｌｙｚｅｒで測定した。結果は下記表５の通りである。表５から確認できるように、本発明の実施例２－１～２－３による固形粒子は、含有されたオイルおよび界面活性剤などの含有量の変化にもエマルジョン粒子のサイズの差および分布の差が大きくなく均質であることを確認することができた。
Figure 0007269918000006
実験例３．実施例２－１～２－３と、比較例１－１および１－２による固形粒子の溶出率評価１
実施例２－１～２－３と比較例１－１および１－２により製造された固形粒子を、以下の条件で溶出実験を実施した。
本発明の溶出性評価では、胃液条件であるｐＨ１．２の媒質で、界面活性剤の添加なく溶出試験を実施した。大韓薬典に収載された溶出試験法のうちパドル法によって回転速度を５０ｒｐｍにし、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分経過時点で溶出液を採取した後、０．４５μｍメンブレンフィルタを用いて濾過した液を検液にした。分析のために高性能液体クロマトグラフィー法を利用し、測定波長は２１０ｎｍであった。
その結果は図２に示した。図２から確認できるように、本発明に係る実施例２－１～２－３による固形粒子は、界面活性剤のない媒質条件でも溶出されることを確認することができたが、オイルおよび界面活性剤それぞれの量がデュタステリド０．５ｍｇを基準として３０ｍｇ未満の場合には、実施例２－１～２－３による固形粒子の溶出率より溶出率が低いことを確認することができた。
実験例４．実施例２－１～２－３と、比較例１－２による固形粒子の溶出率評価２
実施例２－１～２－３および比較例１－２により製造された固形粒子を、以下の条件で溶出実験を実施した。
実施例２－１～２－３の固形粒子と、比較例１－２の固形粒子の溶出率の差を確認するために、０．１Ｎ ＨＣｌに２％ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）が溶けている溶出液９００ｍｌを用いて溶出実験を実施した。大韓薬典に収載された溶出試験法のうちパドル法によって回転速度を５０ｒｐｍにし、５分、１０分、１５分、３０分経過時点で溶出液を採取した後、０．４５μｍメンブレンフィルタを用いて濾過した液を検液にした。分析のために高性能液体クロマトグラフィー法を利用し、測定波長は２１０ｎｍであった。
その結果は図３および表６に示した。図３および表６から確認できるように、本発明の実施例２の固形粒子は８８．６～９４．９％の最終溶出率を示したのに対し、実施例２－１～２－３の固形粒子よりオイルおよび界面活性剤の含有量が低い比較例１－２の固形粒子は相対的に低い８１．２％の最終溶出率を示した。
Figure 0007269918000007
実験例５．デュタステリドの生体利用率の比較評価
実施例３で製造された錠剤（固形製剤）および比較例２の市販製剤であるアヴォダルト（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））軟質カプセルを用いて経口投与時、ビーグル犬での生体利用率の比較試験を実施した。各群あたり、ビーグル犬５匹ずつ計１０匹を使用し、前日１６時間節食したビーグル犬に、それぞれ実施例３で製造された錠剤、または比較例２の市販製剤であるアヴォダルトをデュタステリドとして０．５ｍｇ／個体が投与されるように経口投与し、水１０ｍＬを飲ませた。経口投与後０、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、６、８、１０、１２、２４、３６、４８、７２時間経過時点で採血して、デュタステリドの薬物動力学的パラメータ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）を分析した。最大血中濃度（Ｃｍａｘ）と最大血中濃度での時間（Ｔｍａｘ）は血中濃度グラフから直接求め、投与後７２時間までの血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は台形公式により計算した。その結果を下記表６と図４に示した。表７と図４から確認できるように、実施例３による錠剤が、比較例２の市販製剤対比同等またはそれ以上の薬物動力学的パラメータを示し、個体間の偏差が小さいことを確認することができた。
Figure 0007269918000008
本発明の固形製剤は、固形製剤１００重量部に対して、デュタステリド０．１重量部～０．５重量部；オイル６重量部～１１０重量部；および界面活性剤６重量部～１１０重量部を含む自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤５重量部～１８５重量部を含み、前記コーティング剤は、多孔性賦形剤の表面にコーティング膜を形成する役割を果たし、前記コーティング膜が多孔性賦形剤の表面のポア（ｐｏｒｅ）の深さを制御して微細表面が均質になり、多孔性賦形剤の表面の多数のポアのうち入口の狭いポアやサイズの微細なポアを塞ぐことで、入口の狭いポアやサイズの微細なポアに入った自己乳化組成物がポアの外部に放出されなかったり、放出遅延する場合を防止する効果を有する。水溶性ポリマーは、体液内で迅速な溶解で自己乳化組成物が迅速にエマルジョンを生成できるように補助する。したがって、デュタステリドを含む固形製剤の摂取後、デュタステリド固形製剤が体内の水溶性環境に入った時、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤の表面のコーティング剤が溶解しながら、前記コーティング賦形剤のポアに収容された自己乳化組成物が容易にポアから放出されて優れた溶出率が達成される効果を示し、前記固形製剤は、均一で迅速に放出されて優れた溶出率および生体利用率を有することから、錠剤またはハードカプセル剤のような剤形に適用可能である。

Claims (3)

  1. 固形製剤の製造方法であって、
    デュタステリド、オイル、および界面活性剤を混合して自己乳化組成物を製造するステップと、
    前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成された多孔性賦形剤を、有機溶媒とコーティング剤とを混合して製造されたコーティング溶液に混合後乾燥して、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を得るステップと、
    前記自己乳化組成物と、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤を混合して、前記自己乳化組成物が前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成されたコーティング賦形剤のポア内に収容された固形粒子を製造するステップとを含み、
    前記自己乳化組成物が、デュタステリド０．５重量部、オイル３０～１１０重量部、および界面活性剤３０～１１０重量部を含有し、
    前記固形製剤が、前記自己乳化組成物の収容されるポアが表面に形成され、コーティング剤でコーティングされた多孔性賦形剤を２５～１８５重量部の含有量で含有し、
    前記コーティング剤は、多孔性賦形剤８３．５重量部に対して１０～４０重量部で含まれることを特徴とする固形製剤の製造方法。
  2. 前記多孔性賦形剤は、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、硬質無水ケイ酸マグネシウム、セルロースパウダー、微結晶セルロース、タルク、二酸化ケイ素、乳糖、およびリン酸カルシウム類の中から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
  3. 前記コーティング剤は、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（Ｐｏｌｙ ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ－Ｐｏｌｙ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｇｒａｆｔｅｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）の中から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の製造方法。
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