CN118078756B - 一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于脂质体制剂的制备技术领域，具体涉及一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法，本发明提供了一种和厚朴酚脂质体冻干剂，所述冻干剂活性成分为和厚朴酚，并且含有保护剂聚维酮，进一步冻干剂组成具体为和厚朴酚1份、磷脂2~8份、胆固醇0.3~2.2份、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂0.1~1.5份、保护剂30~300份，本发明脂质体冻干剂杂质含量低，稳定性更好，对贮存环境要求降低。

Description

一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法
技术领域
本发明属于脂质体制剂的制备技术领域，具体涉及一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法。
背景技术
厚朴为多年生木兰科植物厚朴凹叶厚朴的干燥树皮，是一种临床上常用的中药材，其主要有效成分包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、四氢厚朴酚、厚朴碱等，其中以厚朴酚、和厚朴酚的含量最高。
研究表明，和厚朴酚具有广泛的药理作用，包括抗菌作用、抗炎作用、抗焦虑作用、抗吗啡戒断反应、抑制儿茶酚胺的分泌、钙调素措抗作用、抗病毒作用、抗肿瘤作用以及抗衰老作用等[1]。因此和厚朴酚在临床上具有较大的应用前景。和厚朴酚的结构式如下。
然而，由于和厚朴酚的结构中含有酚羟基，导致其水溶性差且易被氧化降解，口服生物利用度低且在体内消除半衰期较短[2]，因此大大限制了该药用成分的吸收和利用，临床应用效果有待提高。
脂质体作为一种药物传递系统，能够提高水溶性与稳定性差的药物的跨膜能力与口服生物利用度[3]。因此，有关和厚朴酚脂质体的制备工作已经大量开展。
脂质体是由一个或多个同心脂质双分子层组成的磷脂囊泡，该脂质双分子层是封闭离散的含水空间。脂质体系统的囊泡可以包封各种亲脂性和亲水性的药物。疏水性分子插入脂质双层中，而亲水分子可以包埋在水性中心[4]。
虽然脂质体表现出较好的负载和厚朴酚进行药物递送的效果，但和厚朴酚脂质体一直存在化学稳定性问题，研究报道高温、高湿和光照对和厚朴酚原料药均有影响，表明和厚朴酚原料药稳定性差。而和厚朴酚脂质体冻干粉在25℃和40℃放置，其氧化指数和泄漏率均大幅增加，故仅能在2-8℃以下低温储存，并且在高湿和高温环境下，尤其是高湿环境下，平均粒径、泄漏率和氧化指数都随时间的延长而增加[2]，和厚朴酚脂质体冻干剂储存条件十分苛刻。
目前，针对和厚朴酚脂质体冻干剂的处方及工艺研究仍存在相应的不足，产品存在易降解、易泄露等稳定性问题，使得对产品的存储环境提出较高的要求。本发明针对上述技术问题进行研究并得以完成。
涉及的考查文献如下：
[1]湖北大学硕士学位论文[D]，《和厚朴酚长循环脂质体的制备及药动学研究》，作者：陈一桢。
[2]陈一桢等，和厚朴酚长循环脂质体的制备及药动学研究[J]，中草药，2017。
[3]阙慧卿等，雷公藤内酯醇纳米脂质体的处方及制备工艺研究[J]，中草药，2016。
[4]Metselaar J M，Storm G.Liposomes in the treatment of inflammatorydisorders[J].Expert Opin Drug Deliv，2005.
发明内容
本发明的目的是为了解决上述技术问题，提供一种和厚朴酚脂质体冻干剂及其制备方法。所述脂质体冻干剂杂质含量低，稳定性更好，对贮存环境要求降低。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供一种和厚朴酚脂质体冻干剂，所述冻干剂活性成分为和厚朴酚，所述冻干剂含有保护剂，所述保护剂含聚维酮，并且所述保护剂在冻干前加入。
本发明第二方面提供一种具体的和厚朴酚脂质体冻干剂，所述冻干剂由如下重量比的组分组成：
和厚朴酚1份、磷脂2～8份、胆固醇0.3～2.2份、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂0.1～1.5、保护剂30～300份；
优选为和厚朴酚1份、磷脂2～8份、胆固醇0.3～1.2份、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂0.1～0.5、保护剂30～300份。
进一步，保护剂选自聚维酮和甘露醇的组合物，或者聚维酮和海藻糖的组合物，或者聚维酮与蔗糖的组合物。
进一步，保护剂为聚维酮和蔗糖，并且聚维酮和蔗糖的重量比为0.01～2:10，优选为0.05～1:10。
进一步，所述聚维酮包括聚维酮K15、聚维酮K17聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60中的任意一种或其组合。
进一步，所述聚维酮为聚维酮K25。
进一步，所述保护剂由聚维酮K25和蔗糖重量比0.9:10组成。
进一步，所述聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂，其聚乙二醇的分子量为800～20000Da。
进一步，所述聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂，其聚乙二醇的分子量为1000～8000Da。
本发明所述磷脂，可以为大豆磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂、二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或磷脂酸肌醇中的任意一种或其组合，但不局限于此。较佳地，为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或磷脂酰胆碱。
本发明所述聚乙二醇，可以为聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000中的任意一种或其组合，但不局限于此。较佳地，为聚乙二醇2000。
本发明所述聚乙二醇化磷脂，可以为磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(PC-PEG2000)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(PE-PEG2000)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、二硬脂酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(DSPC-PEG2000)、二棕榈酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(DPPC-PEG2000)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DPPE-PEG2000)中的任意一种或其组合，但不局限于此。较佳地，为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)。
本发明所述和厚朴酚脂质体冻干剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)取磷脂、胆固醇、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂、和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入有机溶剂充分溶解，搅拌15～60min，然后在25～60℃和80～150rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于25～70℃和200～2000rpm条件下搅拌1～1.5h，所得产物进行均质，得到脂质体溶液；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液在2～10℃用0.22μm滤器过滤，加入保护剂，200～500rpm条件下搅拌10～30min，静置10～60min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
进一步，步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或其任意组合；优选为氯仿与无水乙醇体积比1：1～10的混合溶液或者氯仿与甲醇体积比1：1～10的混合溶液。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的和厚朴酚脂质体冻干剂，添加聚维酮和蔗糖组成的冻干保护剂，不仅有利于冻干粉的成型，而且可将和厚朴酚纳入聚维酮的聚合结构中，形成保护作用，增加和厚朴酚脂质体的稳定性。同时，通过控制聚维酮和蔗糖的配比，进一步增强冻干剂在高温高湿及光照下稳定性，制备得到的和厚朴酚脂质体冻干剂，随贮藏时间的延长，其杂质含量和泄露率不会显著增加，产品对温湿度及光照的敏感性更低，可以实现更长的保存期限。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明具体实施方式使用的和厚朴酚纯度≥99％。
本发明具体实施方式测定和厚朴酚脂质体冻干剂中的杂质A为8’,9’-二羟基和厚朴酚，其为和厚朴酚的氧化衍生物，化学结构如下：
本发明具体实施方式和厚朴酚脂质体冻干剂中的杂质A的检测方法如下：
称取适量和厚朴酚脂质体冻干剂置于容量瓶中，加入甲醇溶液，溶液用0.22μm滤膜过滤，然后注入高效液相色谱仪进行分析。HPLC色谱柱：DiomonsilTMC18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，洗脱液：水-甲醇梯度洗脱。流速1.0mL/min，进样量10μL，检测波长256nm，柱温35℃。
本发明具体实施方式和厚朴酚脂质体冻干剂的泄漏率检测方法如下：
测定冻干剂贮藏前和贮藏后的药物包封率，根据以下公式计算泄漏率(LR)：
LR(％)＝(EE贮藏前-EE贮藏后)×100％/EE贮藏前
采用离心-超滤法测定脂质体的包封率。先离心移取游离药物沉淀，再超滤得到游离药物溶液，采用HPLC法测定药物含量。根据以下公式计算包封率：
包封率(％)＝(W总－W游)/W总×100％
式中，W总表示总的药物质量，W游表示游离药物的质量。
实施例1制备和厚朴酚脂质体溶液
(1)取和厚朴酚(6g)、大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-2000，按照重量比1：4.5：0.8：0.4混合，然后向混合物中加入无水乙醇充分溶解，搅拌30min，于35℃和120rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和2000rpm条件下磁力搅拌1h，所得产物送入高压均质机进行均质(均质压力为15 000psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液在4℃下采用0.22μm滤器过滤，得到过滤后的脂质体中间溶液，4℃保存备用。
实施例2制备含有不同保护剂的和厚朴酚脂质体冻干剂
按照实施例1制备和厚朴酚脂质体中间溶液，分别添加表1各处方组分(各处方以和厚朴酚添加量为6g计)，并按照下列方法制备含有不同保护剂的冻干剂(表1中PVP-K25系指聚维酮K25)。
表1处方1-16
组分 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 处方8
甘露醇 600g / / / / / 550g 550g
海藻糖 / 600g / / / / 50g /
蔗糖 / / 600g / / / / 50g
葡萄糖 / / / 600g / / / /
山梨醇 / / / / 600g / / /
PVP-K25 / / / / / 600g / /
处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 处方14 处方15 处方16
甘露醇 550g 550g / / / / / /
海藻糖 / / 550g 550g 550g 550g / /
蔗糖 / / 50g / / / 550g 550g
葡萄糖 / / 50g / / / /
山梨醇 50g / 50g / 50g /
PVP-K25 / 50g / / / 50g / 50g
制备方法：
在实施例1制备的和厚朴酚脂质体中间溶液中，添加保护剂，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
实施例3冻干剂稳定性测定
将实施例2制备的处方1-16冻干剂置于温度25℃，相对湿度65％下放置12个月，分别于0月、3月、6月、9月及12月时进行取样，测定冻干粉中杂质A的百分含量，测定结果见表2。
表2处方1-16脂质体冻干剂杂质A含量结果(％)
样品 0月 3月 6月 9月 12月
处方1 未检出 0.054 0.086 0.143 0.183
处方2 未检出 0.062 0.077 0.118 0.162
处方3 未检出 0.047 0.069 0.126 0.155
处方4 未检出 0.094 0.158 0.206 0.289
处方5 未检出 0.073 0.162 0.228 0.306
处方6 未检出 0.034 0.052 0.104 0.137
处方7 未检出 0.049 0.088 0.152 0.172
处方8 未检出 0.053 0.094 0.138 0.169
处方9 未检出 0.083 0.146 0.192 0.250
处方10 未检出 0.043 0.041 0.104 0.146
处方11 未检出 0.048 0.108 0.131 0.197
处方12 未检出 0.052 0.094 0.142 0.236
处方13 未检出 0.046 0.096 0.153 0.244
处方14 未检出 0.036 0.055 0.087 0.128
处方15 未检出 0.044 0.088 0.175 0.206
处方16 未检出 0.024 0.031 0.038 0.049
结果表明，添加有PVP-K25的处方6、处方10、处方14和处方16，与其他处方相比，其0～12月杂质A的含量处于较低水平，尤其是处方16，杂质A含量最低且增长缓慢，表明PVP，尤其是PVP和蔗糖作为保护剂加入能够显著抑制杂质A的增长。
实施例4保护剂不同加入方式对杂质的影响
处方17：以实施例1方法制备和厚朴酚脂质体中间溶液，按照处方6配方制备冻干剂，制备方法为：将脂质体中间溶液冷冻干燥，然后添加PVP-K25，混匀即得。
处方18：以实施例1方法制备和厚朴酚脂质体中间溶液，按照处方16配方制备冻干剂，制备方法为：将脂质体中间溶液冷冻干燥，然后添加蔗糖和PVP-K25，混匀即得。
处方19：以实施例1方法制备和厚朴酚脂质体中间溶液，按照处方16配方制备冻干剂，制备方法为：在和厚朴酚脂质体中间溶液中，添加保护剂PVP-K25和蔗糖，200rpm条件下搅拌15min，静置30min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
将处方17-19冻干剂置于温度25℃，相对湿度65％下放置6个月，分别于0月、3月、6月进行取样，测定冻干粉中杂质A的百分含量，结果见表3。
表3处方17-19脂质体冻干剂杂质A含量结果(％)
样品 0月 3月 6月
处方17 未检出 0.046 0.065
处方18 未检出 0.042 0.073
处方19 未检出 0.021 0.026
将处方17与处方6，处方18与处方16相比较，可知，先将脂质体溶液冻干后，再加入PVP-K25等保护剂，并不能起到抑制杂质A的效果，仅在冻干前，将PVP-K25作为保护剂加入脂质体溶液后，然后再进行冻干，才能实现对杂质A的抑制作用。
将处方19与处方16相比较，可知，在脂质体中间溶液中加入保护剂后，经过一定时间的搅拌和静置，杂质A的含量水平更低，更有利于发挥保护剂对冻干剂的稳定作用。
实施例5PVP不同型号对杂质A的影响
按照实施例1制备和厚朴酚脂质体中间溶液，分别添加表4各处方组分(各处方以和厚朴酚添加量为6g计)，200rpm条件下搅拌15min，静置30min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
表4处方20-24
组分 处方20 处方21 处方22 处方23 处方24
蔗糖 550g 550g 550g 550g 550g
PVP-K15 110g / / / /
PVP-K17 / 80g / / /
PVP-K30 / / 40g / /
PVP-K60 / / / 20g /
PVP-K90 / / / / 2.75g
将处方20-24冻干剂置于温度25℃，相对湿度65％下放置6个月，分别于0月、3月、6月进行取样，测定冻干粉中杂质A的百分含量，结果见表5。
表5处方20-24脂质体冻干剂杂质A含量结果(％)
将处方19与处方20-24相比较，可知，PVP各型号均能起到抑制杂质A增长的作用，其中PVP-K25效果最优，PVP-K15、PVP-K17、PVP-K30效果相当，PVP-K60次之，PVP-K90效果略差于其他型号。
实施例6PVP与蔗糖比例对冻干剂稳定性的影响
按照实施例1制备和厚朴酚脂质体中间溶液，分别添加表6各处方组分(各处方以和厚朴酚添加量为6g计)，200rpm条件下搅拌15min，静置30min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
表6处方25-30
组分 处方25 处方26 处方27 处方28 处方29 处方30
蔗糖 550g 550g 550g 550g 550g 550g
PVP-K25 2.75g 22g 38g 66g 88g 110g
将处方19、处方25-30制备的冻干剂分别在湿度95％的高湿条件下放置10天，观察冻干粉不同时间的外形并测定其泄漏率，结果见表7。
表7处方19、25-30高湿试验稳定性(泄漏率)结果
组分 0天 5天 10天
处方19 0％ 0.64％ 2.27％
处方25 0％ 0.71％ 2.46％
处方26 0％ 0.73％ 2.62％
处方27 0％ 0.66％ 2.53％
处方28 0％ 0.89％ 3.33％
处方29 0％ 0.96％ 4.25％
处方30 0％ 0.82％ 3.68％
高湿试验结果表明，0天和5天时各处方制备的冻干粉外形皆饱满无塌陷，在第10天时，处方19、处方25-28外形饱满无塌陷，处方29、30有轻微塌陷。从泄漏率看，处方19、处方25-27泄漏率略优于处方28-30，表明聚维酮和蔗糖的重量比为0.01～2:10时，尤其是为0.05～1:10时，制备的冻干粉抗湿性更好，产品稳定性更佳。
将处方19、处方25-30制备的冻干剂分别在40℃高温条件下，5000lx强光照射条件下放置10天，考察外观和含量，结果各处方在高温或强光下10天泄露率均低于5％，并且处方19、处方25-27泄漏率低于处方28-30，表明聚维酮和蔗糖的重量比为0.01～2:10时，尤其是为0.05～1:10时，制备的冻干粉抗高温、抗强光性更好，稳定性更佳，外部贮藏环境对产品的质量影响更低。
实施例7
按照下述方法制备冻干粉。
(1)取和厚朴酚(6g)、蛋黄卵磷脂、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，按照重量比1：8：1.2：0.5混合，然后向混合物中加入无水乙醇充分溶解，搅拌30min，于35℃和120rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和2000rpm条件下磁力搅拌1h，所得产物送入高压均质机进行均质(均质压力为15 000psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液进行在4℃采用0.22μm滤器过滤，以和厚朴酚重量计，加入其重量200倍的保护剂，所述保护剂由聚维酮K17和蔗糖按照重量比0.5:10制成，500rpm条件下搅拌10min，静置20min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
实施例8
按照下述方法制备冻干粉。
(1)取和厚朴酚(6g)、磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000，按照重量比1：2：0.3：0.1混合，然后向混合物中加入无水乙醇充分溶解，搅拌30min，于35℃和120rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和2000rpm条件下磁力搅拌1h，所得产物送入高压均质机进行均质(均质压力为15 000psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液进行在4℃采用0.22μm滤器过滤，以和厚朴酚重量计，加入其重量30倍的保护剂，所述保护剂由聚维酮K15和蔗糖按照重量比0.6:10制成，300rpm条件下搅拌15min，静置15min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
实施例9
按照下述方法制备冻干粉。
(1)取和厚朴酚(6g)、磷脂酰丝氨酸、胆固醇、磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000，按照重量比1：6：0.8：0.35混合，然后向混合物中加入无水乙醇充分溶解，搅拌30min，于35℃和120rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和2000rpm条件下磁力搅拌1h，所得产物送入高压均质机进行均质(均质压力为15 000psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液进行在4℃采用0.22μm滤器过滤，以和厚朴酚重量计，加入其重量150倍的保护剂，所述保护剂由聚维酮K30和蔗糖按照重量比0.4:10制成，200rpm条件下搅拌20min，静置20min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
实施例10
按照下述方法制备冻干粉。
(1)取和厚朴酚(6g)、磷脂酰乙醇胺、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000，按照重量比1：5：0.6：0.3混合，然后向混合物中加入无水乙醇充分溶解，搅拌30min，于35℃和120rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和2000rpm条件下磁力搅拌1h，所得产物送入高压均质机进行均质(均质压力为15 000psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液进行在4℃采用0.22μm滤器过滤，以和厚朴酚重量计，加入其重量100倍的保护剂，所述保护剂由聚维酮K60和蔗糖按照重量比0.2:10制成，500rpm条件下搅拌10min，静置20min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。本发明实施例7-10为较优的实施方案，经测定，其脂质体冻干剂性能良好，稳定性佳，产品在高温(40℃)、高湿(90％)和光照(5000lx)条件下10天泄露率低于5％，并且在温度25℃，相对湿度65％下长期放置，产品杂质A含量无明显增长。本发明所述各组实施例仅为示例性的，并不代表以任何方式限制本发明的范畴。

Claims (11)

1.一种和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述冻干剂活性成分为和厚朴酚，所述冻干剂含有保护剂，所述保护剂含聚维酮，并且所述保护剂在冻干前加入；
所述冻干剂由如下组分组成：和厚朴酚、磷脂、胆固醇、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂、保护剂；
所述保护剂为聚维酮与蔗糖的组合物；所述聚维酮和蔗糖的重量比为0.05～1:10。
2.根据权利要求1所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述冻干剂由如下重量比的组分组成：
和厚朴酚1份、磷脂2～8份、胆固醇0.3～2.2份、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂0.1～1.5份、保护剂30～300份。
3.根据权利要求2所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述冻干剂由如下重量比的组分组成：
和厚朴酚1份、磷脂2～8份、胆固醇0.3～1.2份、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂0.1～0.5份、保护剂30～300份。
4.根据权利要求1所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮K15、聚维酮K17、聚维酮K25、聚维酮K30、聚维酮K60中的任意一种或其组合。
5.根据权利要求4所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述聚维酮为聚维酮K25。
6.根据权利要求1所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述保护剂由聚维酮K25和蔗糖重量比0.9:10组成。
7.根据权利要求2所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂，其聚乙二醇的分子量为800～20000Da。
8.根据权利要求7所述的和厚朴酚脂质体冻干剂，其特征在于，所述其聚乙二醇的分子量为1000～8000Da。
9.根据权利要求1-8任一项所述和厚朴酚脂质体冻干剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取磷脂、胆固醇、聚乙二醇或聚乙二醇化磷脂、和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入有机溶剂充分溶解，搅拌15～60min，然后在25～60℃和80～150rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
(2)向磷脂薄膜中加入注射用水，于25～70℃和200～2000rpm条件下搅拌1～1.5h，所得产物进行均质，得到脂质体溶液；
(3)将步骤(2)所得脂质体溶液在2～10℃用0.22μm滤器过滤，加入保护剂，200～500rpm条件下搅拌10～30min，静置10～60min后，冷冻干燥，制备成和厚朴酚脂质体冻干剂。
10.根据权利要求9所述的和厚朴酚脂质体冻干剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或其任意组合。
11.根据权利要求10所述的和厚朴酚脂质体冻干剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯仿与无水乙醇体积比1：1～10的混合溶液或者氯仿与甲醇体积比1：1～10的混合溶液。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103705469A (zh) * 2014-01-03 2014-04-09 中国医学科学院药用植物研究所 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法
CN111991375A (zh) * 2020-09-25 2020-11-27 中国药科大学 一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070166255A1 (en) * 2004-11-22 2007-07-19 Gupta Shyam K Treatment of Topical Discomforts Including Acne, Sunburn, Diaper Rash, Wound, Wrinkles and Dandruff/Hair Loss by Natural Lignans via Fatty Acid Desaturase Inhibition
US20070065396A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Tracie Martyn International, Llc Topical macqui berry formulation
MX2022001429A (es) * 2019-08-06 2022-04-06 Justin Kirkland Formulaciones que incluyen dihidrohonokiol.
CN115590815B (zh) * 2022-10-17 2024-01-26 西北农林科技大学 厚朴酚纳米混悬剂及其制备与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103705469A (zh) * 2014-01-03 2014-04-09 中国医学科学院药用植物研究所 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法
CN111991375A (zh) * 2020-09-25 2020-11-27 中国药科大学 一种雾化吸入用瑞德西韦脂质体及其制备方法

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