CN103705469B - 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 - Google Patents
一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103705469B CN103705469B CN201410001498.3A CN201410001498A CN103705469B CN 103705469 B CN103705469 B CN 103705469B CN 201410001498 A CN201410001498 A CN 201410001498A CN 103705469 B CN103705469 B CN 103705469B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- honokiol
- nanoparticle
- preparation
- prepared
- oral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法。所述的和厚朴酚纳米粒采用超声-沉淀法联合冷冻干燥技术制备,其处方组成:和厚朴酚与稳定剂的组合比例为1∶0.05~50。本发明通过处方优化,筛选出聚维酮(PVP)和牛血清白蛋白(BSA)为最佳稳定剂组合。制备的和厚朴酚纳米粒载药量高,性质稳定,处方组成简单,制备工艺简便可行,粒径范围为100nm-300nm;通过制备纳米粒,能明显促进和厚朴酚的溶出,提高其口服生物利用度,改善其体内组织分布。此外,可将和厚朴酚纳米粒进行冷冻干燥,所得的冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同剂型,还可制备成注射液供皮下、肌肉或静脉给药,以便于临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种和厚朴酚纳米粒、制备方法及应用。
背景技术
和厚朴酚(Honokiol)是从中药厚朴中提取的一种含有酚羟基的小分子生物活性物质,分子式为C18H18O2,分子量266.33,水溶性差。国内外研究报道,和厚朴酚具有较强的抗氧化、抗菌、抗血栓生成、抗炎、抗焦虑和抗肿瘤作用。
水溶性差,口服生物利用度低,很大程度上限制了它的临床应用及疗效的发挥,有关和厚朴酚的制剂及活性方面的报道大多限于脂质体和胶束,载药量都相对较低,而对于其体内的研究相对较少。
纳米粒是将药物直接制备成纳米大小的微粒,并借助于稳定剂对其进行稳定而得到的给药系统,药物粒径小、比表面积大,载药量高,制备工艺简单,制备方法多样,生产过程简单,适用范围广,几乎适用于所有的水难溶性药物。纳米粒作为一种中间制剂可与传统制剂相结合以满足不同的需要。如,可以直接以液体混悬剂形式口服,也可以通过冷冻干燥技术将其转变为固体形式,制成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂等,以方便服用和运输。因此,纳米粒是难溶性药物的理想剂型之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备方法简便、载药量高、制剂稳定性高,能显著增加和厚朴酚的生物利用度及改善体内分布的纳米粒。
一种和厚朴酚纳米粒由和厚朴酚和稳定剂组成,和厚朴酚与稳定剂的质量比为1∶0.05~50。
一种和厚朴酚纳米粒,选用的稳定剂为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚维酮(PVP)、泊洛沙姆188(P188)、吐温-80(Tween-80)、聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、胆固醇-PEG(500、1000、2000、5000)、聚乙二醇聚乳酸共聚物(PEG-PCL)、聚乙二醇聚己内酯共聚物(PEG-PLA)、聚乙二醇聚乳酸乙醇酸共聚物(PEG-PLGA)嵌段共聚物、牛血清白蛋白(BSA)、人血清白蛋白(HSA)中的一种或几种。
本发明目的之二在于提供一种和厚朴酚纳米粒制备方法,本发明采用的是超声或沉淀的方法制备纳米粒,技术方案如下:
(1)和厚朴酚原料药(或和厚朴酚和稳定剂)溶于有机溶剂中;
(2)超声或搅拌条件下将药物(或和厚朴酚和稳定剂)的有机溶剂滴加到含有稳定剂的水溶液(或水)中;
(3)减压除去有机溶剂;
(4)加入冻干保护剂经冷冻干燥制成稳定的纳米粒冻干粉。
上述制备方法,其特征在于:步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或两种或两种以上的混合液,药物在有机溶剂中的浓度为0.01%~1%(w/v);步骤(2)分散介质中稳定剂的浓度为0.1%~5%(w/v);步骤(3)中有机溶剂的浓度为1%~20%(v/v);步骤(4)中支架剂为海藻糖、麦芽糖、甘露醇中的一种或其任意混合,浓度为0.5%~20%(w/v)。最优处方为0.5%和厚朴酚、稳定剂为0.25%白蛋白和0.25%聚维酮、10%有机溶剂、0.5%冻干保护剂。
本发明的和厚朴酚纳米粒可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。
和厚朴酚纳米粒在口服给药制剂中的应用包括口服纳米粒和冻干粉。
本发明的优点在于
所述纳米粒的给药方式可以是口服、注射或外用给药,所得纳米粒冻干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂、胶囊剂等不同剂型,还可制备成注射液供皮下、肌肉或静脉给药,口服给药前,为了保证药物的稳定性,其分散介质应需含浓度不小于0.4MPBS,且pH不小于8。
和厚朴酚难溶于水,口服生物利用度很低,制成纳米粒后,能明显促进和厚朴酚的溶出,提高其口服生物利用度,改善其体内组织分布。
所制备的纳米混悬剂经注射给药,还能改善药物的体内组织分布,使心脑血管系统的药物分布大幅度提高,从而利于心脑血管系统疾病的治疗。
附图说明
图1和厚朴酚纳米粒的平均粒径及多分散指数(PDI)
图2为实施例5中的DSC扫描图谱(从上到下依次为:甘露醇、聚维酮、牛血清白蛋白、和厚朴酚、原药与辅料物理混合、和厚朴酚纳米粒冻干粉)
图3为实施例5中X-粉末衍射图谱(从上到下依次为:甘露醇、和厚朴酚、原药与辅料物理混合、聚维酮、白蛋白、和厚朴酚纳米粒冻干粉)
图4为实施例5中透射电镜照片(×20000)
图5为实施例6中和厚朴酚体外释放曲线
图6为实施例7中大鼠血药浓度与时间变化的关系曲线(n=5)
图7为实施例8中纳米粒注射或口服后在心、脑、血管中的分布(n=5)
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例,但本发明的内容完全不局限于此。
实施例1
将羟丙基甲基纤维素100mg加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将40mg和厚朴酚完全溶解于2mL丙酮中,将此溶液用注射器缓慢滴加到20mL的水溶液中,200W超声10min,水浴温度为室温。得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,即得到和厚朴酚纳米粒,平均粒径为353nm(图1)。
实施例2
将泊洛沙姆P188200mg加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将100mg和厚朴酚完全溶解于3mL丙酮中,将此溶液用注射器缓慢滴加到20mL的水溶液中,搅拌10min,水浴温度为室温。得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,即得到和厚朴酚纳米粒,平均粒径为189nm(图1)。
实施例3
将40mg吐温-80加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将40mg和厚朴酚完全溶解于1mL丙酮中,将此溶液用注射器快速滴加到20mL的水溶液中,250W超声8min,水浴温度为0℃。得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,即得到和厚朴酚纳米粒,平均粒径为151nm(图1)。
实施例4
将白蛋白100mg加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将100mg和厚朴酚完全溶解于2mL丙酮中,将此溶液用注射器快速滴加到20mL的水溶液中,250W超声8min,水浴温度为0℃。得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,即得到和厚朴酚纳米粒,平均粒径为134nm(图1)。
实施例5
将白蛋白和聚维酮各50mg加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将100mg和厚朴酚完全溶解于2mL丙酮中,将此溶液用注射器快速加入20mL的水溶液中,搅拌并超声8min,超声条件为250W,冰浴条件下进行。得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,加入甘露醇100mg,搅拌均匀后分装于10mL西林瓶中,液面高度为1~3cm。将西林瓶于-80℃预冻12小时,然后放入冷冻干燥机中-52℃、0.1mbar抽真空干燥24小时,逐渐升温至室温,即得疏松多孔的和厚朴酚纳米粒冻干粉。
将得到的和厚朴酚纳米粒冻干粉用0.5M的PBS(pH=8.0)溶液复溶分散成浓度为2mg/mL的纳米粒,平均粒径约为120nm,4℃放置稳定性大于12小时,无任何颜色上的变化,无任何沉淀产生,平均粒径未见显著变化。
和厚朴酚纳米粒冻干前后的平均粒径和多分散系数(PDI)变化如下表:
本发明和厚朴酚纳米粒冻干组合物样品DSC扫描图谱如图2所示,扫描参数:以氧化铝盘为参比,氮气为载气,升温速度:10℃/min,在30~200℃范围内进行测定。
X-粉末射线衍射图谱见图3,采用Cu靶,管压40KV,管流40MA,扫描速度为10℃/min,扫描范围为3~40℃,步长0.02°。结果可知和厚朴酚纳米粒中药物以无定形态晶体形式存在。
取用0.5M的PBS(pH=8)溶液复溶重建后的和厚朴酚纳米粒冻干组合物,稀释至一定的倍数,滴至专用铜网上,自然干燥后,再滴加1%磷钨酸溶液(w/v)染色15-20min,用滤纸吸干溶液,放入透射电镜下观察纳米粒的形态,如图4所示。
实施例6
和厚朴酚纳米粒的体外释放实验
实验方案:制备和厚朴酚纳米粒(5mg/mL),以和厚朴酚混悬液(和厚朴酚超声分散于水中,5mg/mL)为对照,采用动态膜透析法进行体外释放实验。精密吸取1mL和厚朴酚纳米粒及和厚朴酚水混悬液,装入经蒸馏水浸泡处理过的透析袋内,各平行3份,将袋口扎紧以50mL的pH7.4PBS溶液(含有0.5%SDS的PBS,pH=7.4)为释放介质,在37℃水浴恒温振荡器上振荡(75rpm)。
样品采集:在预设时间点(0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、60、72h)取样1mL,同时补加同体积的37℃新鲜释放介质,每12h更换一次释放介质。将所取样品过0.22μm的滤膜后,测定释放介质中和厚朴酚的含量,计算累计释放百分率,绘制体外释放曲线。结果如图5所示。
结果表明纳米粒较原药的溶出度和溶解速率有明显的提高。
实施例7
和厚朴酚纳米粒药代动力学研究
实验动物:健康SD大鼠16只,雄性,体重200~220g。
给药方案:随机分成两组。给药前禁食12h,自由饮水。以20mg/kg的剂量分别灌胃给予和厚朴酚纳米粒和混悬剂。
样品采集:在0~24小时内,每隔一段时间,经大鼠眼球后静脉丛取血0.5mL,置于肝素钠试管中,5000rpm离心5min,分离血浆,取血浆200mL,加入1mL乙腈溶液,涡旋混匀,沉淀蛋白,室温下放置10min,混合物10000rpm离心5min,上清液转移至含有50-60mg氯化钠的离心管中,涡旋30s混匀,室温保持10min后10000rpm离心5min,取上层有机相过膜,进样20mL,HPLC检测分析。
结果:平均血药浓度数据用PhoenixWinNonlin(version6.1)拟合,计算药代动力学参数,药代动力学参数如下表:
实施例8
不同给药方式和厚朴酚纳米粒在ICR小鼠体内分布
实验动物:取ICR小鼠60只,体重20g左右,随机分为三组。
给药方案:以20mg/kg的剂量分别注射和厚朴酚纳米粒和口服和厚朴酚纳米粒和混悬液,给药前禁食12h,自由饮水。
样品采集:于给药后0.5h、1h、3h、6h、12h,分别取出血浆,心、肝、脾、肺、肾和脑组织,用生理盐水冲洗表面的浮血及内容物,滤纸吸干,将各组织剪碎,按比例加入3倍组织重量的生理盐水,用组织匀浆器匀浆。取各组织匀浆液200mL,加入1mL乙腈溶液,涡旋混匀,沉淀蛋白,室温下放置10min,混合物10000rpm离心5min,上清液转移至含有50-60mg氯化钠的离心管中,涡旋30s混匀,室温保持10min后10000rpm离心5min,取上层有机相过膜,进样20mL,HPLC检测分析。
结果:注射后纳米粒较口服给药后在心、脑、血浆中的分布明显增加(图7),注射给药后血浆AUC、心脏AUC、脑AUC分别大约是口服的9.08、3.63、14.67倍,而血浆、心脏、脑中的Cmax分别大约是口服的45.28、6.19、10.22倍,提示纳米粒静脉给药后有潜力用于治疗心、脑、血管系统疾病。
Claims (2)
1.一种和厚朴酚纳米粒,其特征在于,其通过以下方法制备:
将白蛋白和聚维酮各50mg加入20mL水中,搅拌使之完全溶解,将100mg和厚朴酚完全溶解于2mL丙酮中,将此溶液用注射器快速加入20mL的水溶液中,搅拌并超声8min,超声条件为250W,冰浴条件下进行,得到和厚朴酚初混悬液,减压旋转蒸发除去丙酮,加入甘露醇100mg,搅拌均匀后分装于10mL西林瓶中,液面高度为1~3cm;将西林瓶于-80℃预冻12小时,然后放入冷冻干燥机中-52℃、0.1mbar抽真空干燥24小时,逐渐升温至室温,即得和厚朴酚纳米粒。
2.如权利要求1所述的和厚朴酚纳米粒,其特征在于:所述纳米粒的给药方式是口服、注射或外用给药,将纳米粒干粉加入适当赋形剂进一步制备口服液、片剂、颗粒剂或胶囊剂,或者制备成注射液供皮下、肌肉或静脉给药,口服给药前,其分散介质应需含浓度不小于0.4M的PBS,且pH不小于8。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410001498.3A CN103705469B (zh) | 2014-01-03 | 2014-01-03 | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410001498.3A CN103705469B (zh) | 2014-01-03 | 2014-01-03 | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103705469A CN103705469A (zh) | 2014-04-09 |
CN103705469B true CN103705469B (zh) | 2016-01-20 |
Family
ID=50399065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410001498.3A Expired - Fee Related CN103705469B (zh) | 2014-01-03 | 2014-01-03 | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103705469B (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106177974B (zh) * | 2015-05-05 | 2020-09-08 | 王连艳 | 一种载抗原聚合物脂质纳米球的制备及作为疫苗佐剂的应用 |
CN105641709A (zh) * | 2016-01-11 | 2016-06-08 | 重庆医科大学 | 眼部用和厚朴酚磺丁基醚-β-环糊精壳聚糖纳米粒及其制备方法 |
CN106176675B (zh) * | 2016-07-14 | 2021-05-11 | 北京蛋白质组研究中心 | 靶向肝窦内皮细胞的和厚朴酚纳米颗粒在治疗肝纤维化中的应用 |
CN106177359A (zh) * | 2016-08-25 | 2016-12-07 | 王昌利 | 治疗肿瘤的纳米混悬剂及其制备方法 |
CN106377517A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-02-08 | 遵义医学院 | 银杏内酯‑pvp纳米粒及其制备方法 |
CN107998079A (zh) * | 2017-11-10 | 2018-05-08 | 湖北大学 | 一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法 |
CN110801442A (zh) * | 2018-07-20 | 2020-02-18 | 复旦大学 | 一种包载和厚朴酚的缓释微球及其药物用途 |
CN109369343B (zh) * | 2018-10-29 | 2021-09-14 | 中国药科大学 | 一种和厚朴酚纳晶的制备方法 |
CN114848615A (zh) * | 2022-05-18 | 2022-08-05 | 天津大学 | 和厚朴酚小分子自主装纳米粒及制备方法 |
CN115590815B (zh) * | 2022-10-17 | 2024-01-26 | 西北农林科技大学 | 厚朴酚纳米混悬剂及其制备与应用 |
CN118078756B (zh) * | 2024-04-24 | 2024-08-23 | 成都金瑞基业生物科技有限公司 | 一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
CN101495148B (zh) * | 2005-10-21 | 2012-12-19 | 万能药生物有限公司 | 包括至少一种抗癌药和至少一种聚合物的药物组合物 |
CN102357076B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-06-11 | 中国药科大学 | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒的制备方法 |
-
2014
- 2014-01-03 CN CN201410001498.3A patent/CN103705469B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103705469A (zh) | 2014-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103705469B (zh) | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 | |
CN106687110B (zh) | 一种纯化的治疗性纳米粒子及其制备方法 | |
CN101361713B (zh) | 姜黄素纳米结晶制剂的制备方法 | |
CN103222961B (zh) | 治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2蛋白纳米粒制剂及其制备方法 | |
CN102125547A (zh) | 一种含藤黄酸类药物的药物组合物及其制备方法 | |
WO2019137005A1 (zh) | 一种基于单宁酸的载药纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
CN103768046A (zh) | 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法 | |
WO2008052410A1 (fr) | Composition à base de supermolécules de coenzyme hydrosoluble q10 et son procédé de préparation | |
CN104523597A (zh) | 一种鬼臼毒素类药物的靶向给药制剂 | |
CN105055341A (zh) | 一种紫杉醇白蛋白结合型冻干制剂及其制备方法 | |
Zhang et al. | Preparation, characterization and in vivo distribution of solid lipid nanoparticles loaded with syringopicroside | |
CN102688200A (zh) | 植物类抗癌靶向纳米制剂及其制备方法 | |
CN104274401A (zh) | 一种基于hcpt-peg的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法 | |
CN106983719A (zh) | 一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用 | |
CN105726494A (zh) | 穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用 | |
CN103735513B (zh) | 一种20(s)-原人参二醇纳米粒及其制备方法 | |
CN103933016B (zh) | 一种辣椒碱三元纳米胶束及其制法和用途 | |
CN104473873B (zh) | 一种卡巴他赛长循环脂质体注射剂及其制备方法 | |
CN104546741A (zh) | 一种2-甲氧基雌二醇白蛋白纳米冻干剂制备方法及其应用 | |
WO2016008401A1 (zh) | 一种含多西他赛的药物组合物 | |
CN105012234A (zh) | 一种二甲氧基姜黄素聚合物胶束及其制备方法与医药用途 | |
CN107998079A (zh) | 一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法 | |
CN104511020A (zh) | 一种紫杉醇的药物组合物 | |
CN102793678B (zh) | 一种不含吐温的多烯紫杉醇注射剂的制备方法 | |
Li et al. | The preparation and evaluation of cepharanthine-nanostructured lipid carriers in vitro and in vivo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160120 Termination date: 20220103 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |