CN105560179A - Mpeg-ptmc两嵌段共聚物载药胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

Mpeg-ptmc两嵌段共聚物载药胶束及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种MPEG-PTMC两嵌段共聚物载药胶束及其制备方法和应用。本发明的技术方案由MPEG-PTMC两嵌段共聚物装载药物制备而成的载药胶束。本发明胶束具有制备工艺简单易操作的优点，而且制得的制剂无任何有机溶媒，可长期保存，稳定性好。该胶束还具有良好的缓释效果，并且降解过程中没有酸性物质产生，增强了药物稳定性和使用安全性，可广泛作为脂溶性药物的传递载体。

Description

MPEG-PTMC两嵌段共聚物载药胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种MPEG-PTMC两嵌段共聚物载药胶束及其制备方法和应用。
背景技术
紫杉烷类和长春碱类药物是临床上使用的两类重要抗肿瘤药物，然而它们在临床使用中却存在着极大风险。主要原因在于紫杉烷类药物在水中溶解度非常低，目前临床上使用的注射液一般采用EL、吐温80和乙醇等作为助溶剂。但这些助溶剂极易引发强烈副作用，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡，且随着剂量增加，毒副作用有增大的趋势。长春碱类药物临床上一般使用其硫酸盐注射液，虽然效果良好，但易出现不同程度的神经毒性等不良反应，这使得长春新碱的临床使用剂量受到了很大限制。与此同时，这些制剂还面临着半衰期短、代谢快等严重缺陷。
纳米技术的发展使药物剂型研究进入了一个新的阶段，纳米控制释放载体在给药时能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度。具有嵌段或接枝结构的两亲性共聚物，由于亲水基团和疏水基团在介质中的溶解性差异，在水中能够自发的形成纳米尺寸的胶束。两亲性聚合物胶束在药物控制释放、定位靶向释放等方面展现出了优良的性能，具有巨大的应用前景。
目前，以聚乙二醇为亲水基团，聚乳酸及其与乙醇酸共聚物、聚己内酯为疏水基团的嵌段共聚物研究最为广泛。但聚乳酸和聚己内酯在降解过程中遵循本体降解，导致药物的释放以扩散为主，从而会产生暴释效应，与此同时，其酸性降解产物还会导致组织局部酸性过浓，产生剧烈炎症反应。
本领域急需开发新型药物载体以提高安全性，降低药物毒性副作用，或提高在靶器官的药物浓度，从而更好的发挥疗效。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是为药物传递系统提供一种安全性更高、效果更好的新选择。
本发明的技术方案是提供一种两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯(MPEG-PTMC)纳米胶束。本发明胶束为由MPEG-PTMC两嵌段共聚物装载药物制备而成的载药胶束。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述甲氧基聚乙二醇和聚三亚甲基碳酸酯的分子量比为0.4～2.5。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述甲氧基聚乙二醇和聚三亚甲基碳酸酯的分子量比为0.5～0.67。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述甲氧基聚乙二醇段的分子量范围为2000～5000Da。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述甲氧基聚乙二醇段的分子量范围优选为2000Da。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述聚三亚甲基碳酸酯段的分子量范围为2000～6000Da。
其中，上述载药胶束中的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，所述聚三亚甲基碳酸酯段的分子量范围优选为3000～4000Da。
其中，上述载药胶束中所述MPEG-PTMC两嵌段共聚物优选为mPEG2000-PTMC3000-4000。
其中，上述载药胶束中所载的药物为抗肿瘤药物。
其中，上述载药胶束中所载的药物为水难溶性药物。
其中，上述载药胶束中所载的药物为紫杉烷类药物或长春花碱类药物。
其中，上述载药胶束中所述的紫杉烷类药物为紫杉醇或其衍生物、多西紫杉醇或其衍生物中的至少一种。
其中，上述载药胶束中所述的长春花碱类药物为长春碱或长春新碱。
其中，上述载药胶束中所载药物与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：1︰1.5～99。
其中，上述载药胶束中所载药物为紫杉烷类药物时，其与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：1︰10～20。
其中，上述载药胶束中所载药物为长春花碱类时，其与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：1︰10～50。
本发明胶束，可采用下述方法制备：
a、将甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
b、将澄清溶液在加热条件下，除去有机溶剂，得到均匀的凝胶；
c、将水注入所述凝胶中，加热搅拌，澄清后过滤，即得两嵌段聚合物载药胶束。
步骤c中的水优选为注射用水，加热搅拌的温度范围55～60℃。
上述方法中，所用有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中一种或几种的混合溶剂。优选二氯甲烷。所得胶束稳定性良好，粒径为20～80nm。使用优选工艺可以使得粒径达到30～40nm，更便于临床应用，期望可实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。
本发明胶束尤其适合负载紫杉烷类药物和长春花碱类药物，为了使得该制剂有可能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。
本发明用于负载紫杉烷类药物和长春花碱类药物的新剂型为纳米胶束，它是由两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯分别与紫杉烷类药物和长春花碱类药物制成的胶束。
其中，两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯属于生物可降解的高分子材料。本发明制剂系统可有效控制药物缓控释放，而其中生物可降解的高分子材料则可自行降解，所形成的胶束粒径在30-40nm之间，会产生EPR效应，使装载的抗肿瘤药物可以有效穿透肿瘤缺损的内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积与肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。本发明胶束为缓释纳米胶束。
紫杉烷类药物与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：紫杉醇类药物1份、两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯1.5～99份。
进一步的，重量配比为：紫杉烷类药物1份、两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯10～20份。
其中，紫杉烷类药物选自于紫杉醇、多西紫杉醇或其衍生物。可择一使用，也可以混合使用。
长春花碱类药物与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：长春花碱类药物1份、两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯1.5～99份。
进一步的，重量配比为：长春花碱类药物1分、两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯10～50份。
其中，长春花碱类药物选自长春碱或长春新碱。
本发明生物可降解高分子材料选自两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯，其中亲水嵌段和疏水嵌段的分子量比，即甲氧基聚乙二醇和聚三亚甲基碳酸酯的分子量比为0.4～2.5；优选分子量比为0.5～0.67。
优选地，所述两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯为mPEG2000-PTMC3000-4000。
本发明胶束，可采用下述方法制备：
A、将甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯分别和紫杉烷类药物与长春花碱类药物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
B、将澄清溶液在加热条件下，除去有机溶剂，得到均匀的凝胶；
C、将水注入所述凝胶中，加热搅拌，澄清后过滤，即得两嵌段聚合物载药胶束。
上述方法中，所用有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、乙腈中一种或几种的混合溶剂。优选二氯甲烷。
步骤c中的水优选为注射用水，加热搅拌的温度范围55～60℃。
所得胶束粒径为20～80nm，对于紫杉烷类药物载药量一般可以达到5％～12％，包封率至少90％，稳定性优良。对于长春花碱类药物载药量一般可以达到5％～10％，包封率至少94％，稳定性优良。优选工艺可以使得粒径达到30～40nm，更便于临床应用，期望可实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。
上述胶束根据生产或实验室设备可采用下述优选方法制备：
A、将甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯分别和紫杉烷类药物与长春花碱类药物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
B、除去有机溶剂具体可采用旋蒸的方式，最后得到均匀的凝胶；
C、将预热过的注射用水(便于凝胶溶解)注入所述凝胶中，加热搅拌(温度范围55～60℃)，澄清后用0.22μm超滤膜过滤，即得两嵌段聚合物载药胶束。
为保证胶束的稳定性，便于贮存和运输，本发明将胶束其制成了冻干制剂。该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热条件下就会自动形成纳米级胶束。复溶后粒径依旧保持在30～40nm之间，体现了良好的稳定性。
本发明还提供了上述装载了紫杉烷类药物胶束或冻干制剂在制备于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌或胰腺癌以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述装载了春花碱类药物胶束或冻干制剂在1制备治疗急性淋巴细胞性白血病及其他急性白血病、何杰金氏病、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤和乳腺癌以及任何其他队长春花碱类药物反应的疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果在于：本发明将紫杉烷类药物或长春花碱类药物制成呈透明状的凝胶属于固体分散技术，通过固体分散技术和冻干技术结合制备的负载紫杉烷类药物的胶束和负载长春花碱类药物的胶束，具有制备工艺简单易操作的优点，而且制得的制剂无任何有机溶媒，可长期保存，稳定性好。所得两亲性共聚物纳米胶束具有良好的缓释效果，并且降解过程中没有酸性物质产生，增强了药物稳定性和使用安全性，可广泛作为脂溶性药物的传递载体。
附图说明
图1是本发明提供的mPEG-PTMC两嵌段聚合物的合成路线示意图，其中X、Y均为整数。
图2是本发明提供的mPEG-PTMC两嵌段聚合物的核磁图谱。
图3是本发明提供的两嵌段聚合物mPEG-PTMC胶束外观图：从左到右依次为纯水、mPEG2000-PTMC2000、mPEG2000-PTMC3000、mPEG2000-PTMC4000、mPEG2000-PTMC5000、mPEG2000-PTMC6000、mPEG5000-PTMC2000、mPEG5000-PTMC3000、mPEG5000-PTMC5000、mPEG5000-PTMC5000
图4是本发明提供的多西他赛胶束、冻干制剂及冻干制剂复溶后的性状图：其中A为纯水，B为冻干前的多西他赛胶束，C为多西他赛胶束冻干粉，D为复溶后的多西他赛胶束
图5是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束的粒径分布图
图6是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束透射电镜图。
图7是本发明提供的复溶后的多西他赛胶束在PBS缓冲液中的释放行为图。
图8是本发明提供的复溶后的长春新碱胶束在PBS缓冲液中的释放行为图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用语言限定本发明。
本发明中，甲氧基聚乙二醇简称为mPEG，聚三亚甲基碳酸酯简称为PTMC，进一步甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯简称为mPEG-PTMC。
实施例一、两嵌段聚合物mPEG-PTMC的制备
制备方法：在抽真空(<300Pa)条件下，用酒精灯烘烤100mL三颈圆底烧瓶外壁数分钟以除去水分。随后在通入氮气条件下加入10g甲氧基聚乙二醇(分子量为2000)、10g三亚甲基碳酸酯以及催化剂辛酸亚锡60mg(0.3％)。加热至120℃，抽真空(<300Pa)30min，通入氮气。在150℃条件下反应12h。反应产物加入20ml二氯甲烷溶解，再将此溶液倒入-20℃的乙醚中，得到沉淀的两嵌段聚合物，用-20℃的乙醚反复洗3次，使得产物得到纯化。在30℃真空干燥箱中进行烘干。烘干产物得到16.8g，产率为84％。mPEG-PTMC两嵌段聚合物的合成路线示意图如图1所示，mPEG-PTMC两嵌段聚合物的核磁图谱如图2所示。
除按照表1中给出的投料量来控制外，其余过程依照与上述制备方法中相同的步骤来获得相应mPEG-PTMC两嵌段聚合物，制备不同型号的mPEG-PTMC。分子量、产量和产率列于表1中。
表1制备实施例1至8实验结果
表1中，a表示理论值，b表示根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值，容积为氘代氯仿。
实施例二、两嵌段共聚物胶束的制备
共聚物胶束制备方法：将100mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC2000)溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；将澄清溶液在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶；将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径为26.33nm的胶束，分散系数为0.134。
按照表2中给出的不同分子量材料，依照与上述相同的方法步骤制备得到相应两嵌段聚合物胶束，其粒径和分散系数列于表2中，其外观如图3所示。
实施例三、两嵌段聚合物mPEG-PTMC的设计筛选
1、采用固体分散法考察不同嵌段(各嵌段分子量不同)的mPEG-PTMC载药情况，原料药分别为多西他赛和长春新碱，结果见表3和表4
表3不同嵌段的mPEG-PTMC的载药情况(载多西他赛)
表4不同嵌段的mPEG-PTMC的载药情况(载长春新碱)
表3和4显示：各嵌段mPEG-PTMC均能负载两类药物，从载药量、包封率、粒径及分散系数以及制剂稳定性考察结果显示mPEG2000-PTMC3000-4000更符合制剂要求。
2、经筛选，mPEG2000-PTMC3000-4000的综合包裹效果最好，故进一步考察其投料量与载药量、包封率、粒径、分散系数以及稳定性的关系。原料药为多西他赛和长春新碱，制备方法为固体分散法。载药情况见表5和表6.
表5mPEG2000-PTMC3000的载药情况(载多西他赛)
表6mPEG2000-PTMC3000的载药情况(载长春新碱)
表5和表6显示：mPEG2000-PTMC3000负载紫杉烷类药物和长春花碱类药物的效果很好，包封率均高达95％，但随着投料量的增加，载药量也相应增加，粒径和分散系数也相应增大，稳定性却相应的、显著的降低。因此，利用两嵌段聚合物负载紫杉烷类药物和长春花碱类药物制备胶束时，不宜一味追求载药量，需要兼顾载药量、粒径大小及稳定性。
以下采用mPEG-PTMC胶束及其冻干制剂的实例，并考察了每个实例的载药量、包封率、粒径、分散系数等参数，以对本发明进行进一步的说明本发明的有益性。
实施例四
(1)、将100mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC3000)溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)、将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)、将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
所得到的胶束C外观可参照图3。平均直径为30.98nm，可参照图5；透射电镜照片可参照6。
实施例五
(1)将100mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC4000)溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
所得到的胶束C外观可参照图3。平均直径为36.17nm，可参照图5；透射电镜照片可参照图6。
实施例六
(1)将92mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC3000)和8mg多西他赛溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。
该冻干粉在临床使用前，加注射用水给热条件下就会自动形成纳米级胶束。
所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束，见图4。平均直径在31.26nm，见图5；透射电镜照片见图6；所得的胶束载药量为7.72％，包封率为96.53％；在0.1％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的释放行为见图7。
实施例七
(1)将95mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC3000)和5mg多西他赛溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。
该冻干粉在临床使用前，加注射用水给热条件下就会自动形成纳米级胶束。
所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束外观可参照图4；透射电镜照片可参照图6；所得的胶束载药量为4.94％，包封率为98.06％；在0.1％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的释放行为可参照图7。
实施例八
(1)将90mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC3000)和10mg长春新碱溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。
该冻干粉在临床使用前，加注射用水给热条件下就会自动形成纳米级胶束。
所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束外观可参照图4；透射电镜照片可参照图6；所得的胶束载药量为9.43％，包封率为96.80％；在0.1％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的释放行为见图8。
实施例九
(1)将95mg甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯共聚物(mPEG2000-PTMC3000)和5mg长春新碱溶于2ml二氯甲烷中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；
(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸除去有机溶剂，使之呈透明凝胶B
(3)将预热(60℃)过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热(60℃)搅拌条件下，使之澄清透明，用0.22μm超滤膜过滤，制得粒径在30-40nm的胶束C
(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。
该冻干粉在临床使用前，加注射用水给热条件下就会自动形成纳米级胶束。
所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束外观可参照图4；透射电镜照片可参照图6；所得的胶束载药量为4.77％，包封率为97.41％；在0.1％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲溶液中的释放行为可参照图8。
综上所述，本发明胶束粒径为20-80nm，载药及稳定性优良。优选工艺粒径为30-40nm，更便于临床应用，期望可以实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果，为药物传递系统提供了一种新的选择，同时也为临床应用紫杉烷类药物和长春碱类药物提供了一种新的选择。

Claims (13)

1.由MPEG-PTMC两嵌段共聚物装载药物制备而成的载药胶束。
2.根据权利要求1所述的载药胶束，其特征在于：所述的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，甲氧基聚乙二醇和聚三亚甲基碳酸酯的分子量比为0.4～2.5。
3.根据权利要求1或2所述的载药胶束，其特征在于：所述的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，甲氧基聚乙二醇和聚三亚甲基碳酸酯的分子量比为0.5～0.67。
4.根据权利要求1～3任一项所述的载药胶束，其特征在于：所述的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，甲氧基聚乙二醇段的分子量范围为2000～5000Da。
5.根据权利要求1～4任一项所述的载药胶束，其特征在于：所述的MPEG-PTMC两嵌段共聚物中，聚三亚甲基碳酸酯段的分子量范围为2000～6000Da。
6.根据权利要求1～5任一项所述的载药胶束，其特征在于：所述的药物为抗肿瘤药物。
7.根据权利要求1～6任一项所述的载药胶束，其特征在于：所述的药物为紫杉烷类药物或长春花碱类药物。
8.根据权利要求1～7任一项所述的载药胶束，其特征在于：所载药物与两嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚三亚甲基碳酸酯的重量配比为：1︰1.5～99。
9.权利要求1～8任一项所述的载药胶束在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的抗肿瘤药物的剂型为冻干制剂。
11.制备权利要求1～8任一项所述的载药胶束的方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将待装载的药物与MPEG-PTMC两嵌段共聚物溶于有机溶剂，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液；
B、将澄清溶液中的有机溶剂除去，得到凝胶；
C、将水加入凝胶中，加热搅拌，待澄清后过滤除杂，即得两嵌段聚合物载药胶束。
12.根据权利要求11所述的制备载药胶束的方法，其特征在于：步骤b所述除去有机溶剂可以采用加热蒸发或者旋蒸的方式。
13.根据权利要求11或12所述的制备载药胶束的方法，其特征在于：还包括将步骤c所得载药胶束再进行干燥的步骤。
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