CN116270473B - 一种共载脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于脂质体制剂的制备技术领域，具体涉及一种共载脂质体及其制备方法，所述共载脂质体以厚朴酚以及和厚朴酚为活性药物成分，并含有以下成分：厚朴酚以及和厚朴酚总和5~35wt%，磷脂50~80wt%，胆固醇8~15wt%，聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂3~10wt%，并且所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比0.3~1.8﹕1，所述共载脂质体采用薄膜分散法制备，先将原辅料混合后以有机溶剂溶解，旋转蒸发形成薄膜，然后水化均质得到共载脂质体。本发明制备得到的脂质体的包封率达到90%以上，粒径分布均匀，制剂的稳定性得到了显著提高。

Description

一种共载脂质体及其制备方法
技术领域
本发明属于脂质体制剂的制备技术领域，具体涉及一种共载脂质体及其制备方法。
背景技术
厚朴为多年生木兰科植物厚朴凹叶厚朴的干燥树皮，是一种临床上常用的中药材，其主要有效成分包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、四氢厚朴酚、厚朴碱等，其中以厚朴酚、和厚朴酚的含量最高。
厚朴酚以及和厚朴酚，是疏水性的烯丙基联苯酚类结构的同分异构体，具有很多相似的药理活性。例如它们都可以通过阻止PI3K/Akt、ERK/MAPK和TLR/MAPK的信号通路，抑制炎性因子的表达，从而实现抗炎的作用[1]；两者均能抑制胃肠道平滑肌收缩，促进胃动素和胃泌素分泌，对胃排空和胃肠推进运动产生双向调节作用[2]；还可以能通过阻止细胞周期、诱导细胞死亡来实现良好的抗肿瘤作用，尤其是对乳腺癌细胞、肺癌细胞等其他各种恶性肿瘤细胞均有着明显的抑制作用[3]等，因此厚朴酚以及和厚朴酚在临床上均具有较大的应用前景，具有共同入药的需求。厚朴酚以及和厚朴酚的结构式如下。
然而，由于厚朴酚以及和厚朴酚的结构中含有酚羟基，导致其水溶性差且易被氧化降解，口服生物利用度低且在体内消除半衰期较短，因此大大限制了药物的吸收和利用，临床应用效果有待提高。
脂质体是由一个或多个同心脂质双分子层组成的磷脂囊泡，该脂质双分子层是封闭离散的含水空间。脂质体系统的囊泡可以包封各种亲脂性和亲水性的药物。疏水性分子插入脂质双层中，而亲水分子可以包埋在水性中心。脂质体作为一种药物传递系统，能够提高水溶性与稳定性差的药物的跨膜能力与口服生物利用度。将厚朴酚或者和厚朴酚开发成脂质体的工作已经大量开展。
CN107998079A公开了一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法，其使用从厚朴药材中提取得到的厚朴总酚（以和厚朴酚与厚朴酚计，纯度≥98%）作为活性成分，按照重量配比厚朴总酚2~10%、大豆磷脂40~70%、胆固醇2~10%、DPPE-MPEG2000 2~10%、冻干保护剂15~30%结合薄膜分散法制备得到厚朴酚以及和厚朴酚的共载脂质体，其厚朴总酚的包封率为78.6~85.1%，在pH1.2释放介质中24h累计释放率为77~83%，在pH6.9释放介质中24h累计释放率为71~82%，制备的脂质体冻干剂在4℃放置3个月，粒径和包封率相对稳定。
目前针对厚朴酚以及和厚朴酚共载脂质体的制备工艺仍然存在相应的不足，包封率和稳定性均有待进一步提高，因此，如何提供一种厚朴酚以及和厚朴酚共载脂质体，以期能够实现上述效果，成为亟待解决的技术问题。
涉及的考查文献如下。
1、张明发，沈雅琴. 厚朴提取物、厚朴酚及和厚朴酚的抗炎作用及其机制研究进展［J］. 药物评价研究，2021。
2、魏巍，张明发，沈雅琴. 厚朴酚及和厚朴酚的胃肠道药理作用及其机制的研究进展［J］. 药物评价研究，2022。
3、张晓娟，左冬冬，胡妮娜等. 厚朴的化学成分及药理作用研究进展［J］. 中医药信息，2023。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述技术问题，从而提供一种厚朴酚以及和厚朴酚共载脂质体及其制备方法。本发明的技术目的在于：解决现有的厚朴酚以及和厚朴酚共载脂质体制备过程中存在的包封率不够高、药物稳定性有待提高等问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下。
本发明提供一种共载脂质体，所述脂质体以厚朴酚以及和厚朴酚为活性药物成分，所述脂质体含有以下成分：
厚朴酚以及和厚朴酚总和5~35wt%，磷脂50~80wt%，胆固醇8~15wt%，聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂3~10wt%，
并且所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比0.3~1.8﹕1。
进一步，所述磷脂优选为大豆磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸或磷脂酸肌醇中的任意一种或其任意组合。
进一步，所述聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂，其聚乙二醇的分子量优选为800~20000 Da，进一步优选为1000~8000 Da。
进一步，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、或者它们的甲氧基衍生物（MPEG）、氨基衍生物（PEG-NH2）、羧基衍生物（PEG-COOH）中的任意一种或其任意组合。
本发明所述聚乙二醇化的磷脂是指聚乙二醇修饰的磷脂。进一步，所述聚乙二醇化的磷脂较佳的为磷脂酰胆碱-聚乙二醇（PC-PEG）、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（PE-PEG）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG）、二硬脂酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇（DSPC-PEG）、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DMPE-PEG）、二棕榈酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇（DPPC-PEG）、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DPPE-PEG）、氢化大豆磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（HSPE-PEG）、二油酰基磷酸酰乙醇胺-聚乙二醇（DOPE-PEG）、二芥酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DEPE-PEG）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇（DSPE-MPEG）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基（DSPE-PEG-NH2、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基（DSPE-PEG-COOH）中的任意一种或其任意组合。
进一步，所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比优选为0.5~1.5﹕1。
进一步，所述脂质体优选含有以下成分：厚朴酚以及和厚朴酚总和26wt%，磷脂63wt%，胆固醇8wt%，聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂3wt%，并且所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比1.2﹕1。
本发明所述共载脂质体可作为原料，进一步与可药用的载体制备成注射液、冻干粉针剂、口服液、片剂、胶囊剂、气雾剂、滴鼻剂、凝胶剂。
本发明所述共载脂质体可采用薄膜分散法、注入法、超声波分散法、薄膜-超声分散法制备。
本发明还提供了一种具体的共载脂质体的制备方法，包括以下步骤：
（1）取磷脂、胆固醇、聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂、和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入有机溶剂充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于有机溶剂中得到混合液2，于80~150 rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌15~60min，然后在25~60℃和80~150rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于25~70℃和200~2000rpm条件下进行磁力搅拌1~1.5 h，所得产物进行均质，得到脂质体溶液；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在2~10℃用0.22μm滤器过滤，即得。
优选的，本发明步骤（3）制备的共载脂质体可加入冻干保护剂，经冷冻干燥，制备成脂质体冻干制剂。
进一步，所述冻干保护剂为甘露醇、海藻糖、甘氨酸、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、山梨醇、柠檬酸、木糖醇中的任意一种或其任意组合。
进一步，步骤（1）中所述有机溶剂为无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或其任意组合；优选为氯仿与无水乙醇体积比1：1~10的混合溶液或者氯仿与甲醇体积比1：1~10的混合溶液。
本发明术语“冷冻干燥”是指通过升华从冻结的生物化学产品中去除水分或其他溶剂的过程。所述冷冻干燥步骤参考一般工序和条件，包括冷冻材料，然后降低周围气压并施加足够热量，让材料中的冷冻水直接从固相升华为气体。
本文所术语“冻干保护剂”是指添加至配制物中以便在冷冻干燥阶段期间保护活性成分的物质。其加入量一般为溶液体系的2％-20％（g/mL）。
本发明的有益效果如下：
本发明提供的共载脂质体，通过控制脂质体制备过程中原辅料的配比，尤其是通过控制厚朴酚以及和厚朴酚两种活性成分的配比，可以将厚朴酚以及和厚朴酚两者的包封率从75%左右均提高至90%以上，大大提高了包封效果；很好解决了现有生产工艺中存在的包封率不够高的问题。
（2）本发明提供的共载脂质体，在4℃放置3个月包封率、粒径均无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%，稳定性良好；并且以该脂质体制备的制剂，尤其是以特定方法得到的共载脂质体制备的制剂，在加速12个月后品质仍稳定，粒径无明显变化，PDI值小于0.3，包封率仍高于90%，产品质量得到了有效的控制。
实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明具体实施方式使用的和厚朴酚纯度≥99%，使用的厚朴酚纯度≥99%。本发明具体实施方式以和厚朴酚单体以及厚朴酚单体形式入药，但不局限于此。
实施例1和厚朴酚与厚朴酚配比对药物性能的影响
1、脂质体的制备
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和6g，大豆磷脂54g，胆固醇7.5g，聚乙二醇-20007.5g。
按照上述处方，采用薄膜分散法制备A-I组共载脂质体：
（1）取大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-2000、厚朴酚以及和厚朴酚（按照表1组分，以厚朴总酚的形式，或以厚朴酚以及和厚朴酚单体形式），混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到2000mL；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
表1 不同分组厚朴酚以及和厚朴酚配比
分组 活性药物 厚朴酚-和厚朴酚重量比
A组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 2.5﹕1
B组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 1.8﹕1
C组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 1.2﹕1
D组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 1.5﹕1
E组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 3:1
F组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 0.3:1
G组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 1:1
H组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 0.5:1
I组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 0.8:1
J组 厚朴酚单体、和厚朴酚单体 0.2:1
2、脂质体性能测定
包封率：采用透析法测定经过步骤（1）-（3）制备得到的A-J组共载脂质体溶液的包封率。测定方法为：分别取5mlA-J组共载脂质体溶液样品于截留分子量为12000~14000的透析袋，在PBS溶液中透析，12h后取1ml样品用1ml甲醇稀释，高效液相色谱法测定游离厚朴酚和游离和厚朴酚的含量。另分别取100ul A-J组共载脂质体溶液，甲醇稀释至2ml，超声溶解30min，12000r/min离心30min，取上清液测定厚朴酚以及和厚朴酚的含量，由以下公式分别计算得到脂质体两种成分的包封率。结果见表2。
平均粒径和PDI：测定经过步骤（1）-（3）制备得到的A-I组共载脂质体溶液的平均粒径和PDI，方法为精密量取300µl脂质体制剂， 以超纯水稀释50倍，用 Nano-ZS90 激光粒度分析仪测定其平均粒径和多分散性指数PDI。结果见表2。
表2 不同分组共载脂质体性能测定结果
分组 平均粒径(nm) PDI 厚朴酚包封率 和厚朴酚包封率
A组 123.3 0.333 75.4% 76.6%
B组 124.6 0.285 90.3% 91.2%
C组 122.0 0.237 99.3% 99.7%
D组 118.8 0.268 96.7% 97.2%
E组 130.5 0.354 73.4% 85.5%
F组 120.6 0.235 91.3% 92.1%
G组 121.5 0.239 97.6% 98.9%
H组 122.4 0.224 95.4% 96.6%
I组 121.7 0.231 96.1% 98.3%
J组 128.7 0.274 62.7% 70.8%
上述实验结果显示，A-J组共载脂质体的平均粒径大小近似，其中A组和E组的PDI值高于0.3，表明与其他组相比，其粒径分布均匀性略差。而包封率结果则表明，共载脂质体中的厚朴酚以及和厚朴酚的配比对两者包封率有重要影响，当厚朴酚以及和厚朴酚重量比0.3~1.8﹕1时，两种药物的包封率能够提高到90%以上；而当厚朴酚以及和厚朴酚重量比0.5~1.5﹕1时，例如C组、D组、G组至I组，两种药物的包封率能够进一步提高到95%以上；进一步，当厚朴酚以及和厚朴酚重量比1.2:1时，两者均具有最佳包封效果。
3、稳定性测定
对A-J组共载脂质体溶液的稳定性进行考查，具体方法为：将共载脂质体溶液密封于棕色西林瓶中，于温度4℃下放置3个月后进行取样，分别测定3个月时共载脂质体的包封率、平均粒径和PDI，并测定有关物质含量，将放置3月时的有关物质含量与0月时有关物质含量进行比较，按照下式计算有关物质增长率，结果如表3所示。
表3 不同分组共载脂质体放置3月稳定性测定结果
分组 平均粒径（nm） PDI 厚朴酚包封率 和厚朴酚包封率 总有关物质增长率（%）
A组 137.6 0.397 62.8% 65.4% 14.3%
B组 125.2 0.292 90.1% 90.3% 0.11%
C组 124.3 0.234 99.1% 99.8% 0.03%
D组 120.5 0.276 96.2% 96.4% 0.09%
E组 136.1 0.388 61.4% 78.2% 13.2%
F组 121.2 0.238 91.2% 91.3% 0.13%
G组 122.3 0.242 96.2% 97.7% 0.10%
H组 121.2 0.222 95.2% 96.4% 0.08%
I组 121.9 0.237 95.3% 97.5% 0.05%
J组 133.5 0.365 51.2% 63.7% 22.6%
上述实验结果显示，除A组、E组和J组以外，其余各组共载脂质体的平均粒径和PDI值在3个月内均无显著变化，有关物质含量无明显增加，表明本发明所述方法制备的共载脂质体稳定性良好 。
实施例2 共载脂质体制备方法研究
1、共载脂质体制备方法研究
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和6g（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=1.2﹕1w/w），大豆磷脂54g，胆固醇7.5g，聚乙二醇-2000 7.5g。
制法1制备冻干制剂1：
（1）取大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-2000、厚朴酚以及和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤芯过滤，得到共载脂质体。
（4）向过滤所得物中加入磷脂薄膜重量10倍的冻干保护剂甘露醇，经冷冻干燥，得到所述共载脂质体冻干制剂1。
制法2制备冻干制剂2：
（1）取大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-2000、和厚朴酚，混合均匀，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于无水乙醇中得到混合液2，120rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌20min，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
（4）向过滤所得物中加入磷脂薄膜重量10倍的冻干保护剂甘露醇，经冷冻干燥，得到所述共载脂质体冻干制剂2。
2、稳定性测定
对冻干制剂1和冻干制剂2的稳定性进行考查，采用加速实验，具体方法为：取共载脂质体冻干制剂，于温度25℃，相对温度75 %下避光，放置15个月，并在0月、6月、8月、12月、15月进行取样，分别测定共载脂质体的包封率、平均粒径和PDI，结果如表4-表6所示。
表4 不同方法制备的共载脂质体冻干制剂15月内平均粒径（nm）结果
制剂 0月 6月 8月 12月 15月
冻干制剂1 122.3 124.7 125.3 122.6 123.7
冻干制剂2 125.4 123.1 124.6 122.3 124.2
上述实验结果显示，两种制备方法得到的冻干制剂在加速15个月内平均粒径大小无显著变化，稳定性较好。
表5 不同方法制备的共载脂质体冻干制剂15月内PDI测定结果
制剂 0月 6月 8月 12月 15月
冻干制剂1 0.234 0.235 0.238 0.244 0.284
冻干制剂2 0.227 0.220 0.231 0.233 0.235
上述实验结果显示，两种制备方法得到的冻干制剂在加速0-12个月内PDI值无显著变化，粒径分布均匀，但在15月时，冻干制剂1的PDI值在15月稍有增加，但仍小于0.3。而冻干制剂2的PDI值在15个月内均无明显变化，表明粒径均匀，稳定性更好。
表6 不同方法制备的共载脂质体冻干制剂15月内包封率测定结果
制剂 0月 6月 8月 12月 15月
冻干制剂1 厚朴酚：99.8%和厚朴酚：99.7% 厚朴酚：99.7%和厚朴酚：99.6% 厚朴酚：98.3%和厚朴酚：98.7% 厚朴酚：98.0%和厚朴酚：98.2% 厚朴酚：95.7%和厚朴酚：95.3%
冻干制剂2 厚朴酚：99.4%和厚朴酚：99.6% 厚朴酚：99.6%和厚朴酚：99.5% 厚朴酚：99.2%和厚朴酚：99.1% 厚朴酚：98.2%和厚朴酚：98.1% 厚朴酚：97.8%和厚朴酚：97.4%
上述实验结果显示，两种制备方法得到的冻干制剂在加速0-12个月包封率无显著变化，但在15月时，冻干制剂1的包封率略有降低，而冻干制剂2的包封率在加速0-15月均维持稳定。
实施例3
按照以下方法制备共载脂质体。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和26wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.6﹕1w/w，共计6g），蛋黄卵磷脂63wt%，胆固醇8wt%，DSPE-PEG-2000 3wt%。
制备方法：
（1）取蛋黄卵磷脂、胆固醇、PC-PEG、和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入二氯甲烷充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于二氯甲烷中得到混合液2，于100 rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌40min，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到2000mL；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
经测定，制得的共载脂质体平均粒径120.4nm，PDI值0.211，厚朴酚包封率95.8%，和厚朴酚包封率96.4%。共载脂质体在4℃3个月内包封率、粒径无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%。
将制备得到的脂质体加入磷脂薄膜重量12倍的冻干保护剂蔗糖，经冷冻干燥，得到共载脂质体冻干制剂。其在温度25℃，相对温度75 %下加速15个月，平均粒径和PDI值无明显变化，包封率高于93%，并且总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例4
按照以下方法制备共载脂质体。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和5wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.4﹕1w/w，共计6g），氢化大豆卵磷脂75wt%，胆固醇12wt%，DSPE-PEG-2000 8wt%。
制备方法：
（1）取氢化大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG-2000、厚朴酚以及和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解，在50℃和150 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于30℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1.5 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到2000mL；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在4℃下采用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
经测定，制得的共载脂质体平均粒径130.6nm，PDI值0.287，厚朴酚包封率92.8%，和厚朴酚包封率93.2%。共载脂质体在4℃3个月内包封率、粒径无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例5
按照以下方法制备共载脂质体。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和20wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.9﹕1w/w，共计6g），磷脂酰甘油60wt%，胆固醇10wt%，DSPC-PEG-2000 10wt%。
制备方法：
（1）取磷脂酰甘油、胆固醇、DSPC-PEG-2000、厚朴酚以及和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解，在40℃和110 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于55℃和1200rpm条件下进行磁力搅拌1.2 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到2000mL；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
经测定，制得的共载脂质体平均粒径121.4nm，PDI值0.266，厚朴酚包封率95.5%，和厚朴酚包封率96.3%。共载脂质体在4℃3个月内包封率、粒径无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例6
按照以下方法制备共载脂质体。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和22wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.45﹕1w/w，共计6g），大豆磷脂64wt%，胆固醇9wt%，DPPC-PEG-2000 5wt%。
制备方法：
（1）取大豆磷脂、厚朴酚以及和厚朴酚、胆固醇、DPPC-PEG-2000，混合均匀，加入无水乙醇，25℃超声条件下匀速缓慢注入到2000ml去离子水中，减压旋转蒸发除去乙醇。
（2）将步骤（1）所得溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
经测定，制得的共载脂质体平均粒径119.8nm，PDI值0.273，厚朴酚包封率92.0%，和厚朴酚包封率91.6%。共载脂质体在4℃3个月内包封率、粒径无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%。
将制备得到的脂质体加入磷脂薄膜重量10倍的冻干保护剂半乳糖，经冷冻干燥，得到共载脂质体冻干制剂。其在温度25℃，相对温度75 %下加速12个月，平均粒径和PDI值无明显变化，包封率高于90%，并且总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例7
按照以下方法制备共载脂质体冻干制剂。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和15wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.6﹕1w/w，共计6g），氢化大豆卵磷脂65wt%，胆固醇10wt%，DSPE-PEG-2000 10wt%。
制备方法：（1）取氢化大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG-2000、和厚朴酚，混合均匀，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于无水乙醇中得到混合液2，120 rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌20min，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
（4）向过滤所得物中加入磷脂薄膜重量15倍的冻干保护剂蔗糖，经冷冻干燥，得到所述共载脂质体冻干制剂。
经测定，制得的共载脂质体冻干制剂平均粒径122.1nm，PDI值0.238，厚朴酚包封率96.6%，和厚朴酚包封率97.4%。温度25℃，相对温度75 %下加速15个月，平均粒径和PDI值无明显变化，包封率高于92%，并且总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例8
按照以下方法制备共载脂质体冻干制剂。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和18wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=1.2﹕1w/w，共计6g），蛋黄卵磷脂66wt%，胆固醇12wt%，HSPE-PEG-2000 4wt%。
制备方法：
（1）取蛋黄卵磷脂、胆固醇、HSPE-PEG-2000、和厚朴酚，混合均匀，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于无水乙醇中得到混合液2，120rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌20min，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
（4）向过滤所得物中加入磷脂薄膜重量20倍的冻干保护剂葡萄糖，经冷冻干燥，得到所述共载脂质体冻干制剂。
经测定，制得的共载脂质体冻干制剂平均粒径123.7nm，PDI值0.248，厚朴酚包封率99.5%，和厚朴酚包封率99.7%。温度25℃，相对温度75 %下加速15个月，平均粒径和PDI值无明显变化，包封率高于95%，并且总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例9
按照以下方法制备共载脂质体。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和20wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.45﹕1w/w，共计6g），磷脂酰丝氨酸65wt%，胆固醇8wt%，PEG2000-NH2 7wt%。
制备方法：
（1）取磷脂酰丝氨酸、厚朴酚以及和厚朴酚、胆固醇、PEG2000-NH2 ，混合均匀，加入无水乙醇，25℃超声条件下匀速缓慢注入到2000ml去离子水中，减压旋转蒸发除去乙醇。
（2）将步骤（1）所得溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
经测定，制得的共载脂质体平均粒径131.5nm，PDI值0.227，厚朴酚包封率93.4%，和厚朴酚包封率92.7%。共载脂质体在4℃3个月内包封率、粒径无明显变化，总有关物质含量增长率低于0.2%。
实施例10
按照以下方法制备共载脂质体冻干制剂。
处方：厚朴酚以及和厚朴酚总和15wt%（厚朴酚单体﹕和厚朴酚单体=0.6﹕1w/w，共计6g），氢化大豆卵磷脂65wt%，胆固醇10wt%，DSPE-PEG2000-COOH 10wt%。
制备方法：（1）取氢化大豆卵磷脂、胆固醇、DSPE-PEG-COOH、和厚朴酚，混合均匀，混合均匀，向混合物中加入无水乙醇充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于无水乙醇中得到混合液2，120 rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌20min，在35℃和120 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于60℃和1000rpm条件下进行磁力搅拌1 h，所得产物送入高压均质机进行均质 (均质压力为15 000 psi)，得到脂质体溶液，加注射用水定容到6L；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在5℃用0.22μm滤器过滤，得到共载脂质体。
（4）向过滤所得物中加入磷脂薄膜重量15倍的冻干保护剂蔗糖，经冷冻干燥，得到所述共载脂质体冻干制剂。
经测定，制得的共载脂质体冻干制剂平均粒径116.8nm，PDI值0.244，厚朴酚包封率97.2%，和厚朴酚包封率96.7%。温度25℃，相对温度75 %下加速15个月，平均粒径和PDI值无明显变化，包封率高于93%，并且总有关物质含量增长率低于0.2%。

Claims (9)

1.一种共载脂质体，所述脂质体以厚朴酚以及和厚朴酚为活性药物成分，其特征在于，所述脂质体含有以下成分：
厚朴酚以及和厚朴酚总和5~35wt%，磷脂50~80wt%，胆固醇8~15wt%，聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂3~10wt%，
并且所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比0.5~1.5﹕1；
所述磷脂包括大豆磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸或磷脂酸肌醇中的任意一种或其任意组合；
所述聚乙二醇化的磷脂选自磷脂酰胆碱-聚乙二醇、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、氢化大豆磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二油酰基磷酸酰乙醇胺-聚乙二醇、二芥酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-氨基、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基中的任意一种或其任意组合。
2.根据权利要求1所述的共载脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂，其聚乙二醇的分子量为800~20000 Da。
3.根据权利要求1所述的共载脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂，其聚乙二醇的分子量为1000~8000 Da。
4.根据权利要求3所述的共载脂质体，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、或者它们的甲氧基衍生物、氨基衍生物、羧基衍生物中的任意一种或其任意组合。
5.根据权利要求1所述的共载脂质体，其特征在于，所述脂质体含有以下成分：厚朴酚以及和厚朴酚总和26wt%，磷脂63wt%，胆固醇8wt%，聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂3wt%，并且所述厚朴酚以及和厚朴酚重量比1.2﹕1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的共载脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）取磷脂、胆固醇、聚乙二醇或聚乙二醇化的磷脂、和厚朴酚，混合均匀，向混合物中加入有机溶剂充分溶解得到混合液1，将厚朴酚溶解于有机溶剂中得到混合液2，于80~150rpm搅拌条件下将混合液2加入混合液1中，搅拌15~60min，然后在25~60℃和80~150 rpm下旋转蒸发除去有机溶剂，得到一层均匀的磷脂薄膜，抽真空处理除去残余的有机溶剂；
（2）向磷脂薄膜中加入注射用水，于25~70℃和200~2000rpm条件下进行磁力搅拌1~1.5h，所得产物进行均质，得到脂质体溶液；
（3）将步骤（2）所得脂质体溶液在2~10℃用0.22μm滤器过滤，即得。
7.根据权利要求6所述共载脂质体的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）制备的脂质体加入冻干保护剂，经冷冻干燥，制备成脂质体冻干制剂。
8.根据权利要求6所述共载脂质体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为无水乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇中的任意一种或其任意组合。
9.根据权利要求6所述共载脂质体的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为氯仿与无水乙醇体积比1：1~10的混合溶液或者氯仿与甲醇体积比1：1~10的混合溶液。
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Denomination of invention: A co loaded liposome and its preparation method

Granted publication date: 20231219

Pledgee: Industrial Bank Limited by Share Ltd. Chengdu branch

Pledgor: Chengdu Jinrui Jiye Bio-Technology Co.,Ltd.

Registration number: Y2024980008616