TWI586379B - 一種製作難溶藥物固體劑型的方法 - Google Patents

一種製作難溶藥物固體劑型的方法 Download PDF

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Description

一種製作難溶藥物固體劑型的方法
本發明係關於一種製作難溶藥物固體劑型的方法，特別來說，是關於一種製作難溶藥物例如改良β-咔啉(β-Carboline)化合物或氨基三唑(Triazole)之方法。
由於β-咔啉(β-Carboline)或氨基三唑(Triazole)類化合物所具有的水難溶性促進了提升溶離速率方法的發展，如在PCT公報WO 96/38131和Butler美國專利第5,985,326號中所揭示之共沉澱技術。此技術係製備β-咔啉化合物與例如聚合物型羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯的共沉澱物，經研磨後與賦形劑混合並打錠成口服錠劑。但此方法之缺點是放大批量製造困難且製程複雜，使得該技術在實際的應用上受限。此外，使用共沉澱技術所製造之錠劑，進行之臨床研究結果顯示，β-咔啉化合物的最大血液濃度係在3至4小時達到，而對於治療效用起始的平均時間則尚未明確地被測定出。但在性功能障礙的應用，例如男性勃起障礙或女性性慾激起病的治療中，最大的血液濃度的更快到達，以更快達到療效是主要希望的目的。因此，增加β-咔啉化合物之醫藥組合物之溶離速率以縮短其於人體最大血液濃度達到之時間和增加生體可用率，在本製造技藝領域中仍有其繼續進步之需要。
另外，台灣第I235658號發明專利中所揭示之自由藥物形式的粒狀製劑技術，提出一種具有特定且明確的粒度特性的β-咔啉化合物自由藥物形式的粒狀製劑。美國專利第8,288,394號也揭露了一種微粒化(micronized)氨基三唑化合物藥物的粒狀形式其具有特定且明確的粒度特性。更特別者，當氨基三唑化合物藥物的粒狀形式有90%小於150微米的粒度，尤其具有0.5~2m2/g之特定表面積及約4~20μm沙得平均直徑(Sauter diameter)時，可以有效克服許多藥品上難溶的問題。明確的粒度雖可促成穩定醫藥組合物的均勻調配和提升溶離速率，但要求特定且明確粒度特性的原料來源和品質管控原本即不容易，因此在備料和製造上會耗費許多的時間和成本，也因此限制了此技術在實際應用上的範圍。因此，以改良的方法製造β-咔啉或氨基三唑化合物之醫藥組合物，並同時增加溶離速率和人體生體可用率仍有其需要。
本發明於是提供了一種製作難溶藥物固體劑型的方法，特別針對β-咔啉或氨基三唑化合物之醫藥組合物
根據本發明其中一個實施方式，本發明的製造難溶藥物包含以下步驟：(1)將一難溶藥物加入一有機溶液以及聚山梨醇酯(polysorbate)中，以形成一溶液一；(2)將該溶液一加入一溶液二以及至少一種醫藥上可接受之賦型劑，其中該溶液二包含水或月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)，且該溶液一與該溶液二的體積比率為8：1~1：1；以及(3)將步驟(2)之產物乾燥壓縮，以形成難溶藥物之固體劑型。
本發明所提供之難溶藥物之固態劑型的製作方法，使用之溶液一與溶液二之特殊配方，可以增加藥物的溶出速率，且製作之方法不被藥物的粒度大小所限制。在本發明所提供的特殊比例的劑型下，比市售藥物有更突出的離溶效果，對於藥物在生物體內的吸收有顯著的提升。
300‧‧‧步驟
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟
306‧‧‧步驟
第1圖繪示為本發明一種難溶性藥物之固體劑型的製作方法其中一個實施例的步驟流程圖。
第2圖顯示包含主成份(tadalafil)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，闡示出本發明不同製程和配方條件下所得之溶出特性和市售藥品Cialis®之比較。
第3圖顯示包含主成份(tadalafil)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，闡示出本發明不同製程和配方條件下所得之溶出特性和市售藥品Cialis®之比較。
第4圖所顯示包含主成份(voriconazole)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，且闡示出具不同製程條件下所得之溶出特性和原廠藥品Vfend®之比較。
為使熟習本發明所屬技術領域的一般技藝者能更進一步了解本發明，下文特列舉本發明的數個較佳實施例，並配合所附圖式，詳細說明本發明的構成內容及所欲達成的功效。
本發明主要目的在於提供一種難溶藥物之固體劑型的製作方法。本 發明所製造之口服錠劑較佳是使用濕式造粒法。一般造粒主要分成濕式與乾式造粒，而所謂「濕式」造粒就是在造粒過程中需加水或溶劑以有效地結合有效成份及非有效成份(賦型劑)成特定形狀。而「乾式」造粒，則省略了加水或溶劑的步驟，因此不需再乾燥而可以直接進行打錠壓縮，但「乾式」造粒製程中通常仍可添加黏合劑及潤滑劑。一些密度較鬆散但比重相對較輕且流動性差之原料，經過乾式造粒可獲得改善，成為假比重大、密度高、且流動性良好的原料或成品。
請參考第1圖，所繪示為本發明一種難溶性藥物之固體劑型的製作方法其中一個實施例的步驟流程圖。本發明之步驟包含：步驟300：將一難溶藥物加入一有機溶液以及聚山梨醇酯(polysorbate)中，形成一溶液一；步驟302：提供一溶液二，包含水或月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)溶液；步驟304：混合溶液一與溶液二，並加上至少一種醫藥上可接受之賦型劑，溶液一與溶液二的體積比率為8：1~1：1；步驟306：將步驟304的產物乾燥壓縮，以形成難溶藥物之固體劑型。
以下將針對各步驟進一步詳細說明。
在步驟300中，是將一難溶藥物加入一有機溶液以及聚山梨醇酯(polysorbate)中，完全溶解後形成溶液一。本發明所稱「藥物」，是指各種原料藥及製劑，包括各種使用於診斷、治療、減輕或預防人類疾病之藥品，或是其他足以影響人類身體結構及生理機能之藥品，或用以配製前述藥品之化 學成分。本發明所稱「難溶藥物(very slightly soluble)」，是指依照美國藥典(United States Pharmacopeia,USP)之標準，藥物與溶劑的比例為1000以上方可完全溶解之藥物。於一實施例中，難溶藥物包含β-咔啉(β-Carboline)化合物或氨基三唑(Triazole)化合物。舉例而言，β-咔啉化合物例如是他達拉非(Tadalafil)，其水溶解度為2g/1,000,000ml；而氨基三唑化合物例如是伏立康唑(Voriconazole)，其水溶解度為1g/10,000ml，或伊曲康唑(Itraconazole)，其水溶解度為1g/1,000ml。值得注意的是，由於本製藥方法可以輕易製作難溶藥物之固態藥劑，故難溶藥物的粒子粒度並無特別限制。一般小於150微米之難溶藥物在習知技術中不易被製作，但可在本發明中輕易完成。因此於一實施例中，難溶藥物之粒度至少有90%的粒子大於150微米；另一實施例中，難溶藥物之粒度至少有90%的粒子在150微米與40微米之間；另一實施例中，難溶藥物之粒度至少有90%的粒子大於40微米。
本發明之有機溶劑是任何具有極性(polarity)之溶劑。於一實施例中，有機溶是指極性指數(polarity index)為5.0~7.0之間的有機溶劑，較佳是5.8-6.7，更佳的有機溶劑極性範圍約為6.5，以在後續造粒中以增加粉體的流動性和結合性，以提升打錠效率。請參考下列表1，所示為一般常用溶劑之極性指數。
以上述表1為，極性指數為5.0-7.0間之有機溶劑包含丙酮(Acetone)、甲醇(Methanol)、乙醇(Ethanol)、吡啶(Pyridine)、乙二醇單甲醚(2-Methoxyethanol)、乙腈(Acetonitrile)、碳酸丙烯酯(Propylene Carbonate)、乙酸(Acetic acid)、N,N-二甲基甲醯胺(N,N-Dimethylformamide)、N,N-二甲基乙醯胺(N,N-Dimethyl Acetamide)、N-甲基吡咯烷酮(N-Methylpyrrolidone)。其中較佳的有機溶劑極性範圍約為5.8-6.7者，包含乙腈、碳酸丙烯酯、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮，最佳的有機溶劑極性範圍約為6.5者，包含N,N-二甲基乙醯胺(N,N-Dimethyl Acetamide，簡稱為DMA)。上述列舉極性指數範圍之有機溶劑僅為示例，本領域具有通常知識者應瞭解極性指數之溶劑應不限於上述所列之溶劑。此外，在步驟300之聚山梨醇酯(polysorbate)可以是各種不同聚合度之聚山梨醇酯，包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇21、酯聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85或是聚山梨醇酯120。於本發明較佳實施例中，是使用聚山梨醇酯80(又稱TWEEN 80)。需注意的是，步驟300中有機溶劑、聚山梨醇酯、難溶藥物之間加入的順序可以任意配置，較佳者是先將難溶藥物加入有機溶劑攪拌使之完全溶解後再加入聚山梨醇酯，但並不以此為限。於一實施例中，可使用磁石攪拌並加熱至一適當溫度(例如是攝氏60度)使其中成分完全溶解，而形成溶液一。
在步驟302中，所稱溶液二包含水及/或月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)溶液。於一實施例中，溶液二為二次水(DI water)；而於另一實施例中，溶液二為月桂基硫酸鈉之水溶液。
在步驟304中，是將溶液一與溶液二混合，並可選擇性地加入任何醫 藥上可接受的賦型劑或載體。於一實施例中，是將造粒用的賦形劑以篩網30目篩過篩以去除結塊後置入高速造粒機中，並將上述溶液一和溶液二以約8：1~1：1之比例逐步地加入高速造粒機中混合並造粒，此較佳的混合比例約為4：1~1.5：1，最佳的混合比例約為2：1。本發明所稱之賦型劑或載體，包含各種用於製藥上除有效活性成分之其他物質，例如各種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、濕潤劑或潤滑劑等。於一實施例中，稀釋劑例如是乳糖水合物和微晶纖維素等；崩解劑，例如是交聯羧甲基纖維素鈉和羧甲基澱粉鈉等；黏合劑，例如是羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑，例如硬脂酸鎂和硬脂酸等。上述賦型劑之使用方法和用量可參考Handbook of Pharmaceutical Excipients,6th Edition,Amer.Pharm.Assoc.(2009)。於一實施例中，各種賦型劑一般之使用量如下表2所示。
最後，如步驟306所示，將溶液一與溶液二混合後之產物乾燥壓縮，以形成固體劑型。固體劑型例如是錠劑、口含錠、舌下錠、糖衣錠、腸衣錠、膜衣錠、咀嚼錠、發泡錠、膠囊劑、長效緩釋錠等，且不以上述為限。於一實施例中，在經過前述步驟之造粒完成後，將濕團塊以篩網目篩過篩以去除結塊並增加乾燥效率。乾燥時可使用流動床乾燥機或烘箱，溫度可設定在50~90℃， 烘乾至含水率0.1~2%wt。於一實施例中，若有機溶劑是使用DMA，乾燥完成後會管控其殘留量小於1,090ppm以符合藥品法規要求。乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網30目篩過篩以去除結塊以形成混合物一。接著將外加的賦形劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂以篩網30目篩過篩以去除結塊後，再將之加入上述已乾燥完成的顆粒(混合物一)並混合均勻以形成混合物二。混合後之混合物二顆粒以適當之打錠模具和打錠機進行打錠，以形成固體劑型。於本發明之一實施例中，最終之固體劑型中(包含造粒後之外加成分)聚山梨醇酯之重量百分比為0.1-0.6% wt，例如是0.3% wt；而月桂基硫酸鈉之重量百分比小於等於1.0% wt。此外，本方法中所用的純水和N,N-二甲基乙醯胺，會於錠劑製造過程中去除，並訂定殘留限量標準以確保產品品質，因此較佳者，最終之固體劑型中沒有N,N-二甲基乙醯胺，或是其含量至少小於1,090ppm。
以下提供數個實施例以及比較例，並提供相關實驗以證實本發明之功效。
實施例1
以下為製備1,000顆含20毫克Tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil溶於40克純水中並以磁石攪拌直至完全混合，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於10克純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒使用流動床乾燥機。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬 脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例2
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於10克純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例3
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil和Tween 80溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例4
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil和Tween 80溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬 脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例5
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
*註：總重內不含10g純水及40g DMA。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil和Tween 80溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例6
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將稱取10克純水，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例7
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典 級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例8
以下為製備1,000顆含20毫克tadalafil為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Tadalafil溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例9
以下為製備1,000顆含200毫克voriconazole為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Voriconazole和Tween 80溶於80克純水中並以磁石攪拌直至混合完全，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將月桂基硫酸鈉(SLS)溶於20克純水並以磁石攪拌直至完全溶解，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
實施例10
以下為製備1,000顆含200毫克voriconazole為主成分之錠劑配方。
本實施例製程：(本例以濕式造粒法製造錠劑)
1.首先將Voriconazole和Tween 80溶於藥典級N,N-二甲基乙醯胺(DMA)中並以磁石攪拌同時加熱至60℃直至完全溶解，以此為造粒用之溶液一。
2.接著將稱取10克純水，以此為造粒用之溶液二。
3.再將要造粒的賦形劑(即乳糖水合物、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉)以篩網過篩以去除結塊後置入高速造粒機中。
4.將上述溶液一和溶液二以2：1之比例逐步地加入高速造粒機中造粒。
5.造粒完成後將濕團塊以篩網過篩以去除結塊增加乾燥效率。乾燥濕粒時使用流動床乾燥機，並管控DMA殘留量小於標準限定值。
6.乾燥達標準後，將乾燥的顆粒以篩網過篩以去除結塊，形成混合物一。
7.接著將外加的賦形劑(即微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂)以篩網過篩以去除結塊後，加入上述之乾燥後的顆粒(混合物一)並混合均勻，形成混合物二。
8.混合均勻後之顆粒(混合物二)以適當之打錠模具和打錠機打錠。
9.打錠完成後進行膜衣包覆製程。本製造方法中所用之純水和藥典級N,N-二甲基乙醯胺，已於製造過程中去除至標準限定值以下。
比較實驗1
為證明本發明所製成之醫藥組合物在生體可用率上之改良，故於入體活體內進行試驗研究。本研究係對年齡22至32歲健康男性為對象所進行的隨機跨接研究。下表列出在包含20毫克主成份為tadalafil之口服錠劑之人體活體各種藥動學參數，且闡示出具不同製程條件下所製得之藥品之藥效表現，並和原廠藥品比較。
結果顯示本發明所提出之醫藥組合物之製造方法，即實施例4，確實比一般的製造方法，即實施例1，可明顯的提升人體之生體可用率(Cmax & AUC0-24)並縮短到達β-咔啉化合物(Tadalafil)的最大血液濃度的時間(Tmax)，並能與原廠藥品達成生體相等性(Bioequivalence)。
比較實驗2
為證實本發明所提供之製藥方法所形成之藥物確實能有溶出功效，針對市售之藥品與本發明前述實施例進行比較。如前述之說明，實施例1至實施例5係針對主成分tadalafil之製備方式，其中實施例1沒有加入DMA也沒有加入TWEEN 80，而實施例2至實施例5則加入DMA，且其TWEEN 80濃度分別為0%、 0.1%、0.28%、0.57%。另外，也和市售藥品Cialis®進行比較。請參考第2圖，顯示包含主成份(tadalafil)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，闡示出本發明不同製程和配方條件下所得之溶出特性和市售藥品Cialis®之比較。本實驗之溶離試驗條件是以美國藥典提供之方法(USP法)測試，條件裝置為槳式(paddle)藥物溶離試驗系統，設定轉速50rpm，溶煤為1000ml水+0.5%(w/w)SLS，取樣點為10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘。如第2圖所示，本發明實施例2至5所製造之β-咔啉化合物(Tadalafil)和實施例1相比，明顯提升藥物之溶離速率，代表加入TWEEN 80與DMA能增加藥物之溶解速率，且隨著TWEEN 80的濃度增加，其溶出率也隨之增加。實施例1至實施例5和市售藥物Cialis®相比，其溶出率相當，甚至實施例3至實施例5的溶離速度更勝一籌，其中配方中含Tween 80 0.1%以上者較佳，最佳者為配方中含Tween 80 0.28%(實施例4)。
比較實驗3
如前述之說明，實施例6至實施例8係針對主成分tadalafil之製備方式，其中實施例6、實施例7與實施例8中都具有DMA以及SLS，且其SLS濃度分別為0%、0.5%、1.0%。請參考第3圖，顯示包含主成份(tadalafil)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，闡示出本發明不同製程和配方條件下所得之溶出特性和市售藥品Cialis®之比較，其中實驗參數含比較實驗二中所列相同。如第3圖所示，本發明之實施例6至實施例8，確實可明顯提升β-咔啉化合物(Tadalafil)之溶離速率，尤其是配方中含SLS 0.5%以上者較佳，最佳者為配方中含SLS 1.0%(實施例8)。和市售藥品Cialis®比較，實施例6至實施例8中加入之SLS，可以增加藥品在短時間內之溶離速率，例如在10分鐘時比CialisR之溶解度更大，對於治療男性勃起障礙之實用性更大。
比較實驗4
如前述之說明，實施例9與實施例10係針對主成分voriconazole之製備方式，其中實施例9與實施例10相比，實施例9沒有加入DMA。請參考第4圖，所顯示包含主成份(voriconazole)錠劑之溶出率(dissolved%)對時間的標繪圖，且闡示出具不同製程條件下所得之溶出特性和原廠藥品VfendR之比較。本實驗之溶離試驗條件是以美國藥典提供之方法(USP法)測試，條件裝置為槳式(paddle)藥物溶離試驗系統，設定轉速50rpm，溶煤為900ml 0.1N HCl溶液，取樣點為10分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘。如第4圖所示，本發明所提出之醫藥組合物之製造方法，例如實施例10，確實可明顯提升氨基三唑化合物(Voriconazole)之溶離速率。
綜上所述，本發明主要是提供了一種難溶藥物之固態劑型的製作方法，使用之溶液一與溶液二之特殊配方，可以增加藥物的溶出速率，且製作之方法不被藥物的粒度大小所限制。在本發明所提供的特殊比例的劑型下，比市售藥物有更突出的離溶效果，對於藥物在生物體內的吸收有顯著的提升。
以上所述僅為本發明之較佳實施例，凡依本發明申請專利範圍所做之均等變化與修飾，皆應屬本發明之涵蓋範圍。
300‧‧‧步驟
302‧‧‧步驟
304‧‧‧步驟
306‧‧‧步驟

Claims (15)

  1. 一種製作難溶藥物固體劑型的方法，包含下列步驟：(1)將一難溶藥物加入一有機溶液以及聚山梨醇酯(polysorbate)中完全溶解後，形成一溶液一，其中該難溶藥物為β-咔啉(β-Carboline)化合物或氨基三唑(Triazole)化合物，且該難溶藥物之粒子有90%以上大於40微米；(2)將該溶液一加入一溶液二以及至少一種醫藥上可接受之賦型劑，其中該溶液二包含水或月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)，且該溶液一與該溶液二的體積比率為8：1~1：1；以及(3)將步驟(2)之產物乾燥壓縮，以形成難溶藥物之固體劑型。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該難溶藥物為他達拉非(Tadalafil)、伊曲康唑(Itraconazole)或伏立康唑(Voriconazole)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該難溶藥物為他達拉非(Tadalafil)或伏立康唑(Voriconazole)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該有機溶劑之極性指數(polarity index)為5.0~7.0。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該有機溶劑之極性指數(polarity index)為5.8~6.7。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該 有機溶劑之極性指數(polarity index)為6.5。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該有機溶劑包含丙酮(Acetone)、甲醇(Methanol)、吡啶(Pyridine)、乙二醇單甲醚(2-Methoxyethanol)、乙腈(Acetonitrile)、碳酸丙烯酯(Propylene Carbonate)、N,N-二甲基甲醯胺(N,N-Dimethylformamide)、N,N-二甲基乙醯胺(N,N-Dimethyl Acetamide)或N-甲基吡咯烷酮(N-Methylpyrrolidone)。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中有機溶劑為N,N-二甲基乙醯胺。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中聚山梨醇酯在整體固體劑型的重量百分比為0.1~0.6% wt。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中聚山梨醇酯在整體固體體劑型重量百分比為0.3% wt。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80(Tween 80)。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該溶液二包含月桂基硫酸鈉，且月桂基硫酸鈉在整體固體劑型之重量百分比小於1.0% wt。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該溶液二包含月桂基硫酸鈉，且月桂基硫酸鈉在整體固體劑型之重量百分比實質上為1.0% wt。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中該溶液一與該溶液二之體積比例為4：1~1.5：1。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之製作難溶藥物固體劑型的方法，其中溶液一與溶液二之體積比例為2：1。
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