JP6216408B2 - 固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法 - Google Patents
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Description
(a)第1の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、
(b)前記第1の溶液を、第2の溶液及び医薬的に許容可能な賦形剤内に添加するステップであって、前記第2の溶液は、水又はラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を有し、前記第1の溶液と前記第2の溶液との体積比は、8:1乃至1:1である、ステップと、
(c)固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ(b)における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む。
ステップ300:第1の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップと、
ステップ302:水又はラウリル硫酸ナトリウム(SLS)溶液を含む第2の溶液を提供するステップと、
ステップ304:前記第1の溶液と第2の溶液を混合し、且つ少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤を添加するステップであって、前記第1の溶液と前記第2の溶液との体積比は、8:1と1:1との間である、ステップと、
ステップ306:固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ304における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む。
希釈剤は、例えば、乳糖水和物及び微結晶性セルロースであり;
崩壊剤は、例えば、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルデンプンナトリウムであり;
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンであり;及び
潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。上記の賦形剤の方法及び量は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第6版、Amer.Pharm.Assoc.(2009年)を参照することにより知ることができる。一実施形態において、種々の賦形剤の量は、表2に示される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、純水40gにタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、10gの純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に段階的に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水は、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌し、60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、10gの純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィル及びTween80を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィル及びTween80を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィル及びTween80を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、10gの純水を秤量する
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、同時に60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にタダラフィルを溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、10gの純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてボリコナゾール200mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、80gの純水にボリコナゾール及びTween80を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、10gの純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水は、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
1000個の錠剤を調製するための配合は、主成分としてボリコナゾール200mgを含有する。
1.造粒に使用される第1の溶液のため(as for)、まず、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)にボリコナゾール及びTween80を溶解し、且つ完全に混合されるまで、磁石で撹拌し、60℃に加熱する。
2.次に、造粒に使用される第2の溶液のため(as for)、20gの純水にSLSを溶解し、且つ完全に混合されるまで磁石で撹拌する。
3.造粒で使用される賦形剤(例えば、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)は、凝集物を除去するために、メッシュを通して篩い分けされ、その後、高速造粒機に配置される。
4.造粒するために、第1の溶液及び第2の溶液を2:1の比率で、高速造粒機内に添加する。
5.造粒ステップが完了した後、凝集物を除去するため、且つ乾燥効率を高めるために、湿った凝固塊は、メッシュを通して篩い分けされる。湿った凝固塊を、流動床乾燥機で乾燥させる。DMAの残存量は、標準的な残存量未満となるように制御される。
6.乾燥が標準を達成した後、第1の混合物を形成するため、凝集物を除去するため、乾燥顆粒を、メッシュを通して篩い分けする。
7.次に、凝集物を除去するために、追加の賦形剤(例えば、微結晶性セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)が、メッシュを通して篩い分けされ、且つ第2の混合物を形成するため、引き続き上記の乾燥した顆粒(第1の混合物)内に添加され、均一に混合される。
8.均一に混合された顆粒は、適切なタブレット型(mold)及びタブレット機で粉末成形を受ける。
9.粉末形成を達成した後、フィルムコーティングクラッド処理が行われる。当該調製方法で使用される純水及び医薬品グレードのN,N−ジメチルアセトアミドは、製造する過程で、標準的な残留量以下に除去される。
本発明によって製造される医薬組成物の生物学的利用能の改善を実証するため、実験的調査は、in vivoで行われた。調査は、22歳と32歳との間の健康な男性に対して行われたランダムクロスオーバー試験である。次の表は、主成分としてタダラフィル20mgを含有する経口錠剤のin vivoでの薬物動態パラメータを示し、そしてオリジナルブランド薬物と比較して、異なる調製プロセス条件によって調製された薬物の有効性の性能を示す。
当該調製方法により形成された薬物が溶解効力を有することを証明するため、市販の薬剤と本発明の前述の実施例との間で、比較が行われた。前述の説明によると、実施例1から5は、主成分としてタダラフィルを含む薬剤の調製方法であり、ただし、実施例1においてDMA及びTween 80は、追加されていない。実施例2乃至5において、DMAは追加され、且つ実施例2乃至5におけるTween 80の濃度は、それぞれ0%、0.1%、0.28%及び0.57%である。本発明はまた、市販薬物Cialis(登録商標)と競合してきた(compated)。図2は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Cialis(登録商標)から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分(タダラフィル)を含む錠剤の百分率を示す。溶解試験の条件は、米国薬局方(USP法)により提供される方法に従う。当該方法において、デバイスはパドル薬物溶出試験システムであり、回転速度は50rpmであり、溶媒は1000mLの水+0.5%(w/w)のSLSであり、サンプリングポイントは10分、20分、30分、45分、60分である。本発明の実施例2乃至5により調製したβ−カルボリン化合物(タダラフィル)と、実施例1とを比較する図2に示すように、本発明は、明らかに薬物の溶解速度を向上させる。これは、Tween80及びDMAの添加は、薬物の溶解速度を増加させることができることを意味する。また、Tween80の濃度が増加するにつれて、溶解速度はそれに応じて増加する。実施例1乃至5と市販薬物Cialis(登録商標)との比較は、同等の溶解速度を示し、且つ実施例3乃至5は、改善された溶解速度を示す。その場合、好ましい配合は、0.1%以上のTween80、好ましく0.28%のTween80(実施例4)を含有する。
前述の説明によると、実施例6から8は、主成分としてタダラフィルを含む薬剤の調製方法であり、ただし実施例6から8は、全てDMA及びSLSを有し、実施例6乃至8におけるSLSの濃度は、それぞれ0%、0.5%、1.0%である。図3は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Cialis(登録商標)から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分(タダラフィル)を含む錠剤の百分率を示す。図3において、実験パラメータは、比較実験2と同一である。図3に示すように、本発明の実施例6乃至8は、明らかにβ−カルボリン化合物(タダラフィル)、特に0.5%以上のSLSを含有する配合、及び好ましくh1.0%のSLSを含有する配合(実施例8)の溶解速度を向上させる。実施例6乃至8と市販薬物Cialis(登録商標)とを比較すると、実施例6乃至8において添加されたSLSは、短時間で薬物の溶解速度を増大させる。例えば、本発明の溶解速度は、10分において、Cialis(登録商標)より高く、及び従って男性の勃起障害の治療において、より実用性を有する。
前述の説明によると、実施例9及び実施例10は、主成分としてボリコナゾールを含む薬物の製造方法である。実施例9及び実施例10を比較して分かるように、DMAは、実施例9において添加されない。図4は、本発明の異なるプロセス及び配合条件から得られる溶解特性、及び市販の薬物Vfend(登録商標)から得られる溶解特性(those)を説明するために、時間と対比させて(versus)溶解される主成分(タダラフィル)を含む錠剤の百分率を示す。溶解試験の条件は、米国薬局方(USP法)により提供される方法に従って試験する。当該方法において、デバイスはパドル薬物溶出試験システムであり、回転速度は50rpmであり、溶媒は900mLの0.1N HCl溶液であり、サンプリングポイントは10分、20分、30分、45分、60分である。図4に示すように、本発明の医薬組成物の製造方法(すなわち、実施例10)が明らかにボリコナゾール化合物の溶解速度を向上さる。
Claims (14)
- 以下のステップ:
(a)第1の溶液を形成するため、非常に難溶性の薬物を、有機溶媒及びポリソルベート内に添加するステップであって、前記有機溶媒は、メタノール、ピリジン、2−メトキシエタノール、アセトニトリル、炭酸プロピレン、N,N−ジメチルホルムアミド、又はN,N−ジメチルアセトアミドを有する、ステップと、
(b)前記第1の溶液を、第2の溶液及び医薬的に許容可能な賦形剤内に添加するステップであって、前記第2の溶液は、水又はラウリル硫酸ナトリウム(SLS)の水溶液を有し、前記第1の溶液と前記第2の溶液との体積比は、8:1乃至1:1である、ステップと、
(c)固体剤形で非常に難溶性の薬物を形成するため、ステップ(b)における混合物を乾燥し、圧縮するステップと、
を含む、固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。 - 前記非常に難溶性の薬物がタダラフィル、イトラコナゾール又はボリコナゾールである、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記非常に難溶性の薬物がタダラフィル又はボリコナゾールである、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記有機溶媒の極性インデックスは5.0乃至7.0である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記有機溶媒の極性インデックスは5.8乃至6.7である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記有機溶媒の極性インデックスは6.5である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記有機溶媒がN,N−ジメチルアセトアミドである、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記ポリソルベートが固形製剤の全量に対して0.1乃至0.6重量%である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記ポリソルベートが固形製剤の全量に対して0.3重量%である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記ポリソルベートは、ポリソルベート80(Tween80)である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記第2の溶液は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、及び前記ラウリル硫酸ナトリウムが、固体剤形の合計量に対して1.0重量%未満の量で存在する、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 前記第2の溶液は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み、及び前記ラウリル硫酸ナトリウムが、固体剤形の合計量に対して1.0重量%の量で実質的に存在する、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 第1の溶液と第2の溶液との体積比は、4:1乃至1.5:1である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
- 第1の溶液と第2の溶液との体積比は、2:1である、請求項1に記載の固体剤形で非常に難溶性の薬物を調製する方法。
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