TWI516282B - A taxane-containing drug solution containing a pH adjusting agent and a preparation method thereof - Google Patents
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Description
本發明關於藥物製劑技術，尤其是關於一種含有pH值調節劑的紫杉烷類藥物溶液及其製備方法。
紫杉烷類藥物(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel，商品名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批准的兩種紫杉烷類抗癌藥物。紫杉醇與多西紫杉醇水溶性很小，幾乎不溶於水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2%～4%，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50：50，V/V)製成的無色粘稠狀濃溶液，該複合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應的聚氧乙烯蓖麻油，用藥後出現呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應，給患者帶來了安全隱憂和痛苦。可用的多西紫杉醇製劑也存在類似的問題。而多西紫杉醇臨床製劑是吐溫80(Tween-80)溶液與13%的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液含有具有溶血作用的吐溫80(Tween-80)，臨床用藥易發生一定程度的溶血反應，安全性較差。鑒於臨床現有製劑存在諸多不足，故人們對紫杉烷類藥物注射劑的研究與開發較為活躍。
Fortner等(Am. J. Hosp. Pharm.(1975)32,582-584))報道，將水難溶性藥物溶解於適宜的注射用溶劑中製成藥物溶液，使用時分散於注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。
B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩定無毒製劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙醯胺以3：1的比例組成，二甲基乙醯胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時也增加了藥物製劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙醯胺的毒性效應研究進展[J].中國職業醫學，2009，36(1)：66-67)的報道指出二甲基乙醯胺可引起大小鼠體重減輕、視網膜萎縮、腦電波改變、以及肺、胃、肝、腎等損害。
武田光市等“含有水難溶性藥物的醫藥組合物”(中國專利申請：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C. Roche等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。
胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利申請：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。
目前的技術關鍵集中在所選用材料的生物相容性、體內耐受性及劑型穩定性等問題上。儘管對某些劑型的研究取得突破，但是由於載藥量低、穩定時間短，達不到有效治療藥物濃度，其應用仍受到限制。我們開發的“一種紫杉烷類藥物靜脈給藥製劑及其製備方法”(中國專利申請：200810100234.8)，由於處方中不含任何具有毒副作用的助溶劑，如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80(Tween-80)、二甲基乙醯胺、油酸、普維酮等，使其安全性得到明顯的提高，並具有很好的穩定性。
本發明是我們通過對其(中國專利申請：200810100234.8)進一步深入的研究，發現當藥物溶液的pH值處於特定的範圍時，與乳劑混合後所製得分散液的穩定時間與外觀都收到了意想不到的效果，穩定時間顯著延長，分散液液面無浮油現象，外觀較好。從而進一步提高了臨床用藥的安全性與有效性。故本發明是一種改進的紫杉烷類藥物靜脈給藥製劑及其製備方法。
本發明提供了一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配製而成，其中藥物溶液中含有pH值調節劑，該pH調節劑調節溶液pH值的範圍為2.0－4.0，該配製是按體積比為1：10－1：100的比例將藥物溶液和乳劑混合，較佳為該體積比為1：20－1：50的比例，最較佳為為1：25的比例。
本發明的組合物因在配製前在紫杉烷類藥物溶液中加入了pH值調節劑，將溶液pH值的範圍調節為2.0-4.0，使該藥物溶液在和注射用乳劑混合後表現出了強的穩定性。
為此，本發明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物、pH值調節劑和溶劑。
較佳地，各成分的比例為：
紫杉烷類藥物 1-8%(克/毫升)
pH值調節劑 適量，調節pH至2-4
其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。
更佳地，各成分的比例為：
紫杉烷類藥物 1-6%(克/毫升)
pH值調節劑 適量，調節pH至2-3.98
其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。
其中該其他藥用輔料是在配製溶液的過程中，根據需要加入的，如：助溶劑、等滲調節劑、表面活性劑、螯合劑等，是否加入這些藥用輔料取決於紫杉烷類藥物、pH值調節劑和溶劑的性質。
本發明的藥物溶液中，較佳為，調節pH至3-3.98.
本發明的藥物溶液中，該紫杉烷類藥物為任何一種紫杉烷類藥物，較佳為的是已經上市的紫杉醇或多西紫杉醇。
本發明該pH值調節劑為水溶性的酸。該水溶性的酸選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一種或一種以上的混合物；較佳為檸檬酸。
本發明的藥物溶液中，該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；較佳為聚乙二醇400。
本發明還包括本發明溶液的製備方法，包括將紫杉烷類藥物和pH值調節劑在溶劑中溶解，必要時加入其他藥用輔料的步驟。
較佳地，本發明的製備方法包括如下步驟：稱取紫杉醇或多西紫杉醇至溶劑中，在50－100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用溶劑定容；用pH調節劑調節pH值範圍為2.0－4.0；加入0.01-3%克/毫升的針用活性碳，在25－100℃的加熱溫度下吸附15－120分鐘，然後過濾、分裝、封口、消毒，即得。
本發明還提供一種藥物組合包裝，由本發明該紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發明的組合包裝，是將本發明的紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑，分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：10－10：1的比例組合包裝在一起，較佳為1：1的比例，包裝在同一個大的包裝容器中。以一次使用量進行包裝為宜。
本發明該乳劑是一種油水混合的乳化製劑，是油類或油溶液以液滴狀態分散在分散介質中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發明使用靜脈注射乳劑，較佳為靜脈注射用脂肪乳劑，具體如：20%中/長鏈脂肪乳劑，20%長鏈脂肪乳劑等。
本發明該乳劑為市售的注射用乳劑產品或根據現有技術配製的乳劑產品。一般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH調節劑、注射用水等。
其中本發明該注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏仁油、鴨膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、莪述油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種以上的混合物，其含量為1-30%克/毫升。該乳劑中油的濃度以每毫升乳劑中油的克數來表示。
較佳的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或兩種的混合物，含量為10-30%克/毫升。
其中本發明該乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0.5-5%克/毫升。較佳為的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或兩種的混合物，含量為0.8-3%克/毫升。乳劑中乳化劑的濃度以每毫升乳劑中含有的乳化劑克數來表達。
其中本發明該抗氧劑為生育酚，其含量為0-0.5%克/毫升。較佳的含量為0-0.3%克/毫升。
其中本發明該等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，較佳為為甘油。
其中本發明該pH調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種，較佳為為氫氧化鈉，該pH調節劑調節pH至6.0－9.0、較佳為6.5－8.5。
本發明的靜脈注射用乳劑的製備方法為現有常規技術，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至50－90℃，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調節劑、穩定劑加入適量注射用水中，加熱至50－90℃攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50－90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5－60分鐘，轉速為5000-30000轉/分鐘，得初乳。將初乳進一步乳化，然後用注射用水定容，用pH調節劑調節pH為6.0－9.0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得該乳劑。
一般情況下，乳劑的製備步驟中包括：把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解在水中。在本發明中，初乳的進一步乳化採用高壓均質機進行，壓力為5000－25000psi。乳劑的製備步驟中的消毒是採用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過微孔濾膜等滅菌消毒方法，其中高溫滅菌溫度100－121℃，時間8－45分鐘。乳劑的製備步驟中的過濾用裝置包括但不限於微孔濾膜、砂濾棒、燒結過濾漏斗或囊式過濾器。最終的乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑為100－500nm，pH為6.0－9.0。
本發明還提供了紫杉烷類藥物溶液的使用方法，該方法包括以紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑體積比為1：10-1：100、較佳為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可在使用時，將用乳劑分散後的藥物溶液加入生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果。
1、紫杉醇靜脈給藥製劑給藥前分散液的穩定性評價
以實施例1所製備的紫杉醇靜脈給藥製劑為例，考察給藥前分散液的藥物含量、粒徑變化情況以及外觀。
考察方法為：吸取藥物溶液4毫升，將其分散在100毫升的乳劑中，搖勻；用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結果見表1。
結果分析：
從表1的試驗結果得出，按實施例1所製備的紫杉醇靜脈給藥製劑，給藥前分散液至少在5天內藥物含量幾乎沒有變化，說明在該時間範圍內沒有紫杉醇結晶析出；粒徑也沒有顯著變化，說明該紫杉醇靜脈給藥製劑完全符合臨床用藥要求。
2、多西紫杉醇靜脈給藥製劑給藥前分散液的穩定性評價
以實施例2所製備的多西紫杉醇靜脈給藥製劑為例，考察給藥前分散液的藥物含量、粒徑變化情況以及外觀。
考察方法為：吸取藥物溶液4毫升，將其分散在100毫升的乳劑中，搖勻；用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結果見表2。
結果分析：
從表2的試驗結果得出，按實施例2所製備的多西紫杉醇靜脈給藥製劑，給藥前分散液至少在10天內藥物含量沒有變化；半個月後再次測定該樣品，含量基本保持不變；當測定到20天時，標示百分含量降到了90.2%，說明至少在半個月內沒有多西紫杉醇結晶析出；同時，粒徑沒有顯著變化，說明該多西紫杉醇靜脈給藥製劑完全符合臨床用藥要求。
3、特定pH值範圍藥物溶液的乳劑分散液穩定性評價為了進一步體現本發明的實質性特點與意想不到的效果，我們對特定pH值範圍的藥物溶液與常規pH值範圍的藥物溶液的乳劑分散液穩定性作對比評價。本發明所指的特定pH值範圍為2.0－4.0，常規pH值範圍為4.0以上。
(a)供試樣品的配製：
按照實施例16該實施方案，製備四份藥物溶液，分別用檸檬酸調節藥物溶液pH值為：2.04、2.68、3.20、3.98，按照實施例16該實施方案以藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，得供試樣品。
(b)對照樣品的配製：
參照實施例16該實施方案，製備四份藥物溶液，分別用氫氧化鈉或鹽酸調節pH值為：4.50、5.61、6.87、7.53，按照實施例16該實施方案以藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，測定藥物含量，得對照樣品。
(c)分散液的穩定性對比結果
用高效液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定供試樣品和對照樣品分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結果見表3。
結果分析：
本發明的特定pH值範圍為2-4的藥物溶液的乳劑分散液的穩定時間遠遠大於pH值為4以上的對照分散液；從外觀來看，意想不到地發現pH值範圍為2-4的藥物溶液分散液的外觀較好，克服了分散液的浮油問題，而pH值為4以上的藥物溶液分散液則有明顯油漬掛壁，且隨著時間的延長浮油增多；在藥物析出結晶前，分散液的粒徑保持不變，但隨著藥物的析出，粒徑有增大的趨勢。
由該試驗得出，特定pH值範圍為2-4的藥物溶液的乳劑分散液的穩定性遠遠大於pH值為4以上的分散液。更重要的是延長了分散液的穩定時間，以及克服了分散液浮油的不足。因此，顯著改善了該製劑的質量，提高了臨床用藥的安全性與有效性。
4、與含有二甲基乙醯胺的專利實施方案的穩定性對比試驗
在專利(中國專利：97196934.5)中表明，該專利主要是在聚乙二醇400的基礎上加入二甲基乙醯胺，其與聚乙二醇400的比例為1：3，其載藥量為25毫克/毫升。按照該實施方案配製藥物溶液，作為對照溶液；按照實施例16該實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例16該100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表4。
結果分析：
由試驗結果得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含二甲基乙醯胺的對照製劑的穩定時間不足6小時，而本發明製劑的穩定時間長達17小時以上。可見本發明的製劑方案與中國專利(97196934.5)相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而含二甲基乙醯胺的分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。
5、與含油酸專利實施方案的穩定性對比試驗
在已公開專利申請(中國專利申請：200680007345.3)中表明，該專利申請主要是在聚乙二醇400的基礎上加入油酸，其用量為0.01－5%。參照其實施方案，分別配製0.3%、1.0%、5.0%的油酸-聚乙二醇400溶液；然後分別用該溶液配製紫杉醇含量為25毫克/毫升的紫杉醇溶液，作為對照溶液；按照實施例16該實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例16該100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表5。
結果分析：
由試驗結果得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含油酸的對照專利製劑的穩定時間不足6小時，而且隨著油酸用量的增大，其稀釋後穩定性降低，說明油酸對穩定性具有一定破壞作用。而本發明的樣品穩定時間長達17小時以上。可見本發明的製劑方案與中國專利申請(200680007345.3)相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而加入油酸的分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。
6、與含表面活性劑的專利實施方案的穩定性對比試驗
在已公開專利申請(中國專利申請：200410025522.3)中表明，該專利申請主要是由紫杉醇、吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂、注射用溶媒組成，與本發明相近的實施方案為實施例3，即將紫杉醇1.8克、磷脂22克、丙二醇40克用無水乙醇溶解並定容至100毫升。按照該方案配製藥物溶液，作為對照溶液；按照實施例16該實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例16該100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表6。
表6含表面活性劑的對照專利製劑分散液與本發明製劑分散液的穩定性考察(分散乳劑為市售乳劑)
結果分析：
由試驗結果得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含表面活性劑專利樣品的穩定時間不足8小時，而本發明的樣品穩定時間長達17小時以上；從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而加表面活性劑的分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。可見本發明的製劑方案與中國專利申請(200410025522.3)相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。
本發明的紫杉烷類藥物靜脈給藥製劑的優點為：
安全性好：不含任何具有毒副作用的增溶劑，如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫－80、二甲基乙醯胺、油酸、普維酮等，其中聚氧乙烯蓖麻油、吐溫－80具有嚴重的溶血與過敏反應，安全性較差；二甲基乙醯胺小鼠口服LD50為4.620 g/kg，而本發明所較佳為的注射用溶劑為聚乙二醇400，無毒、無刺激性，其小鼠口服LD50高達28.9g/kg，同比LD50是二甲基乙醯胺的6.3倍，故聚乙二醇400是一種安全的注射用溶劑；R.C.羅等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。故本發明製劑中不含有具有毒副作用的增溶劑也是本發明的一大優點；
穩定性好：採用本發明溶液的分散液穩定性大大提高，顯著地延長了分散液的穩定時間，且意想不到地克服了分散液浮油的不足，進一步提高了製劑的分散穩定性。
為了進一步體現出本發明的實質性優勢與意想不到的效果，我們將按如下實施方案實現，但本發明不局限於如下實施方案。
實施例1紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.24；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加熱至70℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速15000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.50；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為130nm，pH為6.99。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
在使用時，紫杉醇溶液和藥用乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可先將藥物溶液加入到乳劑中，再加入預定量的生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。
實施例2多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.50；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用囊式過濾器過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油200克，水浴加熱至80℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，攪拌使溶解得油相；量取注射用水680毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速18000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.10；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為210nm，pH為6.57。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例3紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇3克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱攪拌溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.14；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取大豆油50克、辛癸酸甘油三酯50克並混合，水浴加熱至55℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，攪拌使溶解，加熱至55℃得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速22000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力18000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.80；用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為178.1nm，pH為7.18。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例4多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇4.0克，加入到適量聚乙二醇400中，55℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.04；加入1.0克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油150克、辛癸酸甘油三酯150克、生育酚2克並混合，水浴加熱至85℃，加入注射用蛋黃磷脂10克、大豆磷脂10克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油22克、10克泊洛沙姆188，攪拌使溶解，加熱至85℃得水相；將油相和水相在85℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速5000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.51；用砂濾棒過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為280.2nm，pH為7.05。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：30的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例5紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇4.0克，加入到適量聚乙二醇400中，82℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.98；加入0.05克的針用活性碳，在80℃的溫度下吸附20分鐘，然後用沙濾棒過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取辛癸酸甘油三酯200克，水浴加熱至65℃，得油相；量取注射用水700毫升，加入大豆磷脂9克、蛋黃磷脂9克、甘油22.5克，攪拌使均勻分散，加熱至65℃得水相。將油相和水相在65℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化28分鐘(轉速6000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力10000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.58；用燒結過濾漏斗過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌8分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為150nm，pH為6.01。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：70的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例6多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇5克，加入到50克聚乙二醇400、35克無水乙醇中，55℃加熱剪切溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；用鹽酸調節pH值為2.02；加入1.0克的針用活性碳，在90℃的溫度下吸附110分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用亞麻子油70克、葵花子油80克、辛酸甘油單酯50克、辛酸甘油三酯50克、生育酚4克，水浴加熱至75℃，加入注射用二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)5克、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)3克，攪拌使溶解，得油相；量取注射用水620毫升，加入甘油21.0克，加熱至75℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉速30000轉/分)，得初乳。將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力12000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為9.00；用燒結過濾漏斗過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為259nm，pH為8.48。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：80的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例7紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇1.0克，加入到丙二醇30克、60克聚乙二醇200、注射用水5克的混合物中，70℃加熱剪切溶解，然後用注射用水定容至100毫升；用鹽酸調節pH值為2.54；加入2.6克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附90分鐘，然後用燒結過濾漏斗過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
將薏仁油6克、鴨膽子油6克、癸酸甘油單酯10克、玉米油3克、辛酸甘油二酯5克、生育酚0.5克混合，水浴加熱至70℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水850毫升，加入1克注射用泊洛沙姆、蛋黃磷脂4克、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(DSPE)1克、甘油25克，剪切分散，加熱至70℃，得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，攪拌乳化10分鐘，得初乳。將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力7000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.75；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為110nm，pH為8.31。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：10的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例8多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇3.0克，加入到60克聚乙二醇600、甘油10克、無水乙醇20克的混合物中，85℃加熱攪拌溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；用鹽酸調節pH值為2.68；加入1.4克的針用活性碳，在50℃的溫度下吸附60分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
將魚油200克、生育酚2克混合，水浴加熱至80℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水800毫升，加入蛋黃磷脂12克、甘油22.5克，剪切分散，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化25分鐘(轉速7000轉/分)，得初乳。將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.10；用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為208.5nm，pH為7.60。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例9紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇4克，加入80克聚乙二醇400，78℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸調節pH值為3.30；加入0.3克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附70分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
將青蒿油60克、辛癸酸甘油二酯30克、癸酸甘油三酯65克、辛癸酸甘油單酯65克、紅花籽油32克、芝麻油30克、沙棘油18克、生育酚4.5克混合，水浴加熱至78℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水600毫升，加入甘油22.5克，蛋黃磷脂40克、10克泊洛沙姆188，剪切分散，加熱至70℃，得水相；將油相和水相在78℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速8500轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.86；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為287.2nm，pH為6.55。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例10 多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到90克聚乙二醇400中，80℃加熱攪拌溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸調節pH值為3.30；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油150克、靈芝孢子油50克並混合，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水680毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉速27000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.52；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋117℃滅菌20分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為220nm，pH為8.02。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：100的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例11 紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為2.84；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克並混合，水浴加熱至70℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速15000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.10，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為240nm，pH為7.68。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例12 多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.14；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附60分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯50克、大豆油50克，水浴加熱至70℃，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水780毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速12000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.80，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為210nm，pH為8.17。
將以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：20的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例13 紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用醋酸調節pH值為3.40；加入0.1克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.67；用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為340nm，pH為6.41。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例14 多西紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇4.0克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.94；加入0.05克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附90分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用大豆油200克，水浴加熱至65℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至65℃得水相；將油相和水相在65℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速15000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.50；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為207nm，pH為6.12。
以上多西紫杉醇溶液和藥用乳劑，分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：75的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例15 紫杉醇靜脈給藥製劑及組合包裝
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇5.0克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用蘋果酸調節pH值為3.5；加入1克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得紫杉醇溶液。
乳劑的製備：
稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克並混合，水浴加熱至70℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.40；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為150nm，pH為6.84。
將以上紫杉醇溶液和藥用乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。
給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例16 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.20；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例17 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇4.0克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.20；加入0.15克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：40的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例18 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.45；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：80BM072；[生產商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：15的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例19 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇4.0克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用鹽酸調節pH值為3.04；加入0.5克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，旋轉式高壓蒸汽滅菌121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：F090203C2；[生產商]：四川科倫藥業股份有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例20 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.24；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：F090203C2；[生產商]：四川科倫藥業股份有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例21 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.24；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%長鏈脂肪乳劑；[批號]：0811212-1；[生產商]：浙江康萊特藥業有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例22 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇6.0克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.24；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：8192A181；[生產商]：德國貝朗醫療股份公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：80的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例23 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.24；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例24 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.32；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例25 多西紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，95℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.40；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升：20%中/長鏈脂肪乳劑，[批號]：GM0809034，[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司
給藥時，藥物溶液與市售乳劑體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例26 多西紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取多西紫杉醇2.5克，加入到適量聚乙二醇400中，60℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.32；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得多西紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產商]：華瑞製藥有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例27 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇5.0克，加入到適量聚乙二醇400中，95℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用檸檬酸調節pH值為3.5；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
實施例28 紫杉醇靜脈給藥製劑
藥物溶液的製備：
稱取紫杉醇5.0克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；用乳酸調節pH值為3.28；加入0.2克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附45分鐘，然後用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得紫杉醇溶液。
市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。
給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：70的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。
Claims (13)
- 一種紫杉烷類藥物溶液，其特徵在於該紫杉烷類藥物溶液由紫杉烷類藥物、pH值調節劑、溶劑以及必要時加入的其他藥用輔料組成，其中各成分的比例為：紫杉烷類藥物 1-8%(克/毫升)，pH值調節劑 適量，調節pH至2-4，其餘為該溶劑和必要時加入的其他藥用輔料，其中該必要時加入的其他藥用輔料選自等滲調節劑和螯合劑。
- 如申請專利範圍第1項之紫杉烷類藥物溶液，其中各成分的比例為：紫杉烷類藥物 1-6%(克/毫升)，pH值調節劑 適量，調節pH至2-3.98，其餘為該溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。
- 如申請專利範圍第2項之紫杉烷類藥物溶液，其中該pH調節劑調節pH至3-3.98。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之紫杉烷類藥物溶液，其中該紫杉烷類藥物為紫杉醇或多西紫杉醇。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之紫杉烷類藥物溶液，其中該pH值調節劑為水溶性酸。
- 如申請專利範圍第5項之紫杉烷類藥物溶液，其中該水溶 性酸選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一種或一種以上的混合物。
- 如申請專利範圍第6項之紫杉烷類藥物溶液，其中該水溶性酸為檸檬酸。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項之紫杉烷類藥物溶液，其中該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物。
- 如申請專利範圍第8項之紫杉烷類藥物溶液，其中該溶劑為聚乙二醇400。
- 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之紫杉烷類藥物溶液的製備方法，其特徵在於將該紫杉烷類藥物和該pH值調節劑在該溶劑中溶解，必要時加入其他藥用輔料。
- 如申請專利範圍第10項之製備方法，其係包括如下步驟：稱取紫杉醇或多西紫杉醇並加入至注射用溶劑中，在50-100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用該溶劑定容；用該pH調節劑調節pH值範圍為2.0-4.0；以及加入0.01%-3%克/毫升的針用活性碳，在25-100℃的加熱溫度下吸附15-120分鐘，然後過濾、分裝、封口、 消毒，即得。
- 一種紫杉烷類藥物組合物，其係由如申請專利範圍第1至9項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑混合在一起配製而成，該配製是按體積比為1：10-100的比例將該紫杉烷類藥物溶液和該乳劑混合。
- 一種藥物組合包裝，其特徵在於由如申請專利範圍第1至9項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
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| TW099138733A TWI516282B (zh) | 2010-11-10 | 2010-11-10 | A taxane-containing drug solution containing a pH adjusting agent and a preparation method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
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| TW099138733A TWI516282B (zh) | 2010-11-10 | 2010-11-10 | A taxane-containing drug solution containing a pH adjusting agent and a preparation method thereof |
Publications (2)
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2010
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