CN105534947A - 一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种塞来昔布纳米混悬液胶囊及其制备方法，属药物制剂领域。纳米混悬液的制备方法为反溶剂沉淀法联用高压匀质法，得到的纳米混悬液通过冷冻干燥技术制备固体粉末，该固体粉末大大提高了原料药的堆密度，将其与适量微粉硅胶混匀后灌装胶囊，不仅能够提高制剂的稳定性，还可以提高塞来昔布的溶解度及溶出速率。本发明操作简单、可控性强，适合工业化生产。

Description

一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法。
背景技术
塞来昔布(CXB)是一种非甾体类抗炎药，主要用于治疗急、慢性骨关节炎，类风湿性关节炎。CXB在水中溶解度较差，属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物。溶出度差是限制其体内吸收的关键因素，也是导致生物利用度低的主要原因。因此通过药剂学手段改善药物的溶解度和体外溶出度对提高药物在体内的吸收有重要意义。
纳米混悬液是针对难溶性药物开发的一种新剂型，近年来成为研究的热点。纳米混悬液是加入适宜表面活性剂或高分子聚合物的纳米分散体系，不含其他载体材料，粒径一般在10~1000nm，根据Ostwald-Freundlich方程，药物粒径降至微米尤其降至纳米级别时，会显著提高其饱和溶解度；根据Noyes-Whitney方程，药物的溶出速率会随着饱和溶解度的增加而增加。因此纳米混悬液能显著提高药物的饱和溶解度，增加药物的溶出速率，从而提高难溶性药物的口服生物利用度。此外，纳米混悬液处方简单、制备快速，药物以纳米状态高度分散，比表面积大，存在于纳米混悬液中的药物与消化道接触面积增大，可延长胃肠道滞留时间，减少食物对生物利用度的影响，从而提高口服生物利用度。
塞来昔布在水中溶解度差，为了提高其溶出速率通常采用气流粉碎的方法降低其粒径，但是由于其堆密度差，在气流粉碎的过程中易粘结成块，反复多次气流粉碎制备的胶囊才能达到合适的生物利用度，给产业化带来诸多不便。本发明采用纳米混悬液技术显著增加塞来昔布的溶解度，经冻干后其堆密度增加，静电降低，加80目筛经万能粉碎后与适量微粉硅胶混匀后直接灌装胶囊即可，能够解决塞来昔布易吸附难粉碎的问题。
发明内容
本发明提供一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法。
本发明还提供由上述方法制备的塞来昔布纳米混悬液胶囊。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备塞来昔布纳米混悬液，其中，纳米混悬液中塞来昔布与稳晶剂的比例为1:1~20:1，该混悬液的粒径为200~900nm；
（2）塞来昔布纳米混悬液冷冻干燥后，将得到的冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，并与适量微粉硅胶混匀得到粒度均一、流动性好的粉末，按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装，制得塞来昔布纳米混悬液胶囊。
所述（1）制备塞来昔布纳米混悬液采用反溶剂沉淀法联用高压匀质法，包括以下步骤：
（Ⅰ）将塞来昔布溶于有机溶剂，形成溶液A；其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种。
（Ⅱ）将稳晶剂溶于水溶液，形成溶液B。
（Ⅲ）边搅拌边将溶液A缓慢加入溶液B，500~2000r/min搅拌2~10min，得初混悬液C。
（Ⅳ）初混悬液C经高压均质机300~1200bar循环处理8~12次，旋转蒸发除去有机溶剂即得塞来昔布纳米混悬液。
所述的稳晶剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸钠（SDS）、泊洛沙姆F68、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，卡波姆71G、吐温80中的一种或多种。
所述的稳晶剂优选聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
所述的（2）冷冻干燥步骤加入冻干保护剂，所述的冻干保护剂为甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖中的一种，添加量占混悬剂重量的1%~10%。
所述的冻干保护剂优选甘露醇。
所述的冷冻干燥步骤为：将加入冻干保护剂的塞来昔布纳米混悬液置于冷冻干燥机中，于-50℃条件下预冻12h，置于冷冻干燥机内干燥48h，工作参数为真空度小于20Pa，冷阱温度小于-50℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：塞来昔布在水中溶解度差，市售西乐葆胶囊采用将原料药进行粉碎的方法提高其溶解度和溶出速率，但是由于原料药堆密度差，在粉碎的过程中易粘结成块且粘附机器内壁现象严重。塞来昔布制成纳米混悬液后其溶解度和体外溶出度显著提高，不用经过粉碎过程即可提高原料药的溶解度和溶出速率，能解决塞来昔布易吸附难粉碎的问题。且经冻干后其堆密度增加，容易灌装胶囊，本发明操作简单、可控性强，适合工业化生产。
附图说明
图1塞来昔布纳米混悬液胶囊与市售西乐葆胶囊及塞来昔布原料药的溶出曲线对比(n=3)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
精密称取塞来昔布1000mg，溶于无水甲醇100mL中作为有机相。精密称取十二烷基硫酸钠250mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度800rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌5min。然后用高压均质机在800bar的压力条件下循环8次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇75mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为721.9±32.8nm，Zeta电位为-35.8±4.2mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为732.2±37.2nm，Zeta电位为-34.2±3.9mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例2
精密称取塞来昔布1000mg，溶于无水甲醇100mL中作为有机相。精密称取100mg聚乙烯吡咯烷酮K30溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1200rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌2min。然后用高压均质机在1000bar的压力条件下循环11次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂蔗糖100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入0.5%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为817.2±40.3nm，Zeta电位为-31.8±4.9mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为802.2±37.9nm，Zeta电位为-29.6±3.2mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例3
精密称取塞来昔布950mg，溶于无水乙醇100mL中作为有机相。精密称取50mg泊洛沙姆F68溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1500rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在1000bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇30mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为600.9±36.8nm，Zeta电位为-26.8±3.5mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为596.1±37.2nm，Zeta电位为-25.8±2.7mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例4
精密称取塞来昔布950mg，溶于无水乙醇100mL中作为有机相。精密称取聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物50mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在600bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为410.9±28.1nm，Zeta电位为-26.8±3.5mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为401.8±21.8nm，Zeta电位为-23.8±3.1mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例5
精密称取塞来昔布900mg，溶于无水乙醇100mL中作为有机相。精密称取聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物100mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在600bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为370±42.3nm，Zeta电位为-17.8±3.8mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为352.4±54.0nm，Zeta电位为-17.6±2.9mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例6
精密称取塞来昔布750mg，溶于无水乙醇100mL中作为有机相。精密称取聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物250mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在600bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为310.5±37.4nm，Zeta电位为-15.7±1.9mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为301.1±40.9nm，Zeta电位为-15.0±1.7mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例7
精密称取塞来昔布500mg，溶于无水乙醇100mL中作为有机相。精密称取聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物500mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在600bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入1%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为250.4±18.4nm，Zeta电位为-14.8±1.8mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为260.7±24.8nm，Zeta电位为-13.9±3.7mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例8
精密称取塞来昔布1000mg，溶于丙酮100mL中作为有机相。精密称取羟丙甲纤维素与十二烷基硫酸钠重量比为1:1的混合物400mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌7min。然后用高压均质机在800bar的压力条件下循环12次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入0.5%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为506.3±57.1nm，Zeta电位为-34.5±2.9mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为524.1±37.1nm，Zeta电位为-33.9±4.3mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例9
精密称取塞来昔布500mg，溶于无水甲醇100mL中作为有机相。精密称取聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物500mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1200rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌3min。然后用高压均质机在900bar的压力条件下循环12次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂甘露醇100mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入2%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为239.4±41.2nm，Zeta电位为-15.1±2.7mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为237.4±37.9nm，Zeta电位为-15.8±1.8mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
实施例10
精密称取塞来昔布1000mg，溶于丙酮100mL中作为有机相。精密称取羟丙甲纤维素与聚乙烯吡咯烷酮K30重量比为1:1的混合物400mg溶于2000mL蒸馏水中作为水相。在搅拌速度1000rpm下用注射器将有机相缓慢加入水相中，搅拌7min。然后用高压均质机在800bar的压力条件下循环10次，用旋转蒸发仪除去有机溶剂后加入赋形剂海藻糖125mg进行冷冻干燥即得塞来昔布纳米混悬液冻干制剂。将得到的塞来昔布纳米混悬液冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，加入2%的微粉硅胶混匀后得到粒度均一、流动性好的粉末，并按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装。塞来昔布纳米混悬液平均粒径为556.8±60.3nm，Zeta电位为-28.7±4.2mV。冻干后的塞来昔布纳米混悬液平均粒径为524.4±46.2nm，Zeta电位为-28.8±7.1mV。结果表明冻干前后塞来昔布纳米混悬液的平均粒径和Zeta电位没有显著变化。
试验例1饱和溶解度测定
分别取过量的塞来昔布（CXB）和不同组成的塞来昔布纳米混悬液胶囊(实施例4、实施例5、实施例6和实施例7)加入10mL重蒸馏水，置于15mL的具塞试管后固定在恒温摇床中：温度为25℃，转速为200r/min。48小时后取样过0.22μm滤膜，用高效液相色谱测定饱和溶解度，每份平行测定3份。
结果如下表所示：
处方组成 CXB 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
溶解度（μg/mL） 2.7±0.2 7.7±0.3 7.9±0.1 8.0±0.2 8.1±0.1
由试验可见，将塞来昔布制备成纳米混悬液冻干制剂后能显著提高其在水中的溶解度约3倍。
试验例2体外溶出度测定
参照中国药典2015年版四部通则0931第二法测定。分别称取100mg塞来昔布原料药和相当于100mg塞来昔布的实施例4、实施例5、实施例6和实施例7及市售西乐葆胶囊（100mg规格）置于1000mL含1%十二烷基硫酸钠的蒸馏水中，转速设为50r/min，温度设为37℃。分别于10、15、20、30、45和60min取样5mL，同时补充同体积新鲜介质，经0.45μm微孔滤膜过滤，续滤液使用紫外分光光度法在253nm下检测塞来昔布的含量。配制浓度为0.012mg/mL的塞来昔布溶液测定吸光度作为参照，计算各个时间点的溶出率，结果见图1。由图1可以看出制备的纳米混悬液胶囊在含1%十二烷基硫酸钠的蒸馏水中溶出度优于市售西乐葆胶囊。可见将塞来昔布制备成纳米混悬液胶囊后能够提高药物的溶解度和体外溶出度。

Claims (8)

1.一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备塞来昔布纳米混悬液，其中，纳米混悬液中塞来昔布与稳晶剂的比例为1:1~20:1，该混悬液的粒径为200~900nm；
（2）塞来昔布纳米混悬液冷冻干燥后，将得到的冻干制剂用万能粉碎机进行粉碎并过80目筛，并与适量微粉硅胶混匀得到粒度均一、流动性好的粉末，按照每粒含塞来昔布100mg的标准进行灌装，制得塞来昔布纳米混悬液胶囊。
2.如权利要求1所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述（1）制备塞来昔布纳米混悬液采用反溶剂沉淀法联用高压匀质法，包括以下步骤：
（Ⅰ）将塞来昔布溶于有机溶剂，形成溶液A；其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种或多种；
（Ⅱ）将稳晶剂溶于水溶液，形成溶液B；
（Ⅲ）边搅拌边将溶液A缓慢加入溶液B，500~2000r/min搅拌2~10min，得初混悬液C；
（Ⅳ）初混悬液C经高压均质机300~1200bar循环处理8~12次，旋转蒸发除去有机溶剂即得塞来昔布纳米混悬液。
3.如权利要求1所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述的稳晶剂为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆F68、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、卡波姆71G、吐温80中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述的稳晶剂优选聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
5.如权利要求1所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述的（2）冷冻干燥步骤加入冻干保护剂。
6.如权利要求5所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述的冻干保护剂为甘露醇、蔗糖、乳糖或海藻糖中的一种，添加量占混悬剂重量的1%~10%。
7.如权利要求5和6任一所述的一种塞来昔布纳米混悬液胶囊的制备方法，其特征在于：所述的冻干保护剂优选甘露醇。
8.如权利要求1所述的方法制备的塞来昔布纳米混悬液胶囊。
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