CN107854430B - 一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法，紫杉醇口服纳米混悬剂由紫杉醇和辅料组成，所述辅料为明胶和Pluronic L‑61，其制备方法为将明胶溶解于水中的到溶液A，将Pluronic L‑61加入到溶液A中，溶解得到溶液B，将紫杉醇纳加入到溶液B中，溶解，得到澄清溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。本发明制备的紫杉醇纳米混悬剂载药量大、稳定性高、制备工艺简单、制备流程无有机溶剂、能够有效抑制肠道P‑gp外排，大幅度提高了紫杉醇口服生物利用度，发挥更好的治疗效果。

Description

一种紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种口服给药的紫杉醇纳米混悬剂及其制备方法。
背景技术
紫杉醇 (C47H51NO14，Paclitaxel）是从太平洋红豆杉树皮中提取得到的一种二萜类化合物。紫杉醇作为一种有效的抗癌类药品能够抑制肿瘤细胞有丝分裂，并具有聚合和稳定细胞内微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，使微管不再分开，阻断肿瘤细胞于细胞周期的G2与M期，使肿瘤细胞分裂受到阻断而导致死亡。因此，紫杉醇的临床主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，并对肺癌、大肠癌、脑癌等恶性肿瘤均有一定疗效。
尽管紫杉醇具有良好的抗癌活性，但其水溶性较差，存在明显的肠道外排现象，口服生物利用度较低。据文献报道，紫杉醇在甲醇、乙醇等有机溶剂中具有较高的溶解度，但此类有机溶剂对人体均有一定危害。目前临床最为常用的紫杉醇制剂为泰素(Taxol)，是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(Cremophore EL)与无水乙醇(1：1)的混合溶剂中制得，使用前需预先稀释到指定浓度，但由于聚氧乙烯蓖麻油静脉注射会引起休克等严重的变态反应，美国国立癌症研究所推荐在使用泰素前24h给予皮质醇类、H2受体拮抗剂等抗变态反应的药物，这极大的限制了泰素的临床应用。
传统的紫杉醇制剂制备过程均用到有机溶剂，且处方设计大都未考虑紫杉醇的肠道外排现象。因此，目前在售的紫杉醇制剂其安全性及疗效均受到一定限制，并且制剂制备方法复杂，不利于生产。近年来，为了克服紫杉醇各种缺陷，增强其抗癌活性，国内外针对紫杉醇开发设计的剂型很多。公开号为CN106309370A的专利将紫杉醇脂质体制成pH敏感长效循环制剂，解决了紫杉醇溶解度低、作用时间短等缺点，并具有一定的靶向性，降低了紫杉醇毒性。公开号为CN101439032A的专利将紫杉醇脂质化制成脂质复合物及其注射液胶束组合物，毒副作用减小，血管刺激性降低。公开号为CN106031726A的专利将多西紫杉醇与烟酰胺制备成共晶，与小檗胺同时包封于壳聚糖纳米粒，该发明利用壳聚糖增加了药物在体内的滞留时间，降低了药物清除率，提高了紫杉醇生物利用度。公开号为WO2008031286A1 的专利制备了紫杉醇/环糊精的包合物，显著提高了紫杉醇的溶解度和稳定度，药物活性和安全性好。公开号为CN105853403A的专利将棕榈酸与紫杉醇的2'位羟基进行酯化而得到紫杉醇前药，该发明解决了紫杉醇纳米制剂成药性差的问题。上述这些方法均存在明显的缺陷，并未针对紫杉醇具有的显著性外排缺陷进行弥补，制备流程均需要有机试剂，制备工艺复杂，所用原料成本较高，制剂稳定性较差，不易于大规模生产。
明胶作为一种天然高分子材料，其来源丰富，具有良好的生物相容性和生物可降解性，另外明胶的凝胶性、固水性、粘结性和溶解性等多种特性也使明胶在医药行业应用广泛，主要有硬胶囊、软胶囊、代血浆和包衣等。公开号为CN106265598A的专利将明胶作为生物可降解高分子聚合物使用。公开号为CN105997982A的专利将明胶作为天然高分子材料使用。
Pluronic L-61是一种非离子表面活性剂，由于其亲水性 (EO)/疏水性 (PO)基团比例约为1/10，故其水溶性较差。根据现有文献报道表明，Pluronic L-61是一种多功能、生物相容性极好的药用辅料，且具有较强的抑制肠道外排功能。公开号为CN103006535A的专利使用到Pluronic L-61，该技术将Pluronic与甲氨蝶呤MTX通过化学连接共聚得到MTX-Pluronic共聚物后与普朗尼克Pluronic类物质混合，制成甲氨蝶呤MTX-普朗尼克Pluronic共聚物混合胶束系统增加难溶性药物的溶解度。
2014年9月鲁翠涛等在《中国科技论文》第9卷第9期发表题为“载盐酸阿霉素的明胶－泊洛沙姆脂质体制备与表征”的论文采用明胶与PEG-PPG-PEG共聚物(泊洛沙姆)体系包载阿霉素，其中采用W/W型明胶-泊洛沙姆188乳液体系结合二次冻干技术制备包载盐酸阿霉素的明胶-泊洛沙姆188纳米脂质体。该论文所述的泊洛沙姆与明胶是为了制成双水相（W/W 型，水包水型）乳液体系，形成的以胶体为核心的脂质体，该论文所述技术与本发明有明显区别，其原料药为阿霉素，且所有泊洛沙姆型号为188。文发明所述表面活性剂Pluronic L61为增溶紫杉醇的作用，所述明胶为增溶Pluronic L61作用，形成纳米混悬剂。
纳米混悬剂是近年来针对难溶性药物的制剂难题开发的一种新剂型，其处方中辅料含量较少，载药量较高，适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药，真正实现了使用较小给药体积达到较高的治疗效果。纳米混悬剂药物颗粒粒径较小，仅为纳米级别，相对比表面积大，药物能够迅速溶出，有效解决药物溶解度低的问题。另外，纳米混悬剂处方简单、制备流程短，并可广泛应用于各种难溶性药物的新制剂的制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种载药量大、稳定性高、制备工艺简单、制备流程无有机溶剂、能够有效抑制肠道P-gp外排的紫杉醇口服纳米混悬剂及其制备方法。
为了解决现有技术存在的缺陷，发明人选用了Pluronic L-61作为表面活性剂，明胶作为增溶剂制备紫杉醇口服纳米混悬剂。通过大量实验，首次发现明胶-Pluronic L-61体系可以分散紫杉醇，形成稳定的纳米混悬剂。明胶可以增加Pluronic L-61在水中的溶解度及稳定性，使明胶-Pluronic L-61-紫杉醇口服纳米混悬剂体系易于形成，更加稳定。
将明胶与Pluronic L-61合用作为辅料，制备紫杉醇纳米混悬剂时，为了形成粒径均一，稳定性良好的紫杉醇口服纳米混悬剂，发明人对不同质量比例的紫杉醇与两种辅料、不同质量比例的明胶与Pluronic L-61进行试验。制备发现，紫杉醇与辅料的质量比为1：0.5 -1：2，明胶与Pluronic L-61的质量比为2：1- 15：1时，紫杉醇口服纳米混悬剂的粒径范围为50~300 nm，多分散系数（PDI）较低，稳定性较好。当紫杉醇：明胶：Pluronic L-61质量比为10：9：1时效果最佳。
因此本发明所述的紫杉醇口服纳米混悬剂的技术方案为：辅料为明胶与PluronicL-61组成，紫杉醇与辅料的质量比为1：0.5-1：2，明胶与Pluronic L-61的质量比为2：1-15：1。
本发明所述的紫杉醇口服纳米混悬剂可以是液体状态存在，也可以是喷雾干燥剂。
本发明公开了一种紫杉醇口服纳米混悬剂的制备方法，按照前述组分用下列方法制备：
a. 将明胶加入适量加热后的水中，充分搅拌制至完全溶解，得溶液A；
b. 将Pluronic L-61加入到溶液A中，充分搅拌至Pluronic L-61完全溶解，制得溶液B；
c. 将紫杉醇缓慢均匀加入至溶液B中，充分搅拌至紫杉醇完全溶解，形成澄清的液体，即得紫杉醇口服纳米混悬剂；
d. 将所得的紫杉醇口服纳米混悬剂喷雾干燥保存。
本发明所述的紫杉醇口服纳米混悬剂有如下优点：
（1）相对于现有技术，本发明在紫杉醇口服纳米混悬剂的制备过程中并未使用有机溶剂，不存在有机溶剂残留等问题，大大增加了制剂的安全性，且制备工艺简单，易于大规模生产。
（2）所用表面活性剂Pluronic L-61能够显著性抑制紫杉醇外排，显著提高了紫杉醇口服生物利用度。
（3）明胶在水中可以增强Pluronic L-61的水溶性，明胶-Pluronic L-61体系稳定性好，喷雾干燥复溶后依然具有较好的稳定性。
附图说明
图1是本发明所述的紫杉醇口服纳米混悬剂的粒径分布图。
图2是本发明所述的紫杉醇口服纳米混悬剂的投射电镜图。
具体实施方式
实施例1
称取明胶20 mg加入100 ml加热至60℃的蒸馏水中，磁力搅拌使其完全溶解，将10mg Pluronic L-61加入到上述明胶溶液中，磁力搅拌至完全溶解，称取紫杉醇原料药60 mg缓慢均匀加入至明胶-Pluronic L-61溶液体系中，磁力搅拌至紫杉醇完全溶解形成透明溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。测得平均粒径为106.8 nm。
实施例2
称取明胶150 mg加入100 ml加热至60℃的三蒸水中，磁力搅拌使其完全溶
解，将10 mg Pluronic L-61加入值明胶溶液中，磁力搅拌至完全溶解，称取紫杉醇原料药80 mg缓慢均匀加入至明胶-Pluronic L-61溶液体系中，磁力搅拌至紫杉醇完全溶解形成透明溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。测得平均粒径为186.4 nm。
实施例3
称取明胶165 mg加入100 ml加热至60℃的三蒸水中，磁力搅拌使其完全溶
解，将15 mg Pluronic L-61加入值明胶溶液中，磁力搅拌至完全溶解，称取紫杉醇原料药150 mg缓慢均匀加入至明胶-Pluronic L-61溶液体系中，磁力搅拌至紫杉醇完全溶解形成透明溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。测粒径为262.7 nm。
实施例4
称取明胶90 mg加入100 ml加热至60℃的三蒸水中，磁力搅拌使其完全溶
解，将10 mg的Pluronic L-61加入值明胶溶液中，磁力搅拌至完全溶解，称取紫杉醇原料药100 mg缓慢均匀加入至明胶-Pluronic L-61溶液体系中，磁力搅拌至紫杉醇完全溶解形成透明溶液，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。测粒径为65.8 nm，图1为实施例4中紫杉醇口服纳米混悬剂的粒径分布图。杉醇口服纳米混悬剂的zeta电位为-33.6 mv。本实施例的透射电镜图如图2所示，紫杉醇口服纳米混悬剂呈球形颗粒，分散均匀。
紫杉醇纳米混悬剂（实施例4）喷雾干燥剂研究
将实施例4所述紫杉醇口服纳米混悬剂喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：进风温度为180.0℃、热空气流量为35.0 m3/h、压缩空气流量为400.0 L/h 时，出风温度为80℃，得到紫杉醇口服纳米混悬剂喷雾干燥粉，将紫杉醇口服纳米混悬剂喷雾干燥粉用100 ml三蒸水复溶后，其粒径为77.1 nm。
紫杉醇纳米混悬剂（实施例4）肠道外排研究
Caco-2细胞培养于含10%胎牛血清、1 %非必需氨基酸，1%谷氨酰胺、(100 U/mL)青霉素-(100μg/mL)链霉素双抗的DMEM高糖培养液中，在37℃含5%CO2 恒温培养箱中培养。隔天换培养液，每4天用胰蛋白酶消化传代。之后将Caco-2细胞混悬液种植于Transwell培养板上的多聚碳酸酯膜中，细胞种植密度为1×106 个/cm2，单层细胞于21天后分化形成，用跨膜电阻仪检测跨膜电阻，各孔跨膜电
阻值均大于空白对照值100hm/4.2cm2以上, 即符合实验要求可用于试验。试验前首先用37℃预热的pH为7.4的HBSS溶液洗涤细胞单层3次，测定跨膜电阻，跨膜电阻值不符合要求的弃去。再加入预热的HBSS溶液，于37℃摇床中孵育1h，吸弃HBSS溶液。对于药物从细胞绒毛面Apical(A)侧到基底面Basolateral(B)侧的转运:将紫杉醇纳米口服纳米混悬剂稀释至10μmol/ml，加入2mL加到A侧作为供给池, 同时B侧加入空白的pH为7.4的HBSS溶液2mL作为接收池；对于药物从B侧到A侧的转运：将稀释至10μmol/ml的紫杉醇口服纳米混悬剂2mL加到B侧作为供给池，空白的HBSS溶液2 mL加到A侧作为接收池。另配置10μmol/ml的紫杉醇原料药溶液，按上述方法进行测定。之后将Transwell培养板置于转速为50r/min的37℃恒温摇床中, 4 h后吸取供给池、接收池溶液各400 μL，加入内标炔诺酮溶液（25μg/ml），用超高压液相色谱仪（UPLC）进行测定并计算渗透系数（Papp）。紫杉醇原料药及紫杉醇口服纳米混悬剂的渗透系数如下表所示。Caco-2单层细胞模型显示，紫杉醇口服纳米混悬剂能够显著增强紫杉醇肠道吸收，抑制外排。
表1 肠道渗透系数表
Figure 713009DEST_PATH_IMAGE002
紫杉醇纳米混悬剂（实施例4）药代动力学研究
取SD大鼠12只，体重为220g±30g，随机分成两组，每组6只，给药前禁食12小时，自由饮用生理盐水。给药前称重标号，两组大鼠分别按照100mg/kg的剂量口服紫杉醇纳米混悬剂和紫杉醇原料药，分别于给药后0, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360,480, 720, 1440 min后眼眶取血0.4ml，并置于1%肝素钠浸润干燥后的离心管中，将血液以3000 rpm离心15min取上层血浆。用移液枪精密吸取血浆样品100μl，加入内标炔诺酮溶液（25μg/ml）50μl混合30s后，用1ml乙醚涡
旋提取5min，12000r/min离心10min，取上层萃取液，再重复上述步骤一遍，将萃取液合并，并用氮气吹干，残留物加入100μl流动相溶解后进样20μl，用UPLC进行测定。记录各个时间点样品峰与内标峰的面积As、Ai，以R=As/Ai代入标准曲线方程计算测定浓度。通过计算，紫杉醇原料药及紫杉醇口服纳米混悬剂各药代动力学参数如下表。紫杉醇口服纳米混悬剂能够显著增加紫杉醇口服生物利用度，延长肾清除率时间及半衰期。
表2 紫杉醇及其口服纳米混悬剂药代动力学参数表
参数 紫杉醇 紫杉醇口服纳米混悬剂
AUC0-t (µg/L*h) 371.7 5489.1
AUC0-∞ (µg/L*h) 447.6 6757.1
MRT0-t (h) 4.2 6.3
MRT0-∞ (h) 4.8 6.9
t1/2 (h) 2.2 6.8
Tmax (h) 1.7 5.2
Cmax (µg/L) 108.2 914.3

Claims (4)

1.一种紫杉醇口服纳米混悬剂，由紫杉醇和辅料组成，其特征为：所述辅料为明胶和Pluronic L-61，其中：紫杉醇与辅料的质量比为1：0.5-1：2，明胶与Pluronic L-61的质量比为2：1-15：1，纳米混悬剂的粒径范围为50-300nm，其制备方法为：
a.将明胶溶于三蒸水中，制得溶液A；
b.将Pluronic L-61加入到溶液A中，充分搅拌至Pluronic L-61溶解，制得溶液B；
c.将紫杉醇加入至溶液B中，搅拌至紫杉醇溶解，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。
2.如权利要求1所述的紫杉醇口服纳米混悬剂，其特征为：紫杉醇、明胶与Pluronic L-61的三者的质量比为10：9：1。
3.如权利要求2所述的紫杉醇口服纳米混悬剂，其特征为：紫杉醇口服纳米混悬剂粒径为55.8nm。
4.一种紫杉醇口服纳米混悬剂的制备方法，依次包括：
a.将明胶溶于三蒸水中，制得溶液A；
b.将Pluronic L-61加入到溶液A中，充分搅拌至Pluronic L-61溶解，制得溶液B；
c.将紫杉醇加入至溶液B中，搅拌至紫杉醇溶解，即得紫杉醇口服纳米混悬剂。
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