KR100211772B1 - 활성물질을 함유하는 동결건조 유제 - Google Patents

Abstract

활성물질을 함유하고 있으며, 원래의 유제가 되게 증류수로 재분산시킬 수 있는 동결건조 유제, 및 그의 조제방법에 관한 발명이다.

재분산시킨 유제는 장관 이외의 사용에 적당하다.

Description

활성 물질을 함유하는 동결건조 유제

본 발명은 원래의 유제(乳劑:emulsion)를 만들기 위하여 증류수로 재분산시킬 수 있는 동결건조 유제에 관한 것이다.

특히, 본 발명은, 활성 물질을 함유하며 그의 외부 수성 상(external aquedous phase)이 동결건조에 의해 제거되어서, 물의 자연적인 부가에 의해 시초의 제제(製劑)에 상당하는 입도분포를 가진 원래의 유제를 만들게 재분산시킬 수 있는, 지방(脂肪)유제에 관한 것이다.

유제들은, 내부의, 분산 상(disperse phase)인 하나가, 외부의, 연속 상인 타에 미세하게 분산되는, 둘의 서로 섞이지 않는 액체로 구성되는 분산 계들(disperse systems)이다.

지방유제는, 내부 분산상이, 물로 구성되는 외부 상에 순일하게 분산되는, 매우 미세한 지방 입자들로 이루어지는, 유화계이다. 이 형식의 유화 제제들은 바람직하게 장관(腸管) 이외에 사용되며 특히 입으로 음식을 취할 수 없는 환자의 정맥내로 영양을 공급하는데 사용된다.

정맥 내로 투약될 수 있는 지방 유제들은 그들 성분의 허용성과 지방입자의 입경(Particle size)에 대한 요구가 높다. 토코페롤아세테이트 및 타의 보조 물질 따위의 산화 방지제뿐 아니라 지방 성분으로서 콩, 잇꽃(safflower) 및 면실유 따위의 고함량의 불포화지방산의 오일 등이, 유화제들(emulsifiers)로서 계란, 콩 및 뇌의 레시딘 따위의 인지물(燐脂物:lecithin)이 바람직하게 사용된다. 지방입자는, 혈압의 변화 및 색전증(embolism)의 위험을 피하기 위하여, 평균입경이 1을 초과하지 않아야 한다.

유제는 보통, 가열된 오일과 수성 상을 믹서로 예유화하고, 고압 균질기를 사용하여 미세유화하며 또 비등점이상 가열한 증기로 연속 안정화함에 의하여 조제된다.

주사가능 약품에 관한 논문집 [미국 병원 약제사 회, 237-244면 (1986),로렌스 A.트리셀]은, 시중에서 구할 수 있는 약간의 제제를 기술하고 있다. 그 것들은 콩기름이나 잇꽃기름, 계란 레시딘, 글리세롤 및 물이 들어 있으며 평균 입경이 ≤ 0.5이다.

지방 유제는 장관 이외로 투여될 약용물에 대한 매개물 계로서 또한 반복적으로 사용된다. 이 경우의 목표는 유화계로부터의 제어된 해방에 의해 치료효과와 약물성 물질의 안전을 증대시키는데 있다.

그들의 가용성 특성에 따라, 유제의 친유 활성 물질은 지방 입자에 일부 또는 전부 혼합된다. 이는 그들의 약리운동 동작은 활성물질이 먼저 방출되는 매개물 구성의 약리운동의 작동에 의해 중대하게 결정된다는 것을 의미한다. 지연방출은 활성 물질의 국부적 고농축을 피하고, 감성(減成:degradation)을 감소하며 따라서 작용의 지속기간을 증대시킨다.

이 형식의 유화계는 프로스타글랜딘, 특히 프로스타글랜딘 E₁(PGE₁)에 대해 현저하게 유리하다. PGE₁은, 예를 들어, 동맥 폐색 질환의 치료에 성공적으로 사용되는 대단히 활동적인 조직호르몬이다. 이런 목적에 사용되는 것은 PGE₁-α-시클로덱스트린 복합체이며, 생리학적 염성 용액(saline solution)에 용해되어, 장관 이외로, 바람직하게 동맥내부에, 가능한 한 치료를 받을 신체부위에 가깝게 주사된다. 그러나, 동맥내부주사 중 고압상태와 작은 희석효과는 장비 및 치료의의 훈련을 크게 요구한다. 정맥주사가 실행하기 단순할지라도, 이 경우의 주입에 있어서조차, PGE₁의 국부 자극 효과로 인하여 천천히 그리고 비교적 고 희석 상태에서 만이 가능하다. 전체적으로, 표적장소에 도달하기 전에 맥 관계에 있어서의 활성물질의 연장된 체류시간과, 특히, 폐의 순환을 통한 추가 통과는 활성물질의 감성을 증대시키는 원인이 된다. 동맥내 및 정맥내의 양자의 주사는 장비 및 주사속도의 조심스러운 조정이 크게 요구되며 따라서 통상 병원에 행해지고, 동맥 폐색 질환의 치료에 있어 귀중한 활성 물질의 광범위한 사용을 방해하는, 기정의 의사에 의해서는 행해지지 않는다.

이런 등사의 문제점들은 지방유제에 PGE₁을 혼합함으로써 기피할 수 있다. 활성 물질의 지연 방출은 국부 고응축을 피하고, 활성 물질의 감성을 감소하여 작용의 존속기간을 증대시키므로 이러한 형식의 제제는 정맥 약 주사에도 또한 적당하다.

활성물질을 함유하는 그러한 지방유제의 조제방법은 상기에 언급한 지방유제의 조제방법과 같으며, 혼합할 활성물질이 예유화를 행하기 전에 오일상에 용해되는 것이다. PGE₁함유의 이러한 형식의 지방유제가 PGE₁의 종래의 사용에 대해 설명한 불리함을 해소하는데 적당하다고 해도, 그들은 활성 물질의 가수분해 감성에 때문에 저장 안정성이 낮아, 그들의 일반 활용성을 방해한다.

유제내의 활성 물질을 안정화하는 하나의 가능성은 활성 물질을 몰아내는 물질의 제거이다. 이의 일례가 US-A 4,684,633에 기재돼 있으며 포스파티딜 에탄올아민 프리의 계란 레시딘을 사용함에 의하여 프로스타글랜딘, 콩기름, 계란 레시딘, 글리세롤 및 물을 함유하는 유화 조성물에 있어 단행되는 활성 물질의 안정화를 기술하고 있다. 그러나 활성 물질의 안정화는 125에서 2.2분동안의 짧은 안정화의 상태에 대해서만 나타내 있다. 장기간의 저장에 있어서의 안정성에 관한 데이터가 없다. 제제는 또한 물을 함유하고 있으므로 가수분해의 결과로서의 활성물질의 감성은 원칙적으로 제외될 수가 없다. 기술한 그 활성물질에 대해서만 안정화가 생겨나 보편적으로 적용할 수가 없다는 것이 기본적 약점이다.

활동물질의 안정화에 더하여 투여준비가 된 지방유제에 있어서는, 본래대로의 활성물질을 가진 지방유제들은 단지 사용전 즉시 조제함에 의하여 또한 사용할 수 있다. 그 한 예가 EP 0331 755에 개시돼 있다. 종래의 지방유제와 물, 액체 폴리알킬렌 글리콜, 액체 알킬에탄올아민 또는 복수의 수산기를 함유하는 액체알코올의 활성물질 용액이나, 또는 활성 물질, 당류 및/또는 아미노산으로 이루어지는 활성물질 조성물로 구성되는 킷(kit)을 기술하고 있으며, 그들은 사용전에 즉시 조합되어 단호하게 혼합되는 것이다. 단호한 혼합은 지방유제에 활성물질을 분산시키는 것을 가능하게 하는데 절대적으로 필요하다. 따라서, 예를 들어, 실시예 5에 기술한 활성 물질 유제는 2-3분 간의 혼합에 의하여 조제된다. 그러나, 장시간의 혼합은 사용에 불리하다.

EP 0 331 755, 실시예 3에 언급된 프로스타글랜딘에 관련하는 예는 프로스타글랜딘과 트리에탄올아민으로 이루어지는 활성물질 조성물을 기술하고 있다. 그렇지만, 트리에탄올아민은 생리학상으로 결함이 없지 않으므로 제약제제에 있어서의 그의 사용, 특히 주사가능제품에 있어서는, 피해야 한다.

따라서, 가수분해의 결과로서의 PGE₁감성을 피하고, 생리학상으로 흠잡을 데 없으며 취급이 간단한 유화제제에 대한 필요가 계속돼온 것이다. 이런 형식의 제제는 물의 부재에 기인하는, 저장에 있어서의 활성물질의 가수분해 감성을 원칙적으로 사전배제하고, 물의 첨가에 의해 용이하게 재분산되며, 최초부터 유제의 지방상에 활성물질의 분만을 확실하게 해야 한다.

이러한 형식의 제제는 활성물질을 함유하는 지방유제의 동결건조에 의해 조제되게 되고, 그 것은 무수 제제로서 저장 안정성의 기대의 원인이 되며 투약전 물로 본래 제제로 복원시킬 수 있다. 그러나, 연구논문들은 유제의 동결건조가 지방입자의 유합(癒合)의 원인이 되며 따라서 그의 입자의 확장의 원인이 되거나 그들의 완전파괴의 원인이 되기까지 한다고 말하고 있다. 여러 연구기관이 동결건조의 결과로서의 유제의 이러한 유합을 저온보호제를 첨가함에 의하여 방지하려는 시도를 반복해 왔다. 그러나, 결과는 이러한 조치조차도 평균입경의 증대를 방지할 수 없다는 것을 나타내고 있다 [Liadser M. 및 그 외의, 수중유(oil-in-water)의 동결건조에 있어서의 지지물의 사용, J. Pharm. Pharmacol 23, 450-455(1968): 람반디. 및 그 외의, 동결건조 O/W 유제에 관한 안정성 연구, Indian J. Pharm. 39, 52-55(1977)]. 벤소우다 및 그 외는 동결건조의 결과로서의 평균입경의 증대는 유제입자의 크기를 줄임으로써 증대한다는 것을 또한 보이고 있다 [벤소우다 와이. 및 그외의, 유제의 동결건조 -저온보호제의 입도측정 상의 응결의 영향, Pharm. Acta helv. 64, 40-44(1989)]. 그러나, 정맥주사 투약용 유제는, 색전증을 피하기 위하여 평균입경이 1이하이어야 한다. 동결건조의 결과로서의 입경증대의 방지는 따라서 특히 어려운 것 같으나 안전 이유로 인하여 불가결하다.

정맥주사의 사용에 적당하다는, 동결건조의 복원가능 유제들이 JP 60239417과 ZA 86 04 032에 기재돼 있다. JP 60239417 은 당류와 당알코올 따위의 저온보호제 및 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴 및 히드록시프로필 셀류로즈 따위의 수용성 폴리머를 첨가해서 하는 동결건조 유화계의 조제를 기술하고 있다. 그러나, 재분산시킨 유제의 입경이 시초의 유제에 있어서 보다 모두 크다는 것이 실시예들에서 명백하다. ZA 86 04 032 는 동결건조 유제 조성물들 및 그들의 조제방법을 개시하고 있다. 기지의 방법과 충전당(bulking sugar)의 첨가에 의해 종래의 지방유제를 조제한 다음, 그유제를 -20이하의 비등점을 가진 비등액에 분무하여 동결건조한다. 그 실시예들은 그러나, 이 경우에 있어서 조차도 물로 복원한 후의 지방입자의 입경이 시초의 유제보다 큼을 나타내고 있다.

물로 복원한 후에 시초의 제제에 상응하는 입자분산을 가지는 동결건조 유제가 선행기술에는 존재하지 않는 것이다.

의외로, 활성물질을 함유하고 적어도 하나의 저온보호제/충전당을 함유하며 물의 첨가에 의하여 재분산할 수 있어 원래의, 물 함유의, 상응하는 입경분포의 유제를 함유하는 활성물질이 되게 되는 무수 유제조성물을 이제 발견하였다. 응집 외부 수성 상이 없는 유제조성물은 무수(無水)라 일컬어진다. 이형식의 조성물은 활성물질(들)의 가수분해감성을 피하여 높은 저장 안정성을 지닌다.

그 유제조성물은 친수 유화제와 아세틸화 모노글리세리드를 유리하게 함유하고 있다. 친수 유화제는 표면활성제로, 그의 유화동작은 그들의 친수기에 의해 결정적으로 정해지며 바람직하게 수중지방 유제를 형성한다.

유제조성물은 에톡실화 트리글리세리드 또는 불포화 더블 본드(double bonds)를 가진 폴리옥시에틸렌 히드록시 지방산 에스테르 및 아세틸화 모노글리세리드를 바람직하게 함유하고 있다.

이 유제조성물은, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀산염(매크로골 글리세롤 리시놀산염)이나 폴리옥시에틸렌 660 12-옥시스테아린산염(매크로골 660 12-옥시스테아린산염) 및 디아세틸화 모노글리세리드 또는 디아세틸화 및 부분 아세틸화 모노글리세리드의 혼합물을 특히 바람직하게 함유하고 있다.

이 경우 특히 유리한 것이, 2중량내지 40중량의, 바람직하게 20중량의 부분 아세틸화 모노글리세리드를 함유하는 아세틸화 모노글리세리드이다.

본 발명의 상책의 실시양태에 의하면, 친수 유화제 및 아세틸화 모노글리세리드는 중량으로 1 : 10 내지 2 : 1의 비, 바람직하게는 중량으로 2 : 3 의 비로 공여된다.

본 발명에 따른 무수 유제 조성물의 특히 우선하는 실시양태에 의하면, 후자는 적어도, 프로스타글랜딘, 특히 PGE₁의 활성물질기로부터의 한 활성물질을 함유한다.

본 발명에 따른 유제조성물의 또 하나의 유리한 실시양태는 모노-, 디- 또는 올리고사카리드에 대해 생리적 내약성이 있는, 소르비톨 및/또는 마니톨 따위의 특히 락토제 또는 당알코올을 저온보호제/충전제로서 함유한다.

본 발명에 따른 유제 조성물의 또 하나의 우선의 실시양태에 의하면, 후자는 유리하게 α-, β-, γ- 또는 δ-토코페롤, 바람직하게 α-토코페롤의 기(group)로부터 적어도 하나의 관습상의 산화방지제와, 또한 인산염, 호박산염 및 초산염 따위의 생리적 내약성의 그의 염들 및/또는 생리적 내약성의 완충염들을 함유한다.

본 발명에 따른 유제조성물의 또 하나의 우선의 실시양태에 의하면, 그의 내부 분산 상은, 물로 복원한 후의 평균 입경이 0.1내지 5, 바람직하게 0.2내지 1.0이다.

본 발명에 따른 무수 유제조성물의 또 하나의 특히 우선하는 실시양태는, 저온보호제/충전제를 함유하며 동일한 입도분포를 가진 원래의 물함유의 유제를 만들기 위하여 물을 첨가하여 재분산시킬 수 있다.

본 발명에 따른 유제 조성물은, 제약의 생산에 있어서의 관습상의 방법과 기술로 조제된 유제로부터 동결건조에 의해 수성상(aqueous phase)을 제거함에 의하여 조제될 수 있다.

발명은 따라서 또한 무수 유제 조성물을 함유하는 활성물질의 조제에도 관련하며, 발명에 따라, 활성물질 함유 유제가 종래의 방법에 의해 조제되어 그의 내부 수성 상이 동결건조에 의해 실제적으로 제거된다는 점에서 특징지워진다.

본 발명에 의하면 친수 활성물질을, 수성 상에 용해시킴에 의하여, 그리고 유화제와 지방을 함유하는 상에 용해시킴에 의해, 유제조성물에 혼합하는 것이 가능하다. 대신, 활성물질은, 동결건조가 행해지기 전에 즉석에서 또한 첨가될 수 있으며, 가수분해 및/또는 불안정한 열에 민감한 활성물질에 특히 유리하다. 이는 본 발명에 따른 활성물질을 함유하는 유제조성물을 조제하는 방법이 활성물질의 물리화학적 특성을 적합하게 함에 유리한 방법으로 적합될 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명에 따른 방법의 편리한 실시양태에 있어서는, 적어도 하나의 활성물질이 수성 상의 상태에나 유화 전의 유화제와 지방을 함유하는 상태에 용해되거나, 또는 적어도 하나의 활성물질이 그것이 동결건조되기 전에 유제에 첨가되거나 한다. 이 경우 분산계 내의 활성물질 분산이 동결건조 전 보장되는 것에 주의하여야 하며, 이는 균형투석, 층별투석 및 한외여과 따위의 관습적 방법으로 용이하게 저지될 수 있다.

[조 제]

[실시예 1 - 유제조제]

3.42g의 구연산과, 1.57g의 2수화 구연산염 3나트륨 및 60.0g의 락토제를 475g의 주사용 증류수에 가열에 의해 용해시켰다. 그 다음, 12.0g의 폴리옥시에틸렌 660 12 옥시스테아린산염과 그리고 25의 수산기를 가진 18.0g의 디아세틸화 모노글리세리드를, 불활성 분위기(질소) 하에 약 30에 가열함에 의하여 30.0g의 탈수 에탄올에 용해하였다.

온도제어 장치와, 교반 도구 및 이가 있는 림 분산기(Ultraturrax, IKA-Werke, 독일 슈타우펜의 Jahnke Kunkel 사 제)가 있는 적당한 예살균 반응 용기(IKA실험 반웅기 LR-A 1000, 독일 슈타우펜의 Jahnke Kunkel사 제)에 수성 상을 옮기어 1 mbar보다 낮은 진공하에서 교반하는 동안 80에 가열하였다. 진공과 교반을 유지하면서, 에탄올 유화제 지질 상을, 얼트러튜렉스를 사용하여 수성 상에, 마찬가지의 단호한 균질화로 캐뉼러를 통해 직접 서서히 주입하였다. 계속하여, 그 혼합물을 계속적인 교반과 진공을 유지하면서 실온에 냉각하는 동시에 이가 있는 림 분산로드를 사용하여 몇번에 걸쳐 약1분동안 단호한 균질화를 단행하였다.

그 냉각 유제를 예살균된 물약병에 옮기어 더 처리될 때까지 냉장고에 보관하였다.

활성물질을 혼합하기 위하여, 주사용 물 5ml에 용해된 PGE₁-α-시클로덱스트린 163.9mg을, 예살균한 500ml의 눈금박은 플라스크에 도입하여 조제된 유제로 500ml에 가깝게 만들었으며, 입경 측정을 위해 시료를 채취하였다. 활성물질을 함유하는 용액을 무균상태하에 또 2 m1/단일공여량의 용량의 디스펜세트(Dispensette)를 사용하여, 예살균한 물약병에 약 1cm의 높이로 옮기었다. 채워진 물약병을 스토퍼를 마련하여 동결건조장치에 넣어 -45에서 5시간 동안 동결시키었다. 후속 동결건조 방법을 아래의 표에 보인 바와같이 단행하였다.

계속해서 동시 질소 도입으로 진공을 제거하였고, 약병을 스토퍼의 유압식 하강에 의해 닫았으며 무균 상태하에서 그 것을 연 다음 동결건조 장치에서 들어 내었다.

그들은 물기가 없는 균질의 것으로 보이는 덩어리를 함유하였으며 물의 첨가로 임의로 분해시키어 유제를 만들어 내었다.

1.5g의 구연산 1수염과 2.34g의 2수화구연산염 3나트륨 및 60g의 라토제를 가열에 의하여 476g의 주사용 증류수에 용해시키었다. 게다가, 12.0g의 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀산염과 수산기 4를 가진 18.0g의 디아세틸화 모노글리세리드를 30g의 탈수 에탄올에, 은근한 가열로 또 질소분위 하에 용해시키었다. 이어서, 실시예 1의 조제방법에 따라 유제를 조제하였고, 활성물질을 혼합하여, 입도측정의 시료를 채취하였으며, 동결건조를 행하였다.

실시예 1에서와 마찬가지로, 물기가 없는 균질의 것으로 보이는 제품덩어리들이 형성되었으며 증류수를 첨가하여 임의로 유제로 분해시키었다.

[입도 분포]

입도에 관한 동결건조와 재분산의 결과를 시험하기 위하여, 동결건조 전과 동결건조 및 증류수로 행한 재분산 후의 유제입자의 용적분포를 레이저 광 분산(영국 WRl4 IAQ 우스터시어 맬번 스프링 레인 사우스의, 맬번 인스트루먼트 사 제의 맬번 마스터 사이저, 시리즈 3.01)에 의해 산출하였다.

용적분배들의 비교는 특히 임계의 큰 입자들에 있어서, 후자가 그들의 성질에 의해 전용적의 꽤 많은 부분을 제공하기 때문에, 아주 약간의 변화까지도 드러낸다. 하기의 표는, 실시예들에서와 같이 본 발명에 따라 조제된 유제들의 입도 정량을 측정한 결과들이다. 그들은, 용적분배를 특징지우며, 또 각 경우에 있어서 그들 이하의 소입자들과 함께 전용적의 10, 50, 90또는 99를 포함하는, 최대 입도를 내포하고 있다.

증류수를 첨가하여 복원한 유제의 입도분배가 시초의 유제의 입도분배와 일치한다는 것이 분명하다.

Claims (17)

1. 하나 이상의 활성물질, 하나 이상의 저온보호제, 친수 유화제 및 극성지방으로서 아세틸화 모노글리세리드를 함유하며, 동결건조시킨 후에 물을 가하여 재분산시키면 동결건조시키기 전의 유제와 동일한 입도 분포를 갖는 유제를 생성시킴을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
2. 제1항에 있어서, 친수 유화제로서 에톡실화 트리글리세리드 또는 폴리옥시에틸렌 히드록시 지방산 에스테르를 함유하며, 극성지방으로서 불포화 이중결합을 갖는 아세틸화 모노글리세리드를 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
3. 제1항에 있어서, 친수 유화제로서 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀산염 또는 폴리옥시에틸렌 660 12-히드록리스테아린산염을 함유하며, 극성지방으로서 디아세틸화 모노글리세리드 또는 디아세틸화 및 부분 아세틸화 모노글리세리드의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
4. 제3항에 있어서, 아세틸화 모노글리세리드가 부분 아세틸화 모노글리세리드를 2 중량내지 40 중량를 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
5. 제1항에 있어서, 친수 유화제와 아세틸화 모노글리세리드가 1:10 내지 2:1의 중량비로 존재함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
6. 제1항에 있어서, 활성성분으로서 프로스타글랜딘의 활성물질 그룹으로 부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
7. 제1항에 있어서, 저온보호제로서 생리적으로 허용되는 모노-, 디- 또는 올리고사카리드 또는 당알코올을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
8. 제1항에 있어서, 추가로 하나 이상의 산화방지제를 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
9. 제1항에 있어서, 동결건조시키고 물로 재조제한 후에 내부 분산상이 0.1내지 3의 평균입경을 가짐을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
10. 제4항에 있어서, 아세틸화 모노글리세리드가 부분 아세틸화 모노글리세리드를 20 중량함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
11. 제5항에 있어서, 친수 유화제와 아세틸화 모노글리세리드가 2:3 의 중량비로 존재함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
12. 제6항에 있어서, 활성물질로서 PGE₁을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
13. 제1항에 있어서, 저온보호제로서 락토즈, 소르비톨 또는 만니톨을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
14. 제8항에 있어서, 산화방지제가 토코페롤 및 생리학적으로 허용되는 그의 염으로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
15. 제14항에 있어서, 산화방지제가 α-, β, γ- 및 δ-토코페롤 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염으로 구성된 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
16. 제1항에 있어서, 추가로 생리학적으로 허용되는 완충 염을 함유함을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.
17. 제9항에 있어서, 동결건조시키고 물로 재조제한 후에 내부 분산상이 0.2내지 1.0의 평균입경을 가짐을 특징으로 하는 활성물질-함유 무수 유제조성물.