CN103285401A - 一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 - Google Patents
一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103285401A CN103285401A CN201310200491XA CN201310200491A CN103285401A CN 103285401 A CN103285401 A CN 103285401A CN 201310200491X A CN201310200491X A CN 201310200491XA CN 201310200491 A CN201310200491 A CN 201310200491A CN 103285401 A CN103285401 A CN 103285401A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- curcumin
- composition
- oil
- emulsifier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物,该组合物由油相、乳化剂和助乳化剂组成。其中三者的具体组成比例范围为油相:乳化剂:助乳化剂为1:0.5~4:0.5~3。该组合物可改善药物的疏水性质,提高药物的口服吸收,同时所形成的纳米外壳屏障能够保护药物,使药物与外界环境暂时隔离,避免药物因为外界环境因素的降解转化,从而可以延长药物在体内的停留时间和作用时间,进而提高药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种能够提高难溶性药物生物利用度的组合物的组成及其制备方法。
背景技术
生物药剂分类系统( BCS, biopharmaceutics classification system)是根据药物的溶解性和渗透性特点,将药物分为4个群组: 高溶解、高渗透药物属于BCS分类Ⅰ; 低溶解、高渗透药物属于BCS分类Ⅱ; 高溶解、低渗透药物属于BCS分类Ⅲ; 低溶解、低渗透药物属于BCS分类Ⅳ。研究开发中的药物,接近40%潜在的新药为水难溶性药物,即BCS Ⅱ和Ⅳ类药物,它们的吸收较差,生物利用度较低,从而限制了它们在临床上的进一步应用[Lipinski, C. A. (2002). Poor Aqueous Solubility-An Industry Wide Problem In ADME Screening. American Pharmaceutical Review 5: 82-85.],而BCS Ⅳ类药物的临床应用更是困难重重。为了能够实现这些难溶性的药物在临床上的应用价值,人们做出了很多努力,如离子型的药物使其形成盐、选用适当的增溶剂和助溶剂等。但是对于一些性质较特殊的药物这些手段所起的作用甚微。随着纳米技术的兴起,人们开始采用一些纳米技术改善难溶性药物的性质,提高难溶性药物的生物利用度,如:将难溶性药物制备纳米晶、纳米乳、聚合物胶束、脂质体、白蛋白纳米粒和固体脂质纳米粒等。这些纳米制剂在改善难溶性药物的性质和提高其生物利用度等方面取得了一定的有益效果,但是这些纳米制剂也存在一定的缺点,如:纳米晶在制备过程中一般需要较高的能量、需要加入稳定剂、难以实现控释给药和静脉给药;纳米乳的主要缺点是其稳定性差;聚合物胶束目前材料方面的限制、潜在的毒性及其储存稳定性、扩大生产的实际可行性都有待解决;脂质体的成本和稳定性等也应有针对性的认真思考;各种纳米粒的载药量、制备工艺、稳定性等也是限制其应用的因素。
因此,本专利从实际出发,希望可以通过本发明的组合物改善难溶性药物的性质,提高其生物利用度,并使该组合物的制备具有产业化的实用价值,希望可以通过该组合物可以实现众多难溶性药物的临床应用价值。本专利以几种难溶性药物:BCS Ⅳ类药物姜黄素、三种BCSⅡ类药物环孢菌素、葫芦素B和水飞蓟宾及一种新的达玛烷三萜皂苷AD-1为例,以期本发明的组合物能够改善这几种难溶性药物的性质和增加这几种难溶性药物(但不仅限于此)的生物利用度,并作出合理的推论:本发明的组合物能够改变难溶性药物的性质和提高难溶性药物的生物利用度,本发明的组合物作为难溶性药物的传递载体具有很大的实际应用价值。
姜黄素(Curcumin)是从姜科姜黄属 (Curcuma longa L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的有效成分。姜黄素具有抗肿瘤、抗肝损伤、抗炎、抗动脉粥样硬化、治疗心血管疾病、肥胖症、哮喘、糖尿病及一些由于真菌引起的疾病和提高机体免疫功能等广泛的药理作用。姜黄素作为具有如此广泛药理作用的药物,尤其在抗肿瘤和抗结、直肠癌等方面具有很好的发展前景,而且姜黄素天然无害及廉价、分布广泛等特性使其具有更大的优势。美国国立肿瘤所已把姜黄素列为第三代癌化学预防药,已于2000年列入美国药典。但由于姜黄素水溶性和渗透性都较差,其属于BCS Ⅳ类药物,其吸收较差,生物利用度较低。很多研究尝试了对姜黄素进行剂型的改造以提高其姜黄素生物利用度,如将姜黄素制备成脂质注射液[CN200910009097.1],姜黄素自微乳化制剂[CN200510042547.9,CN200980142345.8,CN200910101327.7, CN201010214085.5,US20,110,294,900],但这几项专利所使用的处方及制备方法应用范围有限,而注射剂需要专门的操作人员操作,一些助表面活性剂的加入对于后期制备成胶囊剂及制剂自身的稳定性等造成一些障碍。
水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟(Silybummarianum Gaertn) 果实中提取的黄酮类有效成分,具有改善肝功能、增强肝细胞膜等作用,是疗效确切的肝损伤修复药。但由于其水溶性差,口服吸收差生物利用度极低,从而影响临床疗效。
葫 芦 素B(Cucurbitacin) 系从葫芦科及其他科属多种植物中提取的多种苦味苷元成分,是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有多种生物活性,在治疗剂量内不但对多种癌细胞有较强的杀伤作用,对骨髓造血细胞和肝肾细胞无明显影响,而且还具有保肝增强机体免疫力的作用。葫芦素在水中溶解性很差,属于脂溶性药物,口服生物利用度低。
环孢菌素A( CyclosporineA, CsA)是一种从丝状真菌(Tolypocladiuminf latum) 培养液中分离出的由11个氨基酸组成的环肽。是一种免疫抑制剂,被广泛应用于肾、肝、心、肺、胰、小肠、骨髓和皮肤等组织器官移植后的抗排斥治疗。但其口服生物利用度低、个体差异大。
AD-1是一种新的达玛烷三萜皂苷,对于多种癌细胞具有很强的毒性作用,尤其是对于肺癌细胞和前列腺癌细胞具有较强的毒性作用。但其水溶性差,口服吸收差。
发明内容
本发明的目的是提供一种组合物,该组合物能提高难溶性药物的溶解性,改善药物的疏水性;并能够作为多种难溶性药物的传递系统,提高难溶性药物的生物利用度。
本发明的目的还包括提供上述组合物简单、方便的制备方法,易于规模化生产。
该组合物由油相、乳化剂和助乳化剂组成。其中三者的比例范围是:油相、乳化剂和助乳化剂1:0.5~4:0.5~3;其中三者的最优配比为:油相:乳化剂:助乳化剂为2:1:1。
组合物中的油相可为油酸、亚油酸、大豆油、中链油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil)等其中一种或几种的组合,优选中链油、油酸乙酯和亚油酸。
组合物中的乳化剂可以为离子型表面活性剂和非离子表面活性剂,可以为一种或几种表面活性剂的混合物,优选为非离子表面活性剂。
组合物中的乳化剂可为聚山梨酯 80(Tween80)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremphor EL)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和十二烷基硫酸钠等其中的一种或几种的组合,优选Cremphor EL。
该组合物中的助乳化剂可为聚乙二醇 400(PEG 400)、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)、甘油和乙醇等一种或几种的混合物,优选PEG 400和Transcutol。
该组合物的制备方法简单,制备方法主要包括下列步骤(详见图1)
(1)将活性药物成分在适宜的条件下溶解于油相组分中,形成含有药物的油溶液。
(2)在上述油溶液中加入乳化剂和助乳化剂,混合均匀,即得。
含有活性药物成分的该组合物在水性介质中经一定作用形成纳米级乳滴,并将药物包裹,形成纳米药物给药体系。
该组合物可以作为多种难溶性药物的传递载体,提高药物的口服生物利用度。难溶性药物如BCS Ⅳ类药物姜黄素、三种BCS Ⅱ类药物环孢菌素、水飞蓟宾和葫芦素B及一种新的达玛烷三萜皂苷AD-1等(但不仅限于此)。
该组合物中姜黄素含量可高达35mg/g, 且毒性较低,可静脉注射。
该含药组合物可作为中间体,进一步制备成胶囊剂、颗粒剂、微丸、片剂、软膏剂、注射剂、栓剂、气雾剂、贴剂等剂型。
本发明的优点在于所制备的组合物在接触到水性介质后,可自发的形成纳米级乳滴,体系稳定性好,制备方法简单,便于规模化生产,可以作为难溶性药物的传递载体,提高难溶性药物的生物利用度,从而扩大难溶性药物的应用范围,且该组合物的制备具有产业化的实用价值,该组合物可以实现众多难溶性药物的临床应用价值。为了验证组合物能够提高难溶性药物溶解性和生物利用度的效果,本发明进行了这几种具有代表性的难溶性药物的大鼠体内的研究,证明了该组合物作为难溶性药物传递载体的巨大的潜在应用价值。
附图说明:
图1 组合物制备流程图;
图2 实施例13粒径测定图;
图3 大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例1,FC1)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图4大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例2,FC2)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图5大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例3,FC3)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图6大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例4,FC4)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图7大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例5,FC5)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图8大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例6,FC6)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图9大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例7,FC7)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图10大鼠灌胃给予含姜黄素组合物(实施例8,FC8)和姜黄素混悬剂药时曲线;
图11大鼠灌胃给予环孢菌素组合物(实施例12)和Neoral药时曲线。
具体实施方式
实施例1:
称取大豆油 50g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Labrasol 25g,PEG 400 25g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例2:
称取油酸乙酯40g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Tween 80 40g,Transcutol 20g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例3:
称取亚油酸15g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Tween 80 60g,甘油25g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例4:
称取中链油50g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Cremphor EL 25g,PEG 400 25g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例5:
称取油酸乙酯20g,加入姜黄素3.5g,使其溶解。再称取Cremphor EL 25g,Tween 80 25g,乙醇 30g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例6:
称取亚油酸40g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Tween 80 30g,十二烷基硫酸钠 10g,Transcutol 20g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例7:
称取中链油35g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Tween 80 35g,PEG 400 30g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例8:
称取Labrafil 20g,加入姜黄素3.5g,使姜黄素溶解。再称取Cremphor EL 20g,PEG 400 60g,加入至上述的姜黄素溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例9:
称取中链油30g,加入AD-1(25-methoxydammarane-3β, 12β, 20-triol) 100 mg,使其溶解。再称取Tween 80 15g,Cremphor EL 30g,乙醇25g,加入至上述溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例10:
称取油酸乙酯50g,加入水飞蓟宾2g,使其溶解。再称取Tween 80 10g,Cremphor EL 15g,PEG 400 25g,加入至上述溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例11
称取大豆油50g,加入葫芦素B 50mg,使其溶解。再称取Cremphor EL 25g,PEG 400 25g,加入至上述溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例12:
称取亚油酸25 g,加入环孢菌素100 mg,使其溶解。再称取Cremphor EL 60g,乙醇15g,加入至上述的溶液中,混合均匀至呈均一透明溶液,即得。
实施例13:
称取实施例1所制备的含有姜黄素的该组合物0.200g,加入40mL蒸馏水,轻微搅拌使其形成均一的纳米乳液。采用激光粒度仪Nano-2S90(英国马尔文公司)测定粒度,结果见图2,得到的纳米乳的平均粒径为34.98±16.89nm。
实施例14:
为了证明该组合物能够作为难溶性药物的传递载体,并且能够提高难溶性药物的生物利用度,改善它们的体内药动学行为。以实施例1至实施例8(FC1-FC8)的含姜黄素该组合物为例,以姜黄素混悬剂为对照(HX),进行了大鼠灌胃给药(350 mg·kg-1)口服生物利用度的研究。
药动学实验方案:
受试制剂与参比制剂:受试制剂为含姜黄素的该组合物,参比制剂为自制姜黄素混悬制剂。
给药方案与血浆样品的收集:取健康雄性Wistar大鼠(体质量210~230g)。给药前禁食12 h,自由饮水。分别灌胃给予含姜黄素的组合物FC1-FC8和姜黄素混悬剂HX,给药剂量为340 mg·kg-1,于给药后0.08,0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,8,12,24,36,48 h经眼眶后静脉丛取血0.6 mL,置涂有肝素的离心试管中,3500 prm离心10 min,分离血浆,于-20 ℃冰箱中保存,直至分析。采用HPLC法测定其血药浓度。
色谱条件:Shimadzu高效液相色谱仪(LC-6A泵,SPD-10A vp紫外-可见检测器,SCL-6A系统控制仪,日本Shimadzu公司),N2000工作站(浙江大学智能信息工程研究所)。GL Inertsil ODS3 (4.6 mm×200 mm,5 μm,美国迪马公司);检测波长:425 nm;柱温:30 oC;流速:1.0 mL·min-1;进样量:20 μL。流动相:采用二元梯度系统,A相:乙腈;B相:水(含体积分数0.1%甲酸);梯度洗脱程序如下:0~5 min,A由40%升至43%;5~10 min,A相由43%升至100%;10~15 min,A相由100%降至40%。
灌胃给予姜黄素组合物各组和混悬剂的大鼠血药浓度-时间曲线见图3-图10,结果表明含有姜黄素的该组合物能够显著的提高姜黄素的大鼠口服生物利用度。含姜黄素的组合物能够显著地增加姜黄素的吸收,以姜黄素混悬剂为对照FC1-FC8分别使姜黄素的口服相对生物利用度提高到了 5987、4832、5615、9417、8261、7533、6379和5382%。从Tmax可见Cur的吸收较快,这可能是由于姜黄素的组合物在胃肠道内遇到水性介质后,在胃肠道的蠕动作用下形成了纳米乳滴,而脂溶性药物制备成乳剂能够提高他们的吸收速率和吸收的程度。可见组合物能够大幅度提姜黄素的生物利用度。
实施例15:
取健康雄性Wistar大鼠(体重200~240g)。给药前禁食12 h,自由饮水。分别灌胃给予含环孢菌素的组合物FC12(实施例12)和Neoral,给药剂量为10 mg·kg-1,于给药后0.5,1,1.5,2,4,8,12,24,36,48,72 h经眼眶后静脉丛取血0.6 mL,置涂有肝素的离心试管中,3500 prm离心10 min,分离血浆,于-20 ℃冰箱中保存,直至分析。按文献[Zaghloul, A.-A., A. Hussain, et al. (2003). Development of a HPLC method for the determination of cyclosporin-A in rat blood and plasma using naproxen as an internal standard. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 31(6): 1101-1107.]方法进行处理和分析血药浓度(血药浓度时间曲线见图11),并计算相对生物利用度。相对于市售环孢菌素制剂Neoral(Sandoz, Switzerland)含环孢菌素的该组合物中环孢菌素的相对生物利用度为90.7%。可见该环孢菌素组合物具有一定的生产应用价值。
实施例16:
取健康雄性Wistar大鼠(体重215~245g),给药前禁食12 h,自由饮水。分别灌胃给予含AD-1的组合物FC9 (实施例9)、AD-1的混悬剂和静脉注射给予AD-1的PEG 400、乙醇和生理盐水组成的溶液,给药剂量均为10 mg·kg-1,于给药后0.033,0.083,0.167,0.5,1.5,4,6,8,12和24 h经眼眶后静脉丛取血0.6 mL,置涂有肝素的离心试管中,3500 prm离心10 min,分离血浆,于-20 ℃冰箱中保存,直至分析。按文献[Zhang, X., D. Zhang, et al. (2007). Determination of 25-OH-PPD in rat plasma by high-performance liquid chromatography–mass spectrometry and its application in rat pharmacokinetic studies. Journal of Chromatography B 858(1): 65-70.]方法进行处理和分析血药浓度。实验结果表明,灌胃给予含有AD-1的该组合物能够使AD-1口服的绝对生物利用度达到20%,而灌胃给予相同剂量AD-1混悬剂的大鼠血浆仅个别鼠只有一个时间点的AD-1的血药浓度在检测限上。可见含有AD-1的该组合物能够促进大鼠口服AD-1的吸收,提高AD-1的口服生物利用度。
实施例17:
取健康雄性Wistar大鼠(体重230~250g),给药前禁食12 h,自由饮水。分别灌胃给予水飞蓟宾的组合物FC10(实施例10)(水飞蓟宾200 mg·kg-1)和水飞蓟宾原料药的混悬剂,给药量皆为水飞蓟宾200 mg·kg-1,于给药前后0.083,0.167,0.25,0.5,0.75,1,1.5,2 h,3 h,4 h,5 h 和 6 h经眼眶后静脉丛取血0.6 mL,置涂有肝素的离心试管中,3500 prm离心10 min,分离血浆,于-20 ℃冰箱中保存,直至分析。按文献[Woo, J. S., T.-S. Kim, et al. (2007). Formulation and biopharmaceutical evaluation of silymarin using SMEDDS. Archives of pharmacal research 30(1): 82-89]方法进行处理和分析方法测定血药浓度,并计算其相对生物利用度。以混悬剂做参照含水飞蓟宾组合物的相对生物利用度为1769%。
实施例18:
取健康雄性Wistar大鼠,重量230~250 g。给药前禁食12 h,自由饮水。分别注射给予含葫芦素B的组合物FC11(实施例11)的10倍注射用水稀释液和葫芦素的PEG注射液(自制),给药剂量(葫芦素5 mg·kg-1),于给药后0.83,0.25,0.5,1,2,4,8和12经眼眶后静脉丛取血0.6 mL,置涂有肝素的离心试管中,3500 prm离心10 min,分离血浆,于-20 ℃冰箱中保存,直至分析。按文献[李超英, 侯世祥, et al. (2001). 血浆中葫芦素 B 的高效液相色谱测定方法研究. 中国药学杂志 36(8): 557-559.]方法进行处理和分析,测定血药浓度。实验结果表明含有葫芦素B的该组合物与葫芦素B的PEG注射液相比,能够显著的增加葫芦素B的平均滞留时间(MRT),从0.49h增加至1.21h,增加了葫芦素B在体内作用的时间,改善了葫芦素B的大鼠体内药动学行为,有助于更好的发挥其药效。
从以上的结果可见本发明的含有难溶性药物的组合物能够显著的改善难溶性药物的体内药动学行为,提高难溶性药物的生物利用度,且制备方法简单、方便快捷,易于放大生产,具有较大的生产应用价值。
Claims (14)
1.一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物,其特征在于由油相、乳化剂和助乳化剂组成,其比例范围是:1:0.5~4:0.5~3。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征是:油相、乳化剂和助乳化剂组成比例为2:1:1。
3.如权利要求1所述的组合物,其特征是:油相可为油酸、亚油酸、大豆油、中链油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯等中的一种或几种的组合。
4.如权利要求1所述的组合物,其特征是:乳化剂可以为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂的一种或几种的组合。
5.如权利要求1所述的组合物,其特征是:该组合物中的乳化剂可为聚山梨酯 80、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或十二烷基硫酸钠等一种表面活性剂或者几种表面活性剂的组合。
6.如权利要求1所述的组合物,其特征是:助乳化剂可为聚乙二醇 400、二乙二醇单乙基醚、甘油和乙醇等其中一种或几种的组合。
7.如权利要求3所述的组合物,其特征是:油相为中链油、油酸乙酯或亚油酸。
8.如权利要求5所述的组合物,其特征是:乳化剂为Cremphor EL。
9.如权利要求6所述的组合物,其特征是:助乳化剂为PEG 400和Transcutol中一种或两种的混合物。
10.如权利要求1所述的组合物,其特征是:含有活性药物成分的该组合物在水性介质中经一定作用形成纳米级乳滴,并将药物包裹,形成纳米药物给药体系。
11.如权利要求1所述的组合物,其特征是:该组合物可以作为多种难溶性药物的传递载体,提高药物的口服生物利用度。
12.如权利要求1所述的难溶性药物为姜黄素、水飞蓟宾、葫 芦 素B、环孢菌素A或 AD-1等。
13.如权利要求1所述的组合物,其特征是:该含药组合物可作为中间体,进一步制备成胶囊剂、颗粒剂、微丸、片剂、软膏剂、注射剂、栓剂、气雾剂、贴剂等多种剂型。
14.如权利要求1所述组合物的制备方法包括下列步骤:
(1) 将活性药物成分在适宜的条件下溶解于油相组分中,形成含有药物的油溶液,
(2) 在上述油溶液中加入乳化剂和助乳化剂,混合均匀,即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310200491XA CN103285401A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310200491XA CN103285401A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103285401A true CN103285401A (zh) | 2013-09-11 |
Family
ID=49087285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310200491XA Pending CN103285401A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103285401A (zh) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104286843A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-01-21 | 杭州娃哈哈科技有限公司 | 一种水溶性姜黄素粉末的制备方法 |
CN105381116A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-03-09 | 扬州佳柔美容发展有限公司 | 纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法 |
CN105708797A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统 |
CN106309352A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 永信药品工业股份有限公司 | 一种制作难溶药物固体剂型的方法 |
CN108478550A (zh) * | 2018-03-21 | 2018-09-04 | 山东师范大学 | 一种基于烷基糖苷溶致液晶的药物载体及制备方法和应用 |
CN108697668A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-10-23 | 康霈生技股份有限公司 | 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 |
CN109640969A (zh) * | 2016-08-26 | 2019-04-16 | 康霈生技股份有限公司 | 用于減少体重的皮下注射剂及其用途 |
CN110538167A (zh) * | 2018-05-29 | 2019-12-06 | 冉文萍 | 姜黄素组合物及其制备方法和用途 |
JP2020502086A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-01-23 | ユニバーシティ オブ コペンハーゲン | 物質及びタンパク質の共アモルファス形態 |
US11318110B2 (en) | 2015-08-28 | 2022-05-03 | Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for reducing local fat and uses thereof |
CN115624526A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-20 | 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 | 降脂保肝的双相组合物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1695610A (zh) * | 2005-04-30 | 2005-11-16 | 天津太平洋制药有限公司 | 水飞蓟宾的药物组合物 |
CN101869692A (zh) * | 2010-06-30 | 2010-10-27 | 姜运华 | 一种姜黄素类物自微乳及其制备方法 |
-
2013
- 2013-05-27 CN CN201310200491XA patent/CN103285401A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1695610A (zh) * | 2005-04-30 | 2005-11-16 | 天津太平洋制药有限公司 | 水飞蓟宾的药物组合物 |
CN101869692A (zh) * | 2010-06-30 | 2010-10-27 | 姜运华 | 一种姜黄素类物自微乳及其制备方法 |
Cited By (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104286843B (zh) * | 2014-09-15 | 2016-04-13 | 杭州娃哈哈科技有限公司 | 一种水溶性姜黄素粉末的制备方法 |
CN104286843A (zh) * | 2014-09-15 | 2015-01-21 | 杭州娃哈哈科技有限公司 | 一种水溶性姜黄素粉末的制备方法 |
CN105708797B (zh) * | 2014-12-05 | 2020-03-17 | 天士力医药集团股份有限公司 | 一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统 |
CN105708797A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 天士力制药集团股份有限公司 | 一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统 |
US10137126B2 (en) | 2015-06-29 | 2018-11-27 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Method of preparing very slightly soluble drug with solid dosage form |
CN106309352A (zh) * | 2015-06-29 | 2017-01-11 | 永信药品工业股份有限公司 | 一种制作难溶药物固体剂型的方法 |
CN108697668A (zh) * | 2015-08-28 | 2018-10-23 | 康霈生技股份有限公司 | 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 |
US11318110B2 (en) | 2015-08-28 | 2022-05-03 | Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for reducing local fat and uses thereof |
CN108697668B (zh) * | 2015-08-28 | 2022-11-04 | 康霈生技股份有限公司 | 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 |
EP3381451A4 (en) * | 2015-08-28 | 2019-10-09 | Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION USED TO REDUCE LOCALIZED GREASE AND USE OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
CN115778928A (zh) * | 2015-08-28 | 2023-03-14 | 康霈生技股份有限公司 | 用于减少局部脂肪的医药组成物及其用途 |
US11433034B2 (en) | 2015-08-28 | 2022-09-06 | Caliway Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for reducing local fat and uses thereof |
JP2019528297A (ja) * | 2015-11-20 | 2019-10-10 | カリウェイ バイオファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 体重減少に用いられる皮下注射製剤およびその用途 |
CN105381116B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-01-10 | 扬州佳柔美容发展有限公司 | 纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法 |
CN105381116A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-03-09 | 扬州佳柔美容发展有限公司 | 纳米微乳化中药脐贴制剂及其制备方法 |
CN109640969A (zh) * | 2016-08-26 | 2019-04-16 | 康霈生技股份有限公司 | 用于減少体重的皮下注射剂及其用途 |
JP2020502086A (ja) * | 2016-12-23 | 2020-01-23 | ユニバーシティ オブ コペンハーゲン | 物質及びタンパク質の共アモルファス形態 |
CN108478550A (zh) * | 2018-03-21 | 2018-09-04 | 山东师范大学 | 一种基于烷基糖苷溶致液晶的药物载体及制备方法和应用 |
CN108478550B (zh) * | 2018-03-21 | 2021-06-25 | 山东师范大学 | 一种基于烷基糖苷溶致液晶的药物载体及制备方法和应用 |
CN110538167A (zh) * | 2018-05-29 | 2019-12-06 | 冉文萍 | 姜黄素组合物及其制备方法和用途 |
CN115624526A (zh) * | 2022-10-19 | 2023-01-20 | 江苏集萃新型药物制剂技术研究所有限公司 | 降脂保肝的双相组合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103285401A (zh) | 一种能提高难溶性药物溶解性和生物利用度的组合物 | |
CN102961750B (zh) | 二氧化硅气凝胶在制药中的应用 | |
Qi et al. | Solid self-microemulsifying dispersible tablets of celastrol: formulation development, charaterization and bioavailability evaluation | |
Liu et al. | Solid lipid nanoparticles for transdermal delivery of diclofenac sodium: preparation, characterization and in vitro studies | |
Gao et al. | Bioorthogonal supramolecular cell-conjugation for targeted hitchhiking drug delivery | |
CN103705469B (zh) | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 | |
Jin et al. | A novel drug–phospholipid complex loaded micelle for baohuoside I enhanced oral absorption: in vivo and in vivo evaluations | |
Shen et al. | Formulation of pluronic F127/TPGS mixed micelles to improve the oral absorption of glycyrrhizic acid | |
CN101569607B (zh) | 一种双脱甲氧基姜黄素的前体脂质体及其制备方法 | |
Bairwa et al. | Nanoparticle formulation of 11-keto-β-boswellic acid (KBA): Anti-inflammatory activity and in vivo pharmacokinetics | |
CN104224710B (zh) | 一种多西他赛纳米胶束、其制备方法及应用 | |
CN104163915B (zh) | 胆固醇-泊洛沙姆-胆固醇三嵌段共聚物及其制备方法和应用 | |
CN103054810A (zh) | 一种高包封率姜黄素白蛋白纳米药物组合物 | |
Jin et al. | Influence of chitosan nanoparticles as the absorption enhancers on salvianolic acid B in vitro and in vivo evaluation | |
CN103877021A (zh) | 水飞蓟宾纳米晶自稳定Pickering乳液及其制备方法 | |
CN104840430A (zh) | 一种绿原酸壳聚糖微球及其制备工艺和应用 | |
CN102836127B (zh) | 多烯紫杉醇转铁蛋白受体靶向脂质体制剂 | |
Emami et al. | A novel mixed polymeric micelle for co-delivery of paclitaxel and retinoic acid and overcoming multidrug resistance: synthesis, characterization, cytotoxicity, and pharmacokinetic evaluation | |
Hu et al. | The characterization, pharmacokinetic, and tissue distribution studies of TPGS-modified artesunate liposome in rats | |
CN101317832B (zh) | 白藜芦醇口服纳米给药系统 | |
CN104887630A (zh) | 一种脂质体包覆脱氢水飞蓟宾磷脂复合物及其制备方法 | |
CN102908316B (zh) | 伊维菌素水溶性固体分散体及其制备方法 | |
CN104367549A (zh) | 包载补骨脂素-阿霉素复合纳米结构脂质载体制剂及其制备方法 | |
CN107007569B (zh) | 一种载槲皮素和白藜芦醇的磁性脂质纳米粒及其制备方法 | |
CN100457089C (zh) | 蟾酥固体脂质纳米粒及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130911 |