CN100525753C - 辅酶q10亚微乳注射液及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，可以注射，也可以口服，属药品、保健品技术领域。它是由下述原料按重量比组成：辅酶Q10∶大豆油∶卵磷脂∶甘油∶油酸∶注射用水＝0.1～2∶7～30∶0.5～3∶2～2.5∶0～1∶65～89；通过高速匀浆机搅拌或超声波振荡形成初乳，经高压均质机制备成辅酶Q10亚微乳剂。该种制剂是一种水包油型亚微乳剂，将主药辅酶包裹在水包油微球油相中，从而减轻了注射刺激性反应，以及溶血、过敏副反应，具有靶向作用，提高了药效。
Description
技术领域
本发明涉及一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂对心血管疾病、肝炎、免疫力低下等疾病具有较好治疗作用，可以注射，也可以口服，属药品、保健品技术领域。
背景技术
辅酶Q10又名泛醌，也称为葵烯醌、泛醌醇、维生素Q、维生素辅酶Q，英文名称为Coenzyme Q10，Ubiquinone，分子式为C59H90O4。该物质是人体自体物质，也广泛存在于动物心脏等器官，可从动物心脏中提取得到，也可以通过化学合成，生物合成得到。辅酶Q10是人体中不可缺少的重要生理物质，其化学结构特点决定了它在人体中具有许多重要生理功能，它是生命活动中重要的传递物质，是线粒体呼吸链限速反应的关键性物质，在细胞能量生成，增强生物活力方面发挥重要作用。人体中含Q10总量为500—1500mg，20岁左右达到高峰，然后迅速减少，70岁以后比20岁年轻人减少57％。研究发现，在很多患病病人中，辅酶Q10生理水平下降明显，如心衰病人(HF)中，病人心肌及血液中辅酶Q10含量明显降低，从外源补充辅酶Q10后，明显改善病人症状。研究发现，很多免疫力低下的病人，其辅酶Q10生理水平较低，补充辅酶Q10后，症状得到改善。因此，人体从外源补充辅酶Q10，治疗各种辅酶Q10生理水平低下成为一种公认的临床治疗方法。
目前，辅酶Q10给药方法包括口服与注射两种方法，由于辅酶Q10是脂溶性物质，难溶于水，口服给药生物利用度较低，近年已经开发出多种提高口服给药生物利用度的方法，如包合技术、固体分散、微囊、自乳化技术等。在注射给药方面也开发了一些方法，如采用表面活性剂助溶，微乳技术等。但存在很多问题，如中国药典登载的辅酶Q10注射液，是采用大剂量的吐温80进行助溶，临床上产生很多过敏，溶血现象。同时，由于辅酶Q10对光、热、水不稳定，所以Q10注射液非常不稳定，很易分解。并且只能采用肌注方式，微乳技术虽然改善了上述技术，但由于也要添加一些表面活性剂作为助乳脂剂，加之很多辅料注射安全性没有确定，目前应用尚存困难。
辅酶Q10由于其重要的生理作用，已成为了医学界，药学界研究热点，已公开发表的文献，专利数量较多，其中近年有关辅酶Q10用途专利很多，经检索与本专利关联专利有如下专利：①世界专利WO20041080208，该专利采用乳化技术，但属于食品领域，主要公开了制备一种可口服的乳粉及有机共同组成的配方及工艺，没有涉及到辅酶Q10亚微乳注射剂技术。②中国专利CN200410022007中描述了一种稳定的辅酶Q10注射液制备方法，主要采用表面活性剂吐温80助溶，同时加了Ve等抗化剂手段，但不能彻底隔离水，稳定性将受影响：表面活性剂也会加大副作用的发生。③中国专利CN02808179描述了一种含有辅酶Q10的微乳剂预浓缩物和微乳剂，主要采用表面活性剂吐温80及甘油三酯等制备而成适于口服，不适于注射。在文献Int.J.Pharm 2004 Apr 1：273(1—2)：63—73中作者PalamkuluA描述了一种辅酶Q10自乳化给药系统，主要采用油相与多种表面活性剂混合制成口服制剂，口服后与胃液混合后，形成微乳，以促进辅酶Q10吸收，与本专利有较大区别，以上专利及内容均未涉及辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法，该制剂是一种水包油型(o/w)亚微乳剂，可将主药辅酶Q10包裹在水包油微球油相中，从而提高了制剂主药辅酶Q10稳定性，减少溶血，过敏剂反应，减轻注射刺激性反应，并使药效更为持久，同时增加了新的给药途径。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种辅酶Q10亚微乳注射液及制备方法。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液，是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：植物油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.1～2：7～30：0.5～3：2～2.5：0～1：65～89。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液由下述原料按优选值重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：蛋黄卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.15～0.4：8～20：1.5～2.5：2.5：0～1：75～88。
所述的植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法为：
按上述重量比分别取辅酶Q10、大豆油、油酸放入高速匀浆机中混溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和注射用水，将卵磷脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的注射用水，以5000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过1～10次循环，形成均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分装后采用热压或流通蒸汽进行灭菌，流通蒸汽灭菌条件是100℃，30分钟，湿热灭菌为121℃，15分钟。也可以采用微波灭菌，灭菌方法是分装密封后，微波2450MHz频率，灭菌10-300秒以上。
所述的制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有辅酶Q10的水包油型亚微乳剂，水包油微球粒径通常在1μm以下，含辅酶Q10 1～20mg/ml。
本发明辅酶Q10亚微乳剂的含量测定方法主要采用高效液相色谱法，方法是取辅酶Q10乳注射液适量，真空减压干燥，甲醇定容至规定浓度后，
低温冷冻30分钟，过滤。取续滤液作为供试品溶液，进样1μl，色谱条件：C18柱，流动相甲醇：无水乙醇＝50：50(重量比)，检测波长275nm。本发明辅酶Q乳剂粒径测定方法，取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成3000-5000倍，混匀，作为供试液，采用动态激光光散射粒径测定仪测定。
本发明制剂的稳定性试验：
取市售辅酶Q10注射液与本制剂进行影响因素试验及长期稳定性考察。
1、光影响试验：
取售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1 光线对Q10注射液影响
2、高温影响试验：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)在60℃，放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2 高温对Q10注射液影响(60℃)
3、室温长期放置稳定性考察：
取市售辅酶Q10注射液与本发明制剂(2.5mg/ml)，在低温2—10℃，避光条件下，放置一年，分别于0月、3月、6月、12月取样测定，结果见表3。
表3 室温(25℃)长期放置稳定性考察
稳定性试验结果表明：本发明辅酶Q10亚微乳注射液与市售辅酶Q10注射液比，稳定性有较大提高。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液刺激性试验：
1、选成年健康家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组给生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳注射液。经耳缘静脉给药，20ml/只，1ml/分恒速推入，药后两小时处死动物，取注射部位，10％福尔多林液固定，石蜡包埋，H.E.染色，普通显微镜下观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
2、选成年家兔24只，雌雄兼用，体重2.0～2.5kg，随机分组，第一组为生理盐水，第二组为辅酶Q注射液，第三组为辅酶Q亚微乳注射液。每日经耳缘静脉给药一次，20ml/只，1ml/分恒速推入，连续给药一周，第七天药后2小时处死动物，取注射部位，10％福尔马林液固定，石蜡包埋，H.E.染色，普通显微镜观察注射部位血管，毛细血管对药物的反应。
3、试验结果：
肉眼观察结果：辅酶Q10亚微乳注射液组8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，而辅酶Q10注射液组8例中有6例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润，两者均有不同程度的间质浮肿。辅酶Q10注射液组8例中有6例都存在混合血栓。辅酶Q10乳注射液8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应，但辅酶Q10乳注射液显著轻于注射液。
本发明辅酶Q10亚微乳注射液释放度试验：
以220m1 PH7.4的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速为100rpm/分，温度为37℃，将内含20ml释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，平衡12小时，取10ml辅酶Q10亚微乳注射液(相当于辅酶Q1025mg)，置释放介质中，分别于30、60、120、180、240分钟取出透析袋，定量取出袋内溶液15ml按照释放介质中药物含量的测定方法测定，计算出不同时间的释放量，其中一个袋在释放介质中停留8小时后测定其袋中药物浓度亦即药物完全释放后溶液中的总浓度。结果见表4及附图。
表4.辅酶Q10亚微乳注射液三批样品释放度(％)
由表结果可见，辅酶Q10亚微乳注射液具有缓释长效作用。
本发明的优点效果如下：
辅酶Q10是大豆油其中一个成分，具有较强脂溶性，与大豆油完全互溶，形成乳剂后，与水和空气完全隔离，增加了辅酶Q10的稳定性。辅酶Q10药物处于水包油脂微球的油相中，水相中不含有辅酶Q10成分，制剂中不含有机助溶成分，如吐温—80、PEG400等，对血管刺激性将大大减轻，避免溶血、过敏现象发生；同时，由于外水相中不含辅酶Q10成分，将有效降低由于药物引起的静脉炎，过敏的可能性，增强患者的顺应性。由于辅酶Q10可自油相中缓慢释放，可较长时间维持血药浓度，而市售辅酶注射液将很快从血液中清除掉。
具体实施方式
实施例1
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：注射用水＝0.1：7：0.5：2：89；
按上述重量比称量辅酶Q101g，加入到70g注射级大豆油中(铁岭市北亚药用油公司)，使溶解；将5g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以10000rpm，混合均质2-5分钟，加入790g注射用水，20g甘油，以10000rpm，均质3-5分钟，形成初乳，将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司)中，通N2保护，初压力为20～30MPa，循环2分钟，然后升至80～100Mpa，循环6次，放出均质乳。在百级净化车间中，采用微孔滤膜设备，过0.45μm滤膜，分装，流通蒸汽灭菌，灭菌条件是100℃，30分钟。经液相色谱测定，含辅酶Q100.9mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于90％。
实施例2
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝2：30：3：2.5：1：65；
按上述重量比取辅酶Q1020g，加入到300g注射级大豆油中，使溶解，加油酸10g；将30g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到150g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5分钟，加入500g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在20MPa的压力下，通N2保护，经过1次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q1018mg/ml，粒径1000nm以下乳粒大于85％。
实施例3
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝1：17：2：2.2：0.5：75；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到170g注射级大豆油中，使溶解，加油酸5g；将20g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以20000rpm，混合均质2-5分钟，加入550g注射用水，22g甘油，以20000rpm，均质3-5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在60MPa的压力下，通N2保护，经过5次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q1011mg/ml，1000nm乳粒大于93％。
实施例4
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：注射用水＝0.25：10：1.8：2.5：85；
按上述重量比称量辅酶Q102.5g，加入到100g注射级大豆油中使溶解；将18g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以5000rpm，混合均质5分钟，加入750g注射用水，25g甘油，以5000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MPa的压力下，通N2保护，经过6次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q2.4mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例5
本发明辅酶Q10亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝1：20：1.5：2.5：1：76；
按上述重量比称量辅酶Q1010g，加入到200g注射级大豆油中，使溶解，加油酸10g；将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以18000rpm，混合均质5分钟，加入660g注射用水，25g甘油，以18000rpm，均质5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在100MP的压力下，通N2保护，经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q109mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于95％。
实施例6
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：注射用水＝0.4：20：2.5：2.5：88；
按上述重量比称量辅酶Q104g，加入到200g注射级大豆油中，使溶解；将25g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到100g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5分钟，加入780g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2保护，经过10次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q103.7mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例7
本发明辅酶Q亚微乳注射液是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.15：8：1.5：2.5：1：75；
按上述重量比称量辅酶Q101.5g，加入到80g注射级大豆油中，使溶解；加油酸10g，将15g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司)分散到200g水中；在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm，混合均质2-5分钟，加入550g注射用水，25g甘油，以15000rpm，均质3-5分钟，形成初乳，然后，使用高压均质机，在80MPa的压力下，通N2保护，经过3次循环，形成均一的乳剂。其余同实施例1。经液相色谱测定，含辅酶Q101.5mg/ml，粒径50～200nm乳粒大于89％。
实施例8
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用2450MHz频率微波灭菌10秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占99％以上。
实施例9
其它同实施例1，经0.45μm微孔滤膜过滤得到亚微乳剂分装，使用2450MHz频率微波灭菌300秒，即得。液相色谱测定，粒径小于1μm占99％以上。
实施例10
其它同实施例1，蛋黄卵磷酯改为大豆卵磷酯，制备了辅酶Q10亚微乳剂，经测定，为均一的白色乳剂，粒径小于200nm(0.2μm)占93％。
实施例11
其它同实施例1，将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例12
其它同实施例1，将大豆油换成菜子油。同样能够得到均一乳剂。经测定，粒径1μm以下占88％。
实施例13
其它同实施例1，将大豆油换成麻油。同样能够得到均一乳剂。经测定，粒径1μm以下占87％。
实施例14
其它同实施例1，灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间，即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充N2，灌装。
实施例15
其它同实施例1，灭菌的方法采用湿热灭菌方式，条件是121℃，15分钟。
实施例16
其它同实施例1，制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
Claims (7)
1、一种辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是它是水包油型辅酶Q10亚微乳注射液，由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：植物油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.1～2：7～30：0.5～3：2～2.5：0～1：65～89。
2、按权利要求1所述的辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是由下述原料按重量比组成：
辅酶Q10：大豆油：蛋黄卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.15～0.4：8～20：1.5～2.5：2.5：0～1：75～88。
3、按权利要求1所述的辅酶Q10亚微乳注射液，其特征是所述的植物油为大豆油、麻油或菜子油；卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
4、一种辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征是水包油型亚微乳注射液由下述原料按重量比组成：辅酶Q10：植物油：卵磷脂：甘油：油酸：注射用水＝0.1～2：7～30：0.5～3：2～2.5：0～1：65～89；
其制备方法：
按上述重量比分别取辅酶Q10、大豆油、油酸放入高速匀浆机中混溶，形成油相；按上述重量比分别取卵磷脂、甘油和注射用水，将卵磷脂分散到适量的注射用水中，向上述油相加入已分散卵磷脂的注射用水及按上述重量比所取的甘油，高速均质2～5分钟，再加入剩余的注射用水，以5000～20000rpm均质3～5分钟形成初乳；然后，使用高压均质机，在20～100MPa的压力下，通N2保护，经过1～10次循环，形成均一的乳剂，制备好的乳剂首先使用0.45μm的微孔滤膜加压过滤，分装后采用热压或流通蒸汽进行灭菌，流通蒸汽灭菌条件是100℃，30分钟，湿热灭菌为121℃，15分钟。
5、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征是：所述的灭菌的方法采用过滤除菌方式，在百级净化车间，即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后，再采用0.22μm微孔滤膜过滤，充N2，灌装。
6、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征是：所述的灭菌的方法采用微波灭菌的方法，即辅酶Q10亚微乳剂过滤后，充N2，灌装，微波2450MHz频率灭菌10-300秒，即得。
7、按权利要求4所述的辅酶Q10亚微乳注射液的制备方法，其特征是：所述的制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
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