CN102198083B - 二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，涉及一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及其制备方法和应用。为使得本发明胶束能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。该胶束是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成，其重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5～99份；所述的二嵌段聚合物中MPEG与PCL的分子量比为0.5～2。应用本发明的紫杉烷类药物的胶束或冻干制剂可用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的患者，特别是肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌疗效明显。

Description

二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束和冻干制剂、制法及应用

技术领域

本发明属于药物剂型和纳米药物制备技术领域，特别是涉及一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及其制备方法和应用。

背景技术

紫杉烷类化合物是从植物中得到的一大类天然产物，从结构分类上属于二萜类，故又称紫杉烷二萜。紫杉醇作为这类化合物中的明星分子，是临床上使用的一种重要的抗癌药。紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Taxol)是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药，为白色结晶粉末，不溶于水，易溶入氯仿、丙酮等有机溶剂。多烯紫杉醇(Docetaxel，商品名：泰索帝Taxotere)是由浆果紫杉(Taxusbaccata，Europeanyew)针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，本品也属紫杉类抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水(2.903μg/ml)，略大于紫杉醇(0.25μg/ml～0.60μg/ml)。本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。其独特抗肿瘤作用机制对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌等有独特的治疗作用，临床上已做为一线抗癌药而广泛应用。但像其它许多抗癌药一样，紫杉烷类药物在水溶的溶解度都非常低，目前临床上使用的紫杉醇注射液每ml含6mg紫杉醇527mg聚氧乙稀改性的蓖麻油(商品名

)和49.7％(V/V)无水乙醇的混合溶液中，注射前用生理盐水稀释5-20倍。多烯紫杉醇注射液也是由多烯紫杉醇的吐温80和乙醇组成的溶液，临床试用和紫杉醇注射液有点相似；但是吐温80和乙醇往往会引起强烈的副反应，如超敏反应、溶血、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。且随剂量增加，毒副作用有增大的趋势。因此极大限制了紫杉醇等紫杉烷类药物的临床应用。

本领域技术人员一直致力于降低毒副作用，或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，但是目前尚无有效解决紫杉烷类药物在临床抗肿瘤时遇到的难题。

发明内容

为有效利用紫杉烷类药物，发明人曾做过多种尝试，希望降低毒副作用或提高其在靶器官的药物浓度，以期更好的发挥疗效，最终本发明的发明人尝试提供一种二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的新剂型来改善紫杉烷类药物在临床上的应用现状。

本发明所解决的第一个技术问题是提供一种负载紫杉烷类药物的胶束，为了使得该制剂有可能应用于临床，需要保证制剂的载药量、包封率和稳定性。

本发明用于负载紫杉烷类药物的新剂型为胶束，它是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成的胶束。

其中，二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯属于生物可降解的高分子材料。本发明制剂系统可有效地控制药物缓慢释放，而其中生物可降解的高分子材料则可自行降解，所形成的胶束粒径在10nm-200nm之间，根据EPR效应，紫杉烷类抗肿瘤药物可以有效穿透肿瘤缺损的内皮细胞进入肿瘤组织，并由于清除障碍而高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。本发明胶束为缓释纳米胶束。

紫杉烷类药物与二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5～99份。

进一步的，重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5-90份。

更进一步地，重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5～49份。

其中，紫杉烷类药物选自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。可择一使用，也可以混合使用。

本发明生物可降解的高分子材料选自二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯，其中亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比，即甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5～2；优选分子量比为1。

聚合物中的聚己内酯最好采用聚(ε-己内酯)，即二嵌段聚合物为甲氧基聚乙二醇-聚(ε-己内酯)(MePEG-PCL)，其亲水嵌段与疏水嵌段的分子量比选自甲氧基聚乙二醇(MePEG)与聚(ε-己内酯)(PCL)的两嵌段共聚物分子量比为0.5～2，优选1。

本发明胶束，可采用下述方法制备：

A、将生物可降解高分子材料和药物溶于有机溶剂，得到澄清溶液A；

B、除去澄清溶液A的有机溶剂，得到凝胶B；

C、将凝胶B注入水(优选注射用水)中，使其呈澄清透明状(可加热处理，温度范围优选55-65℃)，过滤，即得胶束C。

上述方法中，所用有机溶剂为乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几种的混合溶剂。优选乙醇、叔丁醇。

所得胶束粒径为10nm-200nm，载药量一般可达到5-16％，包封率至少95％，稳定性优。优选工艺处理得可使粒径达到10nm-100nm，更便于临床应用，期望可实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果。

上述胶束根据生产或实验室设备可采用下述方法制备：

A、将生物可降解高分子材料和药物溶于有机溶剂，为保证溶解完全，可采用加热搅拌的方式，得到澄清溶液A；

B、除去有机溶剂具体可采用旋蒸的方式，最后得到呈透明状的凝胶B；

C、将预热过的注射用水(便于凝胶B溶解)，加入凝胶B，在加热搅拌的条件下，使之澄清透明，过0.22μm超滤膜，制得粒径一般在10nm-200nm的胶束C。

本发明所解决的第二个技术问题是为保证胶束的稳定性，便于贮存和运输，发明人将其制成了冻干制剂。该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成的纳米级胶束。复溶后粒径依旧保持在10nm-200nm，甚至是10nm-100nm，体现了良好的稳定性。

应用本发明的紫杉烷类药物的胶束或冻干制剂可用于治疗患有癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的患者，在治疗特别有效的癌症类型中有肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌。

本发明胶束或其冻干制剂制备方法中，将紫杉烷类药物制成呈透明状的凝胶属于固体分散技术，通过固体分散技术和冻干技术结合制备的负载紫杉烷类药物的胶束，具有制备工艺简单易操作的优点，而且制得的制剂无任何有机溶媒，可长期保存，稳定性好。

附图说明

图1考察成束温度影响胶束的粒径及分散系数图。

图2为紫杉醇胶束、冻干制剂、冻干制剂复溶后的性状照片。

图3为紫杉醇胶束粒径。

图4为紫杉醇胶束透射电镜照片。

图5为紫杉醇胶束冻干制剂的X-衍射图谱。

图6为紫杉醇胶束在PBS缓冲液中的行为。

图7为紫杉醇通过紫杉醇胶束与市售品泰素给药后的老鼠体内药代对比曲线。

其中，图2中A瓶为水，B瓶为空白材料，C瓶为紫杉醇胶束，D瓶为紫杉醇胶束冻干粉，E瓶为复溶后得紫杉醇胶束；图5中a为紫杉醇的衍射图谱，b为空白材料MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀衍射图谱，c为紫杉醇与载体材料的混合粉衍射图谱，d为紫杉醇纳米胶束冻干粉。

具体实施方式

以下是本发明中所用材料的中文名及对应简称的说明：

1、二嵌段聚合物：聚乙二醇-聚(ε-己内酯)，简称MePEG-PCL，或MPEG-PCL。

2、甲氧基聚乙二醇，简称MePEG，或MPEG。

3、聚(ε-己内酯)，简称PCL。

本发明二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：它是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯生物可降解的高分子材料与紫杉烷类药物制成，其重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯可降解的高分子材料1.5～99份；二嵌段聚合物中甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5～2；分子量比优选1。

重量配比优选：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5-90份；

重量配比进一步优选：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5～49份。

当聚己内酯优选聚(ε-己内酯)时：二嵌段聚合物为甲氧基聚乙二醇-聚(ε-己内酯)，MPEGx-PCLy，其中x和y分别表示MPEG和PCL的分子量，MPEG与PCL分子量比则为x∶y，其分子量比为0.5～2；优选分子量比为1。

原料药紫杉烷类药物选自于紫杉醇、多烯紫杉醇、或其衍生物。可择一使用，也可以混合使用。

以下通过研究过程证明本发明二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束、冻干制剂及制备方法的有益效果。

本发明的发明人应用的生物可降解高分子材料是本发明胶束的关键点。发明人曾尝试应用上述二嵌段聚合物用于喜树碱、两性霉素B、辅酶Q10等疏水性药物制备胶束，考察了多种分子量比的嵌段及不同的制备方法后发现：均无法将这些药物包裹，形成胶束。但是，发明人意外的发现上述二嵌段聚合物可以将同属疏水性药物的紫杉烷类药物包裹起来形成胶束，具有很好的匹配性。故进一步对生物可降解高分子材料的相关参数、制备方法进行考察，以期保证胶束的载药量、包封率和稳定性，使得该制剂有可能应用于临床。

一、二嵌段聚合物及其制备方法的筛选实验

1、制备方法

(1)经过初步考察二嵌段聚合物MPEG-PCL中MPEG和PCL的分子量比后，选定包封率、载药量、粒径、稳定性等参数相对较好的MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀考察不同制备方法对紫杉烷类药物的影响，所用原料药分别为紫杉醇和多烯紫杉醇，投料量相同。制备胶束的方法为透析法、固体分散法、直接冻干法。

表1(载紫杉醇)和表2(载多烯紫杉醇)为不同制备方法制成的胶束及固体分散法冻干制剂的载药参数。

表1以MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀为载体采用不同制备方法的载药情况(载紫杉醇)

表2以MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀为载体采用不同制备方法的载药情况(载多烯紫杉醇)

备注：直接冻干法是采用将紫杉醇或多烯紫杉醇、载体材料溶于叔丁醇中，直接冷冻，而后冻干升华，达到药物呈无定形状态分散到载体材料中的目的。使用时加水，在加热条件下自组装成纳米胶束。

通过表1和表2可见：固体分散法和直接冻干法的载药量、包封率、收率等参数明显优于透析法，但是直接冻干法需使用有毒性的叔丁醇，因此不作为优先选择方法。故本发明优选固体分散法为胶束的制备方法。

(2)为了优化本发明固体分散法的工艺参数，经分析、考察后发现，成束温度对于胶束的粒径和分散系数有关联影响，以MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀载紫杉醇考察成束温度的影响，其结果见图1。

其中：成束是指本发明制备方法步骤C：将凝胶B注入水中，使其呈澄清透明状，过滤，即得胶束C。成束温度是指将凝胶B注入水中后，加热使其呈澄清透明状以形成胶束的加热温度，本发明成束温度范围优选55-65℃。

2、二嵌段聚合物

(1)采用固体分散法考察不同嵌段(各嵌段分子量不同)的载药情况，原料药分别为紫杉醇和多烯紫杉醇，结果见表3和表4。

表3不同嵌段的MPEG-PCL的载药情况(载紫杉醇)

表4不同嵌段的MPEG-PCL载药情况(载多烯紫杉醇)

表3和4显示：MPEG₇₅₀-PCL₂₀₀₀及MPEG₂₀₀₀-PCL₈₀₀₀无法包裹紫杉烷类药物。而MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀、MPEG₂₀₀₀-PCL₄₀₀₀、MPEG₅₀₀₀-PCL₂₀₀₀可以包裹紫杉烷类药物，而且载药量、包封率较高。但是从粒径及分散系数以及制剂的稳定性考察结果显示MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀更符合制剂要求。

结合初步考察不同嵌段的MPEG-PCL发现：二嵌段聚合物中甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为0.5～2时，可实现有效包裹，载药量、包封率较高；但是从粒径大小及分布情况、稳定性综合考察后优选分子量比为1的MPEG-PCL，如MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀。

(2)经筛选，MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀的综合包裹效果最好，故进一步考察其投料量与载药量、包封率、粒径、分散系数、稳定性的关系。原料药为紫杉醇和多烯紫杉醇，制备方法为固体分散法。载药情况见表5和表6。

表5MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀的载药情况(载紫杉醇)

表6MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀材料的载药情况(载多烯紫杉醇)

表5和6显示：MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀包裹紫杉烷类药物的效果很好，包封率高达94％，但是随着投料量的增加，载药量也相应增加，粒径与分散系数也相应增大，稳定性却相应的、显著的降低。因此，利用二嵌段聚合物包裹紫杉烷类药物制备胶束时，不宜一味追求载药量，需要兼顾载药量、粒径大小及稳定性。

二、以下为采用MPEG-PCL包裹制备胶束及冻干制剂的实例，并考察了每个实例的载药量、包封率、粒径、分散系数等参数以说明本发明的有益效果。

实施例1

(1)将92mg甲氧基聚乙二醇聚(ε-己内酯)共聚物(MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀)和8mg紫杉醇溶于2ml无水乙醇中，加热或超声搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；

(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸去掉有机溶剂，使之呈透明凝胶B；

(3)将预热过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热搅拌的条件下，使之澄清透明，过0.22μm滤膜，制得粒径在10nm-100nm的胶束C；

(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。

该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成的纳米级胶束。

所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束，见图2。平均直径在28.59nm，见图3；透射电镜照片见图4；所得的胶束载药量为8.09％，包封率为99.26％；其载药胶束冻干粉得红外衍射图谱见图5，可以看到在载药胶束图上无紫杉醇特征峰，说明紫杉醇包裹在材料中；在0.5％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲液中的释放行为见图6。

实施例2

(1)将85mg甲氧基聚乙二醇聚(ε-己内酯)共聚物(MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀)和15mg多烯紫杉醇溶于2ml无水乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；

(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸去掉有机溶剂，使之呈透明凝胶B；

(3)将预热过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热搅拌的条件下，使之澄清透明，过0.22μm滤膜，制得粒径在10nm-100nm的胶束C；

(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。

该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成的纳米级胶束。

所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束性状同图2的趋势。平均直径在27.15nm；所得的胶束载药量为15.06％，包封率为99.41％；在0.5％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲液中的释放行为同图6的趋势。

实施例3

(1)将92mg甲氧基聚乙二醇聚(ε-己内酯)共聚物(MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀)和5mg紫杉醇溶于2ml无水乙醇中，加热搅拌至完全溶解，得到澄清溶液A；

(2)将澄清溶液A在加热条件下，旋蒸去掉有机溶剂，使之呈透明凝胶B；

(3)将预热过的5ml注射用水，加入凝胶B，在加热搅拌的条件下，使之澄清透明，过0.22μm滤膜，制得粒径在10nm-100nm的胶束C；

(4)将胶束C冻干，即得到最终稳定的纳米药物冻干粉D。

该冻干粉在临床使用前，加注射用水在给热的条件下就会自动形成的纳米级胶束。所得的胶束载药量为5.09％，包封率为99.17％；所得到的胶束C、冻干粉D及最终复溶的胶束同图2的趋势；在0.5％吐温80的pH7.4磷酸盐缓冲液中的释放行为同图6的趋势。

三、考察体内药物动力学

1、药物：

(1)本发明紫杉醇-MPEG-PCL胶束：按照实施例1制备得到的紫杉醇纳米胶束，简称PTX-NPs。

(2)市售泰素(商品名，Taxol)：紫杉醇注射液。

2、实验过程：

取12只SD大鼠随机分成两组，每组6只，分别为本发明紫杉醇纳米胶束组和Taxol紫杉醇注射液组。两组大鼠给药剂量均为4mg/kg。Taxol紫杉醇注射液

(规格：5ml：30mg)，临用前用生理盐水稀释为1mg/ml。本发明紫杉醇纳米胶束(按照实施例1制备)，测得载药量为8.01％，临用前用生理盐水溶解并稀释至1mg/ml。

两组实验动物分别尾静脉注射Taxol紫杉醇注射液和本发明紫杉醇纳米胶束，于给药后0.083、0.5、1、2、4、6、8、10、12、24h断尾取血，血样于10000rpm离心5min，取上层血浆100μl，-20℃冰箱保存。将血浆样品按“血浆样品处理条件”项下操作，测定血液中紫杉醇的含量。

3、结果及结论：测得药时曲线如图7，为本发明PTX-NPs与Taxol的体内药代动力学曲线对比图。考察了0-25小时血浆中紫杉醇浓度，并特别放大分析了0-14小时血浆中浓度。结果显示：紫杉醇纳米胶束在体内的药代动力学与市售品Taxol紫杉醇溶液相比发生了较大改变，紫杉醇纳米胶束快速从血液中消失，分布到各组织中去，从而可以减少对血管的损伤。

综上，本发明胶束粒径为10nm-200nm，载药量一般可达到5-16％，包封率至少95％，稳定性优。优选工艺处理得可使粒径达到10nm-100nm，更便于临床应用，期望可实现高浓度、长时间蓄积于肿瘤组织中，达到被动靶向给药的效果，为临床应用紫杉烷类药物提供一种新的选择。

Claims (13)

1.二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：它是由二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与紫杉烷类药物制成，其中，紫杉烷类药物与二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5~99份；

紫杉烷类药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇或其混合物；

所述的二嵌段聚合物中甲氧基聚乙二醇与聚己内酯的分子量比为1；

所述的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯为MPEG₂₀₀₀-PCL₂₀₀₀。

2.根据权利要求1所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：胶束粒径为10nm-200nm。

3.根据权利要求2所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：胶束粒径为10nm-100nm。

4.根据权利要求1所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：紫杉烷类药物与二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5-90份。

5.根据权利要求1所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，其特征在于：紫杉烷类药物与二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：紫杉烷类药物1份、二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯1.5~49份。

6.二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂，其特征在于：将权利要求1-5任一项所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束，采用常用的冷冻干燥方法制备冻干制剂。

7.权利要求1所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于：它是由下述方法制备：

A、将二嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯和药物溶于有机溶剂，得到澄清溶液A；

B、除去澄清溶液A的有机溶剂，得到凝胶B；

C、将凝胶B注入水中，使其呈澄清透明状，过滤，即得胶束C。

8.根据权利要求7所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于：步骤C所述水为注射用水。

9.根据权利要求7所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、三氟乙醇或六氟异丙醇中的一种或几种的混合溶剂。

10.根据权利要求9所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、叔丁醇。

11.二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于：采用权利要求7-10任一项所述的制备方法制成胶束后，按照药剂学常用的冷冻干燥处理方法制成冻干制剂。

12.权利要求1-5任一项所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束或权利要求6所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂在制备治疗癌症、肿瘤、卡波西肉瘤、恶性肿瘤、继发于组织损伤的失调的组织或细胞增生以及任何其他对紫杉烷类药物反应的疾病的药物中的应用。

13.权利要求1-5任一项所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束或权利要求6所述的二嵌段聚合物负载紫杉烷类药物的胶束冻干制剂在制备治疗肝细胞癌和肝转移瘤、卵巢癌、乳腺癌的药物中的应用。

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