CN104224735B - 一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种丁酸氯维地平胶束冻干制剂及其制备工艺，它是以丁酸氯维地平为药用活性成分，以两亲性材料mPEG‑PCL为载体材料，加入一些药学上可接受的辅料制成胶束冻干制剂，解决了丁酸氯维地平在水中溶解度低的问题，避免了磷脂、长链甘油三酯或中链甘油三酯等辅料的使用，安全性高，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中丁酸氯维地平的稳定性；制剂中不含中、长链甘油三酯，增加了该药的安全性。本发明还提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于急性高血压患者的抢救，为医生在手术及危重病人抢救提供更多保障。

Description

一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂及其制备工艺。

背景技术

丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年，FDA批准丁酸氯维地平脂肪乳注射液Cleviprex上市，本品为注射乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，疗效显著。在急性高血压期，氯维地平可快速、安全的降低血压，维持血压控制目标范围，具有控制血压准确、作用时间短的优点，为医生在手术及危重病人抢救提供了更多保障，具有重要的临床意义。

丁酸氯维地平在水中几乎不溶，为提高其溶解度，被制备成水包油即用型乳剂。上市的丁酸氯维地平制剂中常用辅料为精制大豆油、甘油、精制蛋黄磷脂、适量氢氧化钠和注射用水。该脂肪乳注射液存在以下稳定性、安全性方面的问题：（1）脂肪乳属于亚微乳，属于热力学不稳定体系，具有自发聚合的趋势，其在长期储存过程当中，乳滴易聚集合并，粒径长大，甚至出现局部破乳飘油等状况，易影响丁酸氯维地平的化学稳定性，导致产生杂质，引起副作用和用药安全性；（2）同时原研上市制剂由于采用的注射用蛋黄磷脂一般都是从蛋黄中提取，其中PC(即通常称为卵磷脂）含量能达到95%以上，甚至更高，但是仍然会含有少量其他磷脂，如PE、PG等，也会含有一些易氧化的物质，比较容易氧化，导致该制剂的稳定性较差；（3）辅料精制大豆油中主要为长链甘油三酯和中链甘油三酯，长链甘油三酯容易被肝、脾、肺等器官的网状内皮细胞所吞噬、沉积而影响免疫功能；而中链甘油三酯在体内代谢生成辛酸盐，容易造成中枢神经系统方面的副作用，如嗜睡、恶心、困倦等，因此，原研脂肪乳制剂临床应用具有一定的局限性，当前仍迫切需要提供一种替代性的丁酸氯维地平药物产品，以满足安全高效的要求。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种丁酸氯维地平胶束冻干制剂，将丁酸氯维地平包载于胶束制剂之中，提高其在水性体系中的溶解度，解决了丁酸氯维地平在水中溶解度低的问题，避免了磷脂、长链甘油三酯或中链甘油三酯等辅料的使用，增加了用药的安全，毒副作用低，载药量高，无药物泄露，并提高了制剂中丁酸氯维地平的稳定性。本发明还提供了该制剂的制备工艺，其工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。

本发明是采用以下技术方案实现的：

一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于：其含有药用活性成分丁酸氯维地平、两亲性mPEG-PCL(甲氧基聚乙二醇-聚己内酯)载体材料、以及药学上可接受的辅料；其中所述的丁酸氯维地平、载体材料mPEG-PCL及药学上可接受的辅料的质量比为（0.5-2）：（120-200）：（80-120）（mg/mg/mg）。

优选的，所述mPEG分子量为2500-5000，所述PCL分子量为2500-5000；所述胶束粒径为20nm-100nm。

优选的，所述的药学上可接受的辅料包括：冻干制剂赋形剂及pH调节剂等；所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖或蔗糖中的一种或几种；

优选的，所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用薄膜水化法制备：将丁酸氯维地平与载体材料mPEG-PCL溶解在有机溶剂中，得澄清有机溶剂溶液，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂；加入一定量的注射用水，水化后，使其呈澄清透明状，加入冻干赋形剂，溶解，调节pH至6.0-8.0，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。所述有机溶剂包括丙酮、甲醇、二氯甲烷等，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是(5-7):100（mL/mg）；所述注射用水的用量为：注射用水体积与丁酸氯维地平质量的比值范围是1：（0.25-1.0）（mL/mg）；所述的水化方法包括：超声、37℃水浴振荡、涡旋或37℃水浴搅拌中的一种或几种，水化时间为30-90min。

优选的，所述丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用透析法制备：将丁酸氯维地平和载体材料mPEG-PCL溶解在与水混溶的有机溶剂后，装入透析袋中用水透析至有机溶剂除干净，加入冻干赋形剂，溶解，调节pH至6.0-8.0，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。所述有机溶剂包括丙酮、甲醇等，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是(5-7):100（mL/mg）。

相对于现有技术，本发明具有以下优点：

1) 本发明创新的将其包载于mPEG-PCL聚合物胶束之中，提高了其在水中的溶解度，解决了丁酸氯维地平在水中溶解度低的问题，避免了磷脂、长链甘油三酯或中链甘油三酯等脂质材料的使用，增加了该药的安全性，同时对磷脂等脂质过敏的急性高血压患者也可使用本品。

2) 本发明的mPEG-PCL是一种常用的两亲性聚合物胶束载体材料，具有较好的生物相容性和生物可降解性，毒副作用较小。该发明的聚合物胶束是一种由两亲性聚合物自发形成的热力学稳定体系，其稳定性好，载药量高。同时由于其较小的粒径，可避免内皮网状系统的吞噬，增加药物在体内的循环时间，延长药效。

3)本发明制剂的制备工艺简单，重现性良好，可以实现工业化生产。该制剂的包封率可达85%以上，制备工艺过程中药物的损耗较少。本发明制备开发成供静脉注射的制剂，以期用于急性高血压患者的抢救，为医生在手术及危重病人抢救提供更多保障。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图1是实施例1制备的胶束制剂在粒度仪下检测的粒度数据图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细的描述。以下各实施例均是对本发明的一种详细说明而非是对本发明的限制。以下实施例中的mPEG-PCL材料购自Sigma-Aldrich公司、济南岱罡生物工程有限公司或上海甄准生物科技有限公司。

实施例1：薄膜水化法制备丁酸氯维地平胶束冻干制剂

精密称取50mg丁酸氯维地平与5g mPEG-PCL（Sigma-Aldrich公司）溶解在300mL二氯甲烷中，旋转蒸发除去二氯甲烷，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂。加入50mL注射用水，超声5min后，37℃水浴搅拌30min，加入甘露醇5g，溶解，调节pH至7.5，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

实施例2：薄膜水化法制备丁酸氯维地平胶束冻干制剂

精密称取25mg丁酸氯维地平与3g mPEG-PCL（济南岱罡生物工程有限公司）溶解在200mL二氯甲烷中，旋转蒸发除去二氯甲烷，形成聚合物药物混合膜，真空干燥干燥过夜，除去残留的有机溶剂。加入50mL注射用水，37℃水浴振荡60min，加入甘露醇2.5g，溶解，调节pH至7.0，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

实施例3：透析法制备丁酸氯维地平胶束冻干制剂

精密称取50mg丁酸氯维地平与5g mPEG-PCL（上海甄准生物科技有限公司）溶解在300mL丙酮中，溶解完全后，将其装入透析袋中用水透析至丙酮除干净，加入甘露醇5g，溶解，调节pH至7.0，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

实施例4：透析法制备丁酸氯维地平胶束冻干制剂

精密称取50mg丁酸氯维地平与4g mPEG-PCL（上海甄准生物科技有限公司）溶解在250mL甲醇中，溶解完全后，将其装入透析袋中用水透析至甲醇除干净，加入甘露醇2.8g，溶解，调节pH至7.0，经0.22µm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

实施例5：

为了考察本制剂的一些基本的理化性质，本发明进行了如下实验：

1）胶束粒径测定

将实施例1所得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水，10秒内复溶，稀释适当倍数，置于粒度仪下检测粒度，结果如附图1所示。由图中结果可以看出，该制剂的平均粒径在70nm左右，较小的粒径以及粒子表面覆盖的mPEG水化层可减少粒子之间的相互聚集，增加了体系的稳定性。

）包封率与载药量测定

将实施例1-4所得的胶束冻干制剂，加入一定量的生理盐水，10秒内复溶，以高相液相色谱法测定丁酸氯维地平的含量，计算包封率（EE）与载药量（DL），具体计算公式如下，实验结果见下表：

由表中结果可以看出，药物的包封率都在85%以上，制剂制备过程中药物的损耗较少。

实施例6：丁酸氯维地平胶束冻干制剂和对照制剂的加速稳定性试验考察

对实施例2所制备的伏立康哩冻干胶束制剂和对照制剂（丁酸氯维地平注射乳剂，美国Medicines公司，批号：16FE0307）进行加速稳定性试验考察，以评价本发明所制样品的质量。试验方法：将上述样品置于遮光、25℃的条件下，分别0、1、2、3、6月取样，对各样品进行质量检测，得到数据结果如下：

试验结果表明本发明所制的样品加速6个月各项质量指标未发生明显变化，均符合质量标准要求，说明本发明制备的样品具有良好的质量稳定性。

Claims (6)

1.一种丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于：其含有药用活性成分丁酸氯维地平、两亲性mPEG-PCL载体材料、以及药学上可接受的辅料；其中所述的丁酸氯维地平、载体材料mPEG-PCL和药学上可接受的辅料的质量比为：(0.5-2)：(120-200)：(80-120)。

2.权利要求1所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂，其特征在于：所述mPEG分子量为2500-5000，PCL分子量为2500-5000；所述药学上可接受的辅料包括冻干赋形剂、pH调节剂；所述冻干赋形剂为甘露醇、乳糖或蔗糖中的一种或几种；所述胶束粒径为20nm-100nm。

3.根据权利要求1或2任一所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用薄膜水化法制备：将丁酸氯维地平与载体材料mPEG-PCL溶解在有机溶剂中，得澄清有机溶剂溶液，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物混合膜，真空干燥过夜，除去残留的有机溶剂；加入一定量的注射用水，水化后，使其呈澄清透明状，加入冻干赋形剂，溶解，调节pH至6.0-8.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

4.根据权利要求3的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于：所述有机溶剂包括丙酮、甲醇、二氯甲烷，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是(5-7)：100 mL/mg；所述注射用水的用量为：注射用水体积与丁酸氯维地平质量的比值范围是1：(0.25-1.0) mL/mg；所述的水化方法包括：超声、37℃水浴振荡、涡旋或37℃水浴搅拌中的一种或几种，水化时间为30-90min。

5.根据权利要求1或2任一所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于采用透析法制备：将丁酸氯维地平和载体材料mPEG-PCL溶解在与水混溶的有机溶剂后，装入透析袋中用水透析至有机溶剂除干净，加入冻干赋形剂，溶解，调节pH至6.0-8.0，经0.22μm无菌微孔滤膜过滤，冻干即得。

6.权利要求5所述的丁酸氯维地平聚合物胶束冻干制剂的制备工艺，其特征在于：所述有机溶剂包括丙酮、甲醇，有机溶剂体积与药物和载体材料总质量的比值范围是(5-7):100mL/mg。