CN107998079A - 一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法 - Google Patents

一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，它由以下重量配比的成分组成：厚朴总酚2‑10％、大豆磷脂40‑70％、胆固醇2‑10％、DPPE‑MPEG2000 2‑10％、冻干保护剂15‑30％。本发明提供的厚朴总酚脂质体冻干制剂在体外具有缓释效果，药物能在24小时内缓慢释放出来，从而有利于延长药物在体内的驻留时间，减少服药次数。药代动力学实验结果表明，灌胃给药后，厚朴总酚脂质体冻干制剂具有较高的血药浓度和较长的半衰期，药物吸收快，消除缓慢，生物利用度高，可以作为一种长循环口服制剂，为临床提供更加安全、有效、作用持久的厚朴总酚新剂型。

Description

一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种厚朴总酚口服制剂，尤其是一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，本发明还涉及该制剂的制备方法。
背景技术
厚朴是我国重要传统中药材，其中和厚朴酚与厚朴酚为其最主要成分，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎镇痛、抗肿瘤、心肌保护、对脑缺血保护、钙调素拮抗、保肝、护肝、抗焦虑、抗抑郁、抗老年痴呆、抗吗啡戒断反应、抑制儿茶酚胺、对帕金森病中、抗凝血、抗溃疡等药理作用。和厚朴酚与厚朴酚水溶性差且易被氧化降解，口服生物利用度低且体内消除半衰期较短，限制了其临床应用。
作为药物传递系统，脂质体能够提高水溶性与稳定性差的药物的跨膜能力与口服生物利用度。但普通脂质体能被血液中的白蛋白、抗体、酶等各种调理素破裂，也易被网状内皮系统识别、吸收，降低了其应用价值。长循环脂质体是一种表面含有天然或合成聚合物修饰(如聚乙二醇)的新型脂质体，其表面有一层亲水性聚合物形成的立体柔性表面，可防止生物分子、细胞与脂质体发生作用，使脂质体不易被血液中的调理素识别及被网状内皮系统清除，增加了其在体内环境中的稳定性。研究表明，经合成聚合物(聚乙二醇)修饰的脂质体药物制剂较游离药物在大鼠体内半衰期延长、生物利用度增加。
目前已有和厚朴酚与厚朴酚单体的胶束、β-环糊精纳米粒、脂质体等新剂型的研究报道，但未见厚朴总酚新剂型的研究，从而限制了厚朴的临床应用。
发明内容
本发明目的在于提供一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，该制剂具有缓释效果，能够提高厚朴总酚在体内的生物利用度，延长半衰期，从而减少服药次数，提高患者顺应性。
上述目的是通过以下技术方案实现的。
一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，它由以下重量配比的成分组成：
优选地，所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂由以下重量配比的成分组成：
优选地，所述冻干保护剂由海藻糖和甘露醇组成，其重量比为1-10：1。
进一步优选地，所述海藻糖与甘露醇的重量比为2-5：1。
本发明提供的制备方法包括以下步骤：
(1)按比例将厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000加入到有机溶剂中，使厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.1-1mg/ml，在室温条件下搅拌至完全溶解；
(2)将混合溶液在35-50℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂并形成薄膜；
(3)向薄膜中加入水，50-70℃搅拌，随后于冰浴条件下超声，最后过微孔滤膜，得到脂质体混悬液；
(4)向脂质体混悬液中加入冻干保护剂，冷冻干燥后即得。
优选地，所述有机溶剂为甲醇与三氯甲烷混合溶剂，所述甲醇与三氯甲烷的体积比为2-10：1。
优选地，步骤(1)中，所述厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.2-0.5mg/ml。
优选地，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
优选地，所述冷冻干燥的方法如下：将加入冻干保护剂的脂质体混悬液置于-40℃冰箱迅速冷冻并保温2小时，然后控制真空度在15帕以下，先将物料温度升高到-5℃并保温10小时。
本发明的有益效果是：
1.本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干制剂具有较高的包封率，有利于提高厚朴总酚的体内和体外的稳定性。
2.本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干制剂在体外具有缓释效果，药物能在24小时内缓慢释放出来，从而有利于延长药物在体内的驻留时间，减少服药次数。
3.药代动力学实验结果表明，灌胃给药后，厚朴总酚脂质体冻干制剂具较高的血药浓度和较长的半衰期，药物吸收快，消除缓慢，生物利用度高，可以作为一种长循环口服制剂，为临床提供更加安全、有效、作用持久的厚朴总酚新剂型。
4.与其它给药途径相比，口服给药更加便于服用，提高患者顺应性。
5.本发明制备的冻干剂外观松散、多孔、粒径和颜色分布均匀，在水中轻微震摇即可复溶，溶液澄清，因此特别适合口服，而且药物在贮存期内具有较好的稳定性。
附图说明
图1是本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干制剂的粒径分布图。
图2是大鼠灌胃给药后的血浆药物浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细地说明。以下实施例中，厚朴总酚是从厚朴药材中提取得到的总酚，以和厚朴酚与厚朴酚计，纯度≥98％，通过市售途径购买。
实施例1
厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，成分组成如下：
制备方法：称量厚朴总酚6mg、大豆磷脂48mg、胆固醇6mg、DPPE-MPEG2000 6mg，加入到220ml甲醇-氯仿混合有机溶剂(4:1，v/v)中，置于茄型瓶内，在室温条件下搅拌至完全溶解，得到总浓度为0.3mg/ml的混合溶液。将混合溶液在40℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂直至在瓶内壁形成一层薄膜，继续抽真空1h以除去残余有机溶剂。加入20ml超纯水至干燥后的茄型瓶中，使瓶壁的薄膜完全浸没，先在60℃条件下搅拌水化1h，随后在冰浴条件下间隔超声(功率80W，每间隔4秒超声4秒)15min，最后过微孔滤膜(0.22μm)整粒得到脂质体混悬液。向上述脂质体混悬液中加入冻干保护剂——海藻糖15mg和甘露醇5mg并置于-40℃冰箱迅速冷冻并保温2小时，然后控制真空度在15帕以下，将物料温度升高到-5℃并保温10小时，即得厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，密封储存于4℃的低温条件下保存备用。
实施例2
厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，成分组成如下：
制备方法：
(1)将厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000加入到甲醇-氯仿混合有机溶剂(6:1，v/v)中，使厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.5mg/ml，在室温条件下搅拌至完全溶解；
(2)将混合溶液在45℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂并形成薄膜；
(3)向薄膜中加入水，50℃搅拌，随后于冰浴条件下超声，最后过微孔滤膜(0.22μm)，得到脂质体混悬液；
(4)向脂质体混悬液中加入冻干保护剂(海藻糖：甘露醇＝5：1)，冷冻干燥后即得。
实施例3
厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，成分组成如下：
制备方法：
(1)将厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000加入到甲醇-氯仿混合有机溶剂(10:1，v/v)中，使厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.7mg/ml，在室温条件下搅拌至完全溶解；
(2)将混合溶液在50℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂并形成薄膜；
(3)向薄膜中加入水，70℃搅拌，随后于冰浴条件下超声，最后过微孔滤膜(0.22μm)，得到脂质体混悬液；
(4)向脂质体混悬液中加入冻干保护剂(海藻糖：甘露醇＝9：1)，冷冻干燥后即得。
实施例4
厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，成分组成如下：
制备方法：
(1)将厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000加入到甲醇-氯仿混合有机溶剂(2:1，v/v)中，使厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.2mg/ml，在室温条件下搅拌至完全溶解；
(2)将混合溶液在35℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂并形成薄膜；
(3)向薄膜中加入水，65℃搅拌，随后于冰浴条件下超声，最后过微孔滤膜(0.22μm)，得到脂质体混悬液；
(4)向脂质体混悬液中加入冻干保护剂(海藻糖：甘露醇＝2：1)，冷冻干燥后即得。
试验例
1.包封率检测
采用透析法测定脂质体冻干制剂的包封率，即取0.5mL冻干剂置于透析袋(截留分子量8000-14000)中，用20mL水作为透析介质，透析24h。按色谱条件：PhenomenexODS色谱柱为(150mm×4.6mm，5μm)接保护柱(30mm×10mm，3μm)；以甲醇-水(78:22，v/v)为流动相；检测波长为294nm；柱温40℃；流速1mL/min；总运行时间10min；进样量10μL，测定透析介质中的厚朴总酚(以和厚朴酚与厚朴酚计)浓度，并计算出包封率。结果见下表1。
表1厚朴总酚脂质体冻干剂的包封率检测结果
试验例 包封率(％)
实施例1 85.1
实施例2 78.6
实施例3 80.3
实施例4 82.9
由于厚朴总酚脂质体极不稳定，采用常规的干燥方式极易发生破裂，通过以上试验结果可以看出，本发明制备的脂质体制剂的包封率高达78.6％以上，处于较高水平。
2.体外释放实验
采用透析法测定制剂的体外释放情况，即将含0.50mL制剂悬液的透析袋(截留分子量8000-14000)置于20mL释放介质(分别为0.5％吐温80的0.1M HCl，pH1.2和0.5％吐温80的磷酸盐缓冲液，pH6.9)中，在37℃、100r/min条件下震荡，分别于不同透析时间点取样并采用同上HPLC法测定释药介质中厚朴总酚的含量，计算累积释放百分率。每次取样后立即补加等量释药介质。对照溶液采用DMSO配制成1mg/mL厚朴总酚溶液，并在与脂质体冻干制剂相同条件下测定其释放率。结果见下表2、3。
表2pH 1.2释放介质中的累积释放率
表3pH 6.9释放介质中的累积释放率
从以上试验可以看出，本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干制剂在体外具有缓释效果，药物能在24小时内缓慢释放出来，从而有利于延长药物在体内的驻留时间，减少服药次数。
3.体内药代动力学实验
10只雄性SD大鼠随机分成厚朴总酚给药组(2mg/mL，灌胃20mg/kg)与厚朴总酚脂质体冻干剂给药组(浓度2mg/mL，灌胃20mg/kg)，每组5只。灌胃给药后，厚朴总酚给药组于5、10、20、40、60、90、120、180、360、720、1440min，厚朴总酚脂质体冻干剂给药组于3、6、10、20、40、60、120、180、240、720、1440min，经眼底静脉丛取血约0.5mL，LC-MS/MS法检测厚朴总酚。
厚朴总酚的血浆药物浓度-时间曲线如图2所示，血药浓度数据运用DAS3.0软件(中国药理学会专业委员)以非房室模型进行拟合、统计矩法计算得到的药动学参数见表4。结果表明，与游离厚朴总酚相比，等剂量厚朴总酚脂质体冻干剂在大鼠体内的t1/2为游离组的2.0倍，可见厚朴总酚脂质体冻干制剂具有较高的半衰期，药物消除缓慢。脂质体组的Tmax是游离组的2.3倍，可见脂质体中药物吸收快。脂质体组的Cmax和AUC0–t虽与游离组无显著差异，但略高于游离组。可见脂质体组具有较高的血药浓度且生物利用度更高。
表4厚朴总酚脂质体冻干剂的药代动力学试验数据
4.稳定性试验
将本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干剂在4℃放置3个月，每月考察制剂的外观，复溶、粒径、包封率。结果发现，在观察期内，制剂颜色均一，平整饱满，在水中轻微震摇可复溶，粒径和包封率均相对稳定，说明本发明制备的厚朴总酚脂质体冻干剂稳定性良好。其中粒径和包封率的检测数据见下表5。
表5初步稳定性试验结果

Claims (9)

1.一种厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，其特征在于由以下重量配比的成分组成：
2.如权利要求1所述的厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，其特征在于由以下重量配比的成分组成：
3.如权利要求1所述的厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，其特征在于：所述冻干保护剂由海藻糖和甘露醇组成，其重量比为1-10：1。
4.如权利要求3所述的厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂，其特征在于：所述海藻糖与甘露醇的重量比为2-5：1。
5.一种制备权利要求1-4任何一项所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)按比例将厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000加入到有机溶剂中，使厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.1-1mg/ml，在室温条件下搅拌至完全溶解；
(2)将混合溶液在35-50℃条件下减压旋转蒸发除去有机溶剂并形成薄膜；
(3)向薄膜中加入水，50-70℃搅拌，随后于冰浴条件下超声，最后过微孔滤膜，得到脂质体混悬液；
(4)向脂质体混悬液中加入冻干保护剂，冷冻干燥后即得。
6.如权利要求5所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇与三氯甲烷混合溶剂，所述甲醇与三氯甲烷的体积比为2-10：1。
7.如权利要求5所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述厚朴总酚、大豆磷脂、胆固醇、DPPE-MPEG2000的总浓度为0.2-0.5mg/ml。
8.如权利要求5所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂的制备方法，其特征在于：所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。
9.如权利要求5所述厚朴总酚长循环脂质体冻干口服制剂的制备方法，其特征在于所述冷冻干燥的方法如下：将加入冻干保护剂的脂质体混悬液置于-40℃冰箱迅速冷冻并保温2小时，然后控制真空度在15帕以下，将物料温度升高到-5℃并保温10小时。
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