WO2011069414A1 - 一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法 - Google Patents

一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法 Download PDF

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WO2011069414A1
WO2011069414A1 PCT/CN2010/079168 CN2010079168W WO2011069414A1 WO 2011069414 A1 WO2011069414 A1 WO 2011069414A1 CN 2010079168 W CN2010079168 W CN 2010079168W WO 2011069414 A1 WO2011069414 A1 WO 2011069414A1
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oil
injection
chinese medicine
traditional chinese
acid
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PCT/CN2010/079168
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English (en)
French (fr)
Inventor
陈建明
高保安
刘薇
陈明
邓莉
刘文丽
黄硕
杨秋霞
孙靖
顾芃
张莹莹
张佳良
Original Assignee
中国人民解放军第二军医大学
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicine, and relates to a traditional Chinese medicine volatile oil injection solution, an injection preparation thereof and a preparation method thereof. Background technique
  • Volatile oil (volati le oi l) is a kind of oily liquid substance which is volatile and can be distilled with water vapor. It has aroma.
  • Chinese herbal medicines containing volatile oils especially the Labiatae (Mint, Perilla, Artemisia, etc.), Umbelliferae (Fennel, Angelica, Poria, Baizheng, Chuanxiong, etc.), Compositae (Ai Ye, Yin Chen, Atractylodes, Atractylodes, woody, etc.), Rutaceae (orange, orange, pepper, etc.), Polygonaceae ( ⁇ , cinnamon, etc.), ginger (ginger, turmeric, turmeric, etc.) are more abundant.
  • Most of the extracted volatile oils or volatile oil-containing Chinese herbal medicines have antibacterial, immune-enhancing, anti-tumor effects.
  • the volatile oil of traditional Chinese medicine is insoluble in water
  • most of the volatile oil injections currently used in clinical applications have added surfactants to increase their solubility in water.
  • zedoary turmeric oil injection, allicin oil injection, etc. the injection is an aqueous solution of sterilizing solution which is solubilized by Tween-80.
  • Tween-80 has toxic and side effects, and is prone to hemolysis in the human body. It often causes hypotension and shock during clinical use, and has high physiological toxicity.
  • such injections are aqueous systems in which the volatile oil has poor stability, affecting storage and efficacy.
  • the volatile oil is prepared into a fat emulsion, a cyclodextrin inclusion compound, a microencapsulation preparation and the like.
  • the toxic side effects caused by Tween-80 have been overcome and the stability has been improved to a certain extent, the preparations of the traditional Chinese medicine volatile oil preparations with low toxicity and good stability have not been fundamentally obtained, especially cyclodextrin.
  • some microencapsulated materials due to poor biocompatibility, a series of side reactions are produced, and at the same time, they have strong hemolytic properties.
  • the fat emulsion is designed according to the composition and characteristics of the chylomicron. It is mainly a solution of emulsion particles composed of triglyceride and phospholipid. It has good physical and chemical properties, good biological stability, no toxin and heat source, and meets the requirements of intravenous preparation. It is widely used in parenteral nutrition to provide the necessary energy and essential fatty acids to prevent and reduce various complications associated with glucose alone. In recent years, people have used it as a carrier of drugs to improve the dissolution of poorly water-soluble drugs in water. Solution, and improve the treatment effect.
  • the invention provides a safe and stable Chinese medicine volatile oil injection, which is composed of a Chinese medicine volatile oil injection solution and a dispersion medium.
  • the dispersion medium is an emulsion for injection;
  • the volatile oil solution of the traditional Chinese medicine is composed of a volatile oil of a traditional Chinese medicine, a stabilizer, a pH adjuster, and a solvent for injection, and the components and compositions thereof are as follows:
  • Stabilizer 0-5. 0%, preferably 0-0. 5%;
  • the pH adjuster is adjusted to a pH of 2. 0-7. 0, preferably pH 3. 0-5. 5 wherein the volatile oil of the traditional Chinese medicine is selected from the group consisting of houttuynia oil, cassia twig oil, star anise oil, cinnamon oil, and black fern Oil, double-sided needle oil, camphor oil, musk oil, garlic oil, zedoary oil, allicin, atractylodes oil, eucalyptus oil, eucalyptus oil, asarum oil, chrysanthemum oil, watercress oil, copper coins, nutmeg oil , citronella oil, malan oil, clove oil, cumin oil, eucalyptus oil, oregano oil, peppermint oil, dried ginger oil, catmint oil, St.
  • the volatile oil of the traditional Chinese medicine is selected from the group consisting of houttuynia oil, cassia twig oil, star anise oil
  • the stabilizer is selected from the group consisting of citric acid, disodium edetate, ethylenediaminetetraacetic acid, malic acid, tartaric acid, trisodium edetate, citric acid, disodium lactate, vitamin E, 2. 6-two uncle One or more of butyl p-cresol is preferably one or more of citric acid, disodium edetate, and vitamin E.
  • the pH adjusting agent is one or more selected from the group consisting of citric acid, lactic acid, malic acid, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, and tartaric acid, preferably citric acid or lactic acid.
  • the solvent for injection is one or more selected from the group consisting of polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, propylene glycol, glycerin, and absolute ethanol, preferably polyethylene glycol 400.
  • polyethylene glycol 200 polyethylene glycol 300
  • polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 400
  • polyethylene glycol 600 propylene glycol
  • glycerin propylene glycol
  • absolute ethanol preferably polyethylene glycol 400.
  • anhydrous ethanol preferably polyethylene glycol 400.
  • the preparation method of the traditional Chinese medicine volatile oil injection solution of the invention is as follows:
  • the dispersion medium of the injection of the present invention is an emulsion for injection, and a commercially available emulsion for injection can be used, or an emulsion prepared according to the prior art.
  • the volume ratio of the volatile oil injection solution of the traditional Chinese medicine to the emulsion for injection is 1: 10-100, preferably 1: 20-60
  • the emulsion for injection of the invention consists of an oil for injection, an emulsifier, an antioxidant, an isotonic regulator, a pH adjuster, and water for injection, and the components and the composition are as follows:
  • Injection oil 1-30% preferably 10- 30%
  • Isotonicity regulator 2. 25-2. 5%
  • pH adjuster Adjust the pH to 6. 0-9. 0 Preferably pH 6. 5-8. 5
  • the oil for injection is selected from the group consisting of caprylic acid triglyceride, caprylic acid monoglyceride, caprylic acid diglyceride, caprylic acid triglyceride, ganoderma lucidum spore oil, capric acid monoglyceride, capric acid diglyceride, capric acid triglyceride , caprylic acid monoglyceride, coix seed oil, brucea javanica oil, artemisin oil, caprylic acid diglyceride, soybean oil, fish oil, linseed oil, sunflower oil, evening primrose oil, sea buckthorn oil, zedoary oil, One or more of safflower seed oil, sesame oil, corn oil, and elemene oil, preferably one or both of caprylic acid triglyceride and soybean oil;
  • the emulsifier is selected from the group consisting of soybean phospholipids, egg yolk phospholipids, dimyristoyl phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, palmitoyl oleoylphosphatidyl One or more of choline, distearoylphosphatidylethanolamine, and poloxamer 188, preferably one or both of soybean phospholipids and egg yolk phospholipids;
  • the antioxidant is tocopherol
  • the isotonicity adjusting agent is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, mannitol, glucose, and sodium chloride, preferably glycerol.
  • the pH adjusting agent is selected from one or more of citric acid, malic acid, hydrochloric acid, acetic acid, lactic acid, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, preferably sodium hydroxide.
  • the preparation step of the emulsion includes dissolving the emulsifier in the injectable oil or dissolving the emulsifier in the water.
  • the emulsification of colostrum is carried out by high-pressure homogenizer with a pressure of 5000-25000 psi.
  • the disinfection in the preparation step of the emulsion is sterilized by using a rotary high-pressure steam sterilization pot, a circulating steam or a microporous filter membrane, wherein the high temperature sterilization temperature is 100-121 ° C, and the time is 8 - 45 minutes.
  • a filtering device in the preparation step of the emulsion including but, it is not limited to a microporous membrane, a sand filter rod, a leaching funnel or a capsule filter.
  • the emulsion is a white or white-like emulsion, having an opalescence, an average particle size of 100-500 nm, and a pH of 6.0-0.9.
  • the preparation method of the emulsion for injection is described in the literature "Study on the preparation process of medium/long-chain fat emulsion injection” (Liao Yuming, Journal of Guangdong College of Pharmacy, 2001, Vol. 17, No. 3).
  • Injectable emulsions are available on the market, such as injectable emulsions produced by Huarui Pharmaceutical Co., Ltd. Specifications: 250 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, which can be purchased directly.
  • the preparation method of the volatile oil injection of the traditional Chinese medicine of the invention is as follows:
  • the traditional Chinese medicine volatile oil injection solution and the injection emulsion are mixed according to a volume ratio of 1:10-100, that is, a traditional Chinese medicine volatile oil injection, can be intravenously administered, preferably a volume ratio of 1: 20-60;
  • the Chinese medicine volatile oil injection solution may be mixed with an appropriate amount of the injection emulsion and then added to an appropriate amount of physiological saline or glucose solution to prepare an injection for intravenous administration.
  • the volatile oil injection solution of the traditional Chinese medicine can be packaged separately, and can be mixed with the commercially available injection emulsion in a desired ratio at the time of use; the volatile oil injection solution of the traditional Chinese medicine and the emulsion for injection can be separately packaged according to the required ratio, and then packaged, when used.
  • the respective packagings of the volatile oil injection solution and the injectable emulsion of the Chinese medicine are separately unpacked and mixed into an injection; the separately packaged Chinese medicine volatile oil injection solution, the injection emulsion and the physiological saline or the glucose solution may be packaged together in a desired ratio.
  • the invention separates and stores the volatile oil injection solution of the traditional Chinese medicine and the dispersion medium, and then mixes them when used, thereby solving the problem of long-term storage stability of the volatile oil injection of the traditional Chinese medicine. Since the injection of the invention does not contain any solubilizing agent of toxic side effects, the safety is high. And the preparation process of the injection is simple, so it is very suitable for industrial production. detailed description
  • the diol 400 is adjusted to a pH of 4.5 ml; the citric acid is adjusted to a pH of 4.50; the needle is added with 0.1 g of activated carbon, adsorbed at a temperature of 35 ° C for 30 minutes, and then 0.22 ⁇ ⁇ microporous
  • the membrane is filtered, placed in a glass or plastic bottle, sealed, and sterilized by circulating steam at 100 ° C for 30 minutes, and stored for use.
  • caprylic acid triglyceride for injection 100 g of soybean oil, heat to 78 ° C in a water bath, add 12 g of egg yolk phospholipid for injection, shear to dissolve, stir and mix to obtain oil phase; 750 ml, adding 22.5 g of glycerin, stirring to dissolve, heating to 78 ° C to obtain an aqueous phase; mixing the oil phase and the aqueous phase at a temperature of 78 ° C, emulsified by a shear emulsifier for 8 minutes (rotation speed 20000 rev / The colostrum was further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure: 15,000 psi), the water for injection was quantified to 1000 ml, and the pH was adjusted to 8.5 with a sodium hydroxide solution, and filtered through a microporous membrane.
  • a high-pressure homogenizer pressure: 15,000 psi
  • the allicin injection solution prepared above and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:30 to form an allicin injection, and intravenous administration can be carried out.
  • the allicin injection solution prepared above may also be mixed with a commercially available injectable emulsion in the desired ratio to form an allicin injection.
  • the allicin injection solution prepared above may be packaged separately, and may be mixed at a desired volume ratio with a commercially available injection emulsion at the time of use.
  • the above-prepared allicin injection solution and the emulsion for injection into a glass bottle or a plastic bottle may also be packaged together in a desired ratio.
  • the allicin injection solution is dispensed in an ampoule at 1 ml/bottle
  • the injection emulsion is dispensed in a saline bottle at 100 ml/bottle
  • the 1-5 bottle of allicin injection solution and 1-5 bottles are injected.
  • the emulsions are packaged together and mixed in the desired volume ratio when ready to use.
  • the above-prepared and prepared inoculum injection solution commercially available injectable emulsion and glucose injection or physiological saline for injection may also be packaged together in a desired ratio.
  • emulsion Or in a glass bottle, nitrogen-filled, sealed, and sterilized by a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes to obtain an emulsion.
  • the average particle size of the emulsion was determined to be 199 nm, and the 11 value was 8.04.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the allicin injection solution prepared above and a commercially available injection emulsion (produced by Guangzhou Baite Qiaoguang Medical Products Co., Ltd., specification: 100 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, batch number: GM0809034) by volume ratio 1 : 40 Mix and mix into an allicin injection for intravenous administration.
  • caprylic acid triglyceride for injection 50 g of soybean oil, heated to 65 ° C in a water bath, add 2.0 g of soy lecithin for injection, dissolve to dissolve, stir and mix to obtain an oil phase; 820 ml of water for injection, adding 22.5 g of glycerol, stirring to dissolve, heating to 65 ° C to obtain an aqueous phase; mixing the oil phase and the aqueous phase at 65 ° C, emulsification with a shear emulsifier for 30 minutes (speed 10000 The colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 20,000 psi), the water for injection is quantified to 1000 ml, and the pH is adjusted to 7.83 with a sodium hydroxide solution.
  • a high-pressure homogenizer pressure 20,000 psi
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the gram of activated carbon 0. 7 grams of needles, activated carbon, added to the amount of polyglycol 400, added to the amount of polyethylene glycol 400, dissolved at 40 ° C, and then fixed to 100 ml with polyethylene glycol 400; It was adsorbed at a temperature of 36 ° C for 15 minutes, then filtered with a capsule filter, dispensed in a glass bottle or a plastic bottle, sealed, and sterilized by circulating steam at 100 ° C for 30 minutes, and stored for use.
  • the above-prepared allicin injection solution and the injection emulsion are mixed at a volume ratio of 1:60 to form an allicin injection, and intravenous administration can be carried out.
  • the allicin injection solution prepared above may also be mixed with an appropriate amount of a commercially available injectable emulsion, and then mixed with a 5% dextrose injection in a desired ratio to form an allicin injection, thereby allowing intravenous administration.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the needle is activated with activated carbon at a temperature of 50 °C for 25 minutes, then filtered with a capsule filter, dispensed in a glass or plastic bottle, sealed, and rotated with a high-pressure steam sterilization pot 121 ° C sterilize for 15 minutes, store for later use.
  • the above allicin injection solution and the commercially available injection emulsion are mixed at a volume ratio of 1:10.
  • a volume ratio of 1:10 When using, the above allicin injection solution and the commercially available injection emulsion (manufactured by Berenger Medical Co., Ltd., specification: 250 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, batch number: 8192A181) are mixed at a volume ratio of 1:10. , formulated as an injection, can be administered intravenously.
  • the above allicin injection solution is mixed with a commercially available injection emulsion (manufactured by Huarui Pharmaceutical Co., Ltd., specification: 250 ml, 30% long-chain fat emulsion, batch number: GM0810022) in a volume ratio of 1:100, into an injection. , can be administered intravenously.
  • a commercially available injection emulsion manufactured by Huarui Pharmaceutical Co., Ltd., specification: 250 ml, 30% long-chain fat emulsion, batch number: GM0810022
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • Vitamin E 0. 01 grams, disodium edetate 0. 0005 grams, added to 20 grams of absolute ethanol, 60 grams of polyethylene glycol 400, at 65 ° C
  • the solution was stirred and dissolved, and then made up to 100 ml with polyethylene glycol 400; the pH was adjusted to 4.50 with lactic acid; 0.3 g of the needle was added with activated carbon, adsorbed at 30 ° C for 45 minutes, and then used for the capsule.
  • the filter is filtered, placed in a glass bottle or a plastic bottle, sealed, and sterilized in a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes, and stored for use.
  • caprylic acid diglyceride 20 g of sunflower oil, 50 g of citric acid triglyceride, mixed, heated to 70 ° C in a water bath, stirred and mixed to obtain an oil phase; 850 ml of water for injection was added, and soybean phospholipid was added.
  • the colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 10000 psi), the volume of water for injection is adjusted to 1000 ml, and the pH is adjusted to 8.2 with a sodium hydroxide solution, filtered through a microporous membrane, and dispensed in a glass bottle or In the plastic bottle, nitrogen is filled, sealed, and sterilized by a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes to obtain an emulsion. It was determined to have an average particle diameter of 135 nm and a pH of 7.5.
  • the zedoary turmeric oil injection solution prepared above and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:25 to form an injection, and intravenous administration can be carried out.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the zedoary turmeric oil injection solution prepared above is mixed with a commercially available injection emulsion (manufactured by Huarui Pharmaceutical Co., Ltd., specification: 250 ml, 30% long-chain fat emulsion, batch number: GM0810022) at a volume ratio of 1:50. , into the injection, can be administered intravenously.
  • a commercially available injection emulsion manufactured by Huarui Pharmaceutical Co., Ltd., specification: 250 ml, 30% long-chain fat emulsion, batch number: GM0810022
  • the mixture is stirred to evenly disperse, and the oil phase is obtained by adding 100 g of caprylic acid triglyceride, 100 g of soybean oil, and heating to 70 ° C in a water bath; , heated to 70 ° C to obtain an aqueous phase.
  • the oil phase and the aqueous phase were mixed at 70 ° C, emulsified by a shear emulsifier for 14 minutes (speed: 6000 rpm) to obtain colostrum, and the colostrum was further emulsified by a high pressure homogenizer (pressure 20,000 psi), and injected. Quantify with water to 1000 ml, adjust the pH value with sodium hydroxide solution to 8. 8.
  • the zedoary turmeric oil injection solution prepared above and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:40 to form an injection, and intravenous administration can be carried out.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • octanoic acid triglyceride 25 g of sunflower oil, 50 g of citric acid diglyceride, mixed, heated to 70 ° C in a water bath, stirred and mixed to obtain an oil phase; 850 ml of water for injection was added, and soybean phospholipid was added. ⁇ , glycerin 22. 5 grams, shear dispersion, heated to 70 ° C, to obtain an aqueous phase; the oil phase and the aqueous phase were mixed at 70 ° C, stirred and emulsified for 10 minutes, to obtain colostrum.
  • the colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure: 12,000 psi), the volume of water for injection is adjusted to 1000 ml, and the pH is adjusted to 7.65 with a sodium hydroxide solution, which is filtered through a microporous membrane and dispensed in a glass bottle or In the plastic bottle, nitrogen is filled, sealed, and sterilized by a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes to obtain an emulsion. It was determined to have an average particle diameter of 175 nm and a pH of 6.85.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • Example 13 Preparation of zedoary turmeric oil injection solution and injection 1. Preparation of zedoary turmeric oil injection solution
  • caprylic acid triglyceride for injection 100 g of soybean oil, heat to 78 ° C in a water bath, add 12 g of egg yolk phospholipid for injection, shear to dissolve, stir and mix to obtain oil phase; 750 ml, adding 22.5 g of glycerin, stirring to dissolve, heating to 78 ° C to obtain an aqueous phase; mixing the oil phase and the aqueous phase at a temperature of 78 ° C, emulsified by a shear emulsifier for 8 minutes (rotation speed 20000 rev / The colostrum was further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure: 15,000 psi), the water for injection was quantified to 1000 ml, and the pH was adjusted to 8.5 with a sodium hydroxide solution, and filtered through a microporous membrane.
  • a high-pressure homogenizer pressure: 15,000 psi
  • the zedoary turmeric oil injection solution prepared above and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:40 to form an injection, and intravenous administration can be carried out.
  • the zedoary turmeric oil injection solution prepared above may also be mixed with an appropriate amount of a commercially available injection emulsion, and then mixed with physiological saline for injection in a desired ratio to form a zedoary turmeric oil injection, thereby allowing intravenous administration.
  • the zedoary turmeric oil injection solution and the commercially available injection emulsion (produced by Guangzhou Baite Qiaoguang Medical Products Co., Ltd., specification: 100 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, batch number: GM0809034) by volume ratio 1: 80 mix, into an injection, can be administered intravenously.
  • the zedoary turmeric oil injection solution and the commercially available injection emulsion are mixed at a volume ratio of 1:50. Injectables can be administered intravenously.
  • the colostrum was further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 20,000 psi), the volume of water for injection was adjusted to 1000 ml, and the pH was adjusted to 8.64 with a sodium hydroxide solution, filtered with a funnel, and placed in a glass bottle or plastic. In the bottle, nitrogen-filled, sealed, and sterilized in a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes to obtain an emulsion. It was determined to have an average particle diameter of 195 nm and a pH of 8.11.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the colostrum was further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure: 15,000 psi), and the water for injection was quantified. 1000 ml, filtered with a capsule filter, dispensed in a glass bottle or a plastic bottle, filled with nitrogen, pressed, and sterilized at 115 ° C for 30 minutes in a rotary autoclave to obtain an emulsion portion. It was determined to have a particle diameter of 113 nm and a pH of 6.74.
  • the above-mentioned garlic oil injection solution and the emulsion for injection are mixed in a volume ratio of 1:10 to form an injection, that is, intravenous administration.
  • the above garlic oil injection solution and the commercially available injection emulsion are mixed by volume ratio of 1:100. Evenly, into an injection, can be administered intravenously.
  • caprylic acid triglyceride for injection 50 g of soybean oil, heated to 65 ° C in a water bath, add 2.0 g of soy lecithin for injection, dissolve to dissolve, stir and mix to obtain an oil phase; 820 ml of water for injection, adding 22.5 g of glycerol, stirring to dissolve, heating to 65 ° C to obtain an aqueous phase; mixing the oil phase and the aqueous phase at 65 ° C, emulsification with a shear emulsifier for 30 minutes (speed 10000 The colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 20,000 psi), the water for injection is quantified to 1000 ml, and the pH is adjusted to 7.83 with a sodium hydroxide solution.
  • a high-pressure homogenizer pressure 20,000 psi
  • the above garlic oil injection solution and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:50 to form an injection, that is, intravenous administration.
  • the above garlic oil injection solution may also be mixed with an appropriate amount of an injection emulsion, and then mixed with a 5% glucose injection to form an injection, thereby allowing intravenous administration.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the above-mentioned Houttuynia oil injection solution and a commercially available injection emulsion (Guangzhou Baite Qiaoguang Medical Products Co., Ltd.) Company production, Specifications: 100 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, batch number: GM0809034) Mix by volume ratio 1: 30, into injection, intravenous administration.
  • the colostrum was further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure 20,000 psi), the volume of water for injection was adjusted to 1000 ml, and the pH was adjusted to 8.64 with a sodium hydroxide solution.
  • the mixture was filtered through a funnel and packed in a plastic bottle or glass. In the bottle, nitrogen-filled, sealed, and sterilized in a rotary autoclave at 115 ° C for 30 minutes to obtain an emulsion. It was determined to have an average particle diameter of 195 nm and a pH of 8.11.
  • the method is the same as in Example 19.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the above-mentioned houttuynia oil injection solution and the emulsion for injection are mixed at a volume ratio of 1:35 to form an injection. It can be administered intravenously.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the above-mentioned houttuynia oil injection solution and a commercially available injection emulsion (produced by Guangzhou Baite Qiaoguang Medical Products Co., Ltd., specification: 100 ml, 20% medium/long-chain fat emulsion, batch number: GM0809034) by volume Mix at a ratio of 1:100 to form an injection, which can be administered intravenously.
  • the above-mentioned traditional Chinese medicine volatile oil injection solution and a commercially available injection emulsion are mixed at a volume ratio of 1:40. Injectables can be administered intravenously.
  • the colostrum is further emulsified by a high-pressure homogenizer (pressure: 15,000 psi), the volume of water for injection is adjusted to 1000 ml, and the pH is adjusted to 7.35 with a sodium hydroxide solution, filtered with a capsule filter, and dispensed in a glass bottle or In the plastic bottle, nitrogen is filled, sealed, and sterilized by rotating the autoclave at 121 °C for 15 minutes to obtain an emulsion.
  • the average particle size was determined to be 250. 3 nm and the pH was 7.04.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • the method is the same as in Example 5.
  • the method is the same as in the first embodiment.
  • Tween-80 injection and allicin Tween-80 injection Weigh Tween-80 15 g, 5 g of absolute ethanol, mix well, add zedoary oil or 1 g of allicin and mix well. Add water for injection to 100 ml, add 1.5 g of needle to activated carbon, adsorb at 35 ° C for 35 minutes, then filter with 0.22 ⁇ microporous membrane, dispense, seal, use circulating steam 100 ° C was sterilized for 30 minutes, and the sputum oil Tween-80 injection and the allicin Tween-80 injection were obtained.
  • the succulent fat emulsion injection and the allicin fat emulsion injection preparation 10 g of soybean oil, 9 g of medium chain triglyceride, and added to the solution of 1. 2 g of soybean lecithin in a water bath at 90 ° C, Then add 1 g of zedoary turmeric oil or allicin and mix well as an oil phase.
  • the zedoary turmeric oil injection solution of the invention 0 100 5. 22 colorless transparent liquid
  • the allicin injection solution of the invention 0 100 4. 88 colorless transparent liquid

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Description

一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法 技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种中药挥发油注射溶液及其注射剂和制备方法。 背景技术
中药挥发油（volati le oi l )是一类具有挥发性、 可随水蒸汽蒸熘出的油状液体物 质， 多具芳香气。 含挥发油的中草药非常多， 尤以唇形科 (薄荷、 紫苏、 蒿香等）、 伞 形科（茴香、 当归、 芫荽、 白正、 川芎等）、 菊科（艾叶、 茵陈、 苍术、 白术、 木香等）、 芸香科 （橙、 桔、 花椒等）、 樟科 （樟、 肉桂等）、 姜科 (生姜、 姜黄、 郁金等)更为丰 富。 提取出的挥发油或含挥发油的中草药大多具有抗菌、 提高免疫力、 抗肿瘤等作用。
中药挥发油制剂在临床中的应用越来越广泛， 然而挥发油具有挥发性和不稳定性， 影响其储存、 运输及临床药效。 研究表明， 光、 氧、 热和水分等易引起挥发油的氧化变 质， 使其比重增加、 黏度增大、 颜色变深， 甚至引起药效改变， 如川芎挥发油中的藁本 内酯和丁基苯酞等成分分解后有关药理作用明显下降甚至消失。 因此， 改善挥发油及其 制剂稳定性的研究倍受关注， 对保证和提升挥发油制剂的质量具有重要意义。 由于中药 挥发油不溶于水， 目前临床应用的挥发油注射剂多数添加了表面活性剂， 以增加其在水 中的溶解度。 如莪术油注射液、 大蒜素油注射液等， 该注射剂均是用吐温 -80增溶的灭 菌水溶液。 但吐温 -80有毒副作用， 对人体易产生溶血， 临床使用时常造成低血压、 休 克等现象， 生理毒性大。 另外， 该类注射剂为含水体系， 其中的挥发油稳定性差， 影响 储存和疗效。
近年来， 人们为了避免在处方中使用吐温 -80以及提高挥发油及其制剂的稳定性， 如将挥发油制备成脂肪乳剂、 环糊精包合物、 微囊化等制剂。 虽然克服了吐温 -80所带 来的毒副作用以及一定程度上提高了稳定性， 但该类制剂仍未根本上达到毒副作用低、 稳定性好的中药挥发油制剂的目的， 特别是环糊精以及一些微囊化材料， 由于生物相容 性差， 产生一系列的副反应， 同时具有较强的溶血性。 另外， 多数制剂仍为含水体系， 挥发油有效成分长期在水性体系中会导致化学性质易发生变化， 稳定性变差。 也有人为 了避免挥发油在水中易降解的不足， 将其制备成冻干粉针剂， 使挥发油储存于无水体系 中， 从而提高挥发油的化学稳定性， 但由于挥发油属易挥发性物质， 在冻干过程中， 随 着水分的减压挥发，挥发油也相应随之挥发，导致冻干后药物损失严重，且含量不稳定， 对冻干设备的损耗也很大， 不能实现产业化生产。 总之， 上述制剂均未从根本上克服中 药挥发油稳定性差的不足， 不能达到注射剂稳定性质量要求。
脂肪乳剂是根据乳糜微粒的组成结构与特点而设计， 主要是甘油三酯和磷脂组成的 乳剂颗粒溶液， 其理化、 生物稳定性好， 无毒素和致热源， 满足静脉用制剂的要求。 被 广泛应用于肠外营养以提供必要的能量和必需脂肪酸， 预防和减少了各种与单独使用葡 萄糖有关的并发症。 近些年， 人们将其作为药物的载体， 提高水难溶性药物在水中的溶 解度， 以及提高治疗效果。 由于脂肪乳剂仍属水分散体系， 难以克服在水中稳定性差的 药物 （如中药挥发油） 的长期储存稳定性。 因此， 至今未见以注射用乳剂为分散介质将 中药挥发油制备成注射剂用于临床的报道。 发明内容
本发明提供一种安全、 稳定的中药挥发油注射剂， 由中药挥发油注射溶液和分散介 质组成。所说的分散介质为注射用乳剂；所说的中药挥发油溶液由中药挥发油、稳定剂、 pH值调节剂、 注射用溶剂组成， 其组分与配比如下：
组分 含量 （克 /毫升）
中药挥发油 0. 1-30. 0%, 优选 0. 5-5. 0%；
稳定剂 0-5. 0%， 优选 0-0. 5%;
pH值调节剂 适量， 调节 pH值至 2. 0-7. 0， 优选 pH3. 0-5. 5 其中， 中药挥发油选自鱼腥草油、 桂枝油、 八角茴香油、 肉桂油、 乌蕨油、 两面针 油、 香薷油、 藿香油、 大蒜油、 莪术油、 大蒜素、 苍术油、 艾叶油、 萼翅藤枝油、 细辛 油、 杭白菊油、 西洋菜油、 破铜钱油、 肉豆蔻油、 香茅油、 马兰油、 丁香油、 小茴香油、 枳实油、 牛至油、 薄荷油、 干姜油、 荆芥油、 贯叶连翘油、 牛蒡子油、 金银花油、 地肤 子油、 毕拔油、 蛇床子油、 龟叶草油、 白术油、 肉豆蔻油、 苍果油、 大叶冬青油、 花椒 油、 山柰油、 紫苏油、 大黄油、 侧柏油、 马齿苋油、 芫荽油、 白芷油、 川芎油、 人参油、 牡荆油、 薤白油、 姜黄油、 当归油、 茵陈油、 木香油、 生姜油、 郁金油中的一种或多种， 优选大蒜油、 莪术油、 鱼腥草油、 大蒜素中的一种或多种；
稳定剂选自柠檬酸、 乙二胺四乙酸二钠、 乙二胺四乙酸、 苹果酸、 酒石酸、 乙二胺 四乙酸三钠、 柠檬酸、 乳酸二钠、 维生素 E、 2. 6—二叔丁基对甲酚中的一种或多种， 优 选柠檬酸、 乙二胺四乙酸二钠、 维生素 E中的一种或多种。
pH值调节剂选自柠檬酸、 乳酸、 苹果酸、 盐酸、 醋酸、 磷酸、 酒石酸中的一种或多 种， 优选柠檬酸、 乳酸。
注射用溶剂选自聚乙二醇 200、聚乙二醇 300、聚乙二醇 400、聚乙二醇 600、丙二醇、 甘油、 无水乙醇中的一种或多种， 优选聚乙二醇 400、 无水乙醇中的一种或多种。
本发明的中药挥发油注射溶液的制备方法如下：
1 )按配比将中药挥发油、 稳定剂至适量的注射用溶剂中， 在 25— 80°C下加热搅拌 或剪切溶解， 然后用注射用溶剂定容至全量；
2 ) 用 pH值调节剂将上述溶液 pH值调节至 2. 0-7. 0；
3 ) 在上述溶液中加入溶液量 0. 01 %— 3 % (克 /毫升） 的针用活性炭， 在 25— 80°C 的加热温度下吸附 15— 60分钟， 然后过滤， 将滤液分装、 消毒备用即可。
本发明注射剂的分散介质为注射用乳剂， 可以用市售的注射用乳剂， 也可根据现有 技术配制的乳剂。 中药挥发油注射溶液与注射用乳剂的体积比为 1 : 10- 100, 优选 1 : 20-60
本发明注射用乳剂由注射用油、 乳化剂、 抗氧剂、 等滲调节剂、 pH调节剂、 注射用 水组成， 组分与配比如下：
组分 配比 （克 /毫升）
注射用油 1-30% 优选 10- 30%
乳化剂 0. 5-5% 优选 0. 8-3%
抗氧剂 0-0. 5% 优选 0-0· 3%
等滲调节剂 2. 25-2. 5%
pH调节剂 适量 调节 pH至 6. 0-9. 0 优选 pH 6. 5-8. 5
注射用水
其中， 注射用油选自辛癸酸甘油三酯、 辛酸甘油单酯、 辛酸甘油二酯、 辛酸甘油三 酯、 灵芝孢子油、 癸酸甘油单酯、 癸酸甘油二酯、 癸酸甘油三酯、 辛癸酸甘油单酯、 薏 苡仁油、 鸦胆子油、 青蒿油、 辛癸酸甘油二酯、 大豆油、 鱼油、 亚麻子油、 葵花子油、 月见草油、 沙棘油、 莪术油、 红花籽油、 芝麻油、 玉米油、 榄香烯油中的一种或多种， 优选辛癸酸甘油三酯、 大豆油中的一种或两种；
乳化剂选自大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二油酰磷脂酰胆碱、 棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰乙 醇胺、 泊洛沙姆 188中的一种或多种， 优选大豆磷脂、 蛋黄磷脂中的一种或两种；
抗氧剂为生育酚；
等滲调节剂选自甘油、 山梨醇、 甘露醇、 葡萄糖、 氯化钠中的一种或多种， 优选甘 油。
pH调节剂选自柠檬酸、 苹果酸、 盐酸、 醋酸、 乳酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠 中的一种或几种， 优选氢氧化钠。
制备步骤如下：
1 ) 制备油相： 按配比将注射用油和抗氧剂混合， 加热至 50— 90°C， 加入乳化剂， 搅拌 或剪切使乳化剂溶解， 得油相；
2 ) 制备水相： 将等渗调节剂、稳定剂加入适量注射用水中， 加热至 50— 90°C搅拌溶解， 得水相；
3 ) 制备初乳： 将油相和水相在 50— 90°C下混合， 用剪切乳化器乳化或搅拌乳化 5— 60 分钟， 转速为 5000-30000转 /分钟， 得初乳；
4) 制备注射用乳剂： 将初乳进一步乳化， 然后用注射用水定容， 用 pH调节剂调节 pH为 6. 0-9. 0, 过滤， 分装， 充氮， 封口， 消毒， 即得。
一般情况下乳剂的制备步骤中包括把乳化剂溶解在注射用油中或把乳化剂溶解在 水中。 其中初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化， 压力为 5000— 25000psi。 乳剂的制 备步骤中的消毒是采用旋转式高压蒸汽灭菌锅、 流通蒸汽或过微孔滤膜等灭菌消毒， 其 中高温灭菌温度 100— 121 °C， 时间 8— 45分钟。 乳剂的制备步骤中的过滤用装置， 包括 但不限于微孔滤膜、 砂滤棒、 垂溶漏斗或囊式过滤器。 乳剂为白色或类白色乳状液体， 有乳光， 平均粒径为 100— 500nm， pH为 6. 0— 9. 0。 注射用乳剂的制备方法详见文献 "中 / 长链脂肪乳注射液制备工艺研究"（廖颂明， 广东药学院学报， 2001年， 第 17卷， 第 3期）。
市场上已有注射用乳剂， 如华瑞制药有限公司生产的注射用乳剂， 规格： 250毫升， 20%中 /长链脂肪乳剂， 可以直接购买。
本发明中药挥发油注射剂的制备方法如下：
将本发明中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 10— 100混匀， 即为中药挥 发油注射剂， 就可进行静脉给药， 优选体积比为 1 : 20-60；
为降低成本，可将本发明中药挥发油注射溶液与适量注射用乳剂混合后再加入到适 量生理盐水或葡萄糖溶液中制成注射剂进行静脉给药。
本发明中药挥发油注射溶液可以单独包装， 临用时与市售注射用乳剂按所需比例混 合即可； 也可将中药挥发油注射溶液与注射用乳剂按所需比例分别包装后再组合包装， 临用时分别拆封中药挥发油注射溶液与注射用乳剂各自的包装将它们混合配成注射剂； 还可将分别包装的中药挥发油注射溶液、注射用乳剂和生理盐水或葡萄糖溶液按所需比 例组合包装在一起。
本发明将中药挥发油注射溶液与分散介质分开包装储存， 临用时再混合， 从而解决 了中药挥发油注射剂长期存储的稳定性问题， 由于本发明注射剂不含任何毒副作用的增 溶剂， 故安全性很高， 并且本注射剂的制备工艺简单， 因此非常适合产业化生产。 具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例 1 制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备
称取大蒜素 1. 0克、 维生素 E 0. 002克、 乙二胺四乙酸二钠 0. 001克， 加入到适量聚 乙二醇 400中， 在 35 °C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸调节 pH值为 4. 50; 加入 0. 1克的针用活性炭， 在 35°C的温度下吸附 30分钟， 然后用 0. 22 μ πι微 孔滤膜过滤， 分装玻璃或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用辛癸酸甘油三酯 100克、大豆油 100克， 水浴加热至 78°C， 加入注射用 蛋黄磷脂 12克， 剪切使溶解， 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 750毫升， 加入甘油 22. 5克， 搅拌使溶解， 加热至 78°C得水相； 将油相和水相在 78°C温度下混合， 用剪切 乳化器乳化 8分钟 (转速 20000转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 15000psi)，注射用水定量至 1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 50，用微孔滤 膜过滤， 分装于塑料或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15 分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 212nm， 11值为7. 53。 3.大蒜素注射剂的制备
临用时， 将上述制备的大蒜素注射溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 30混匀， 成大蒜 素注射剂， 即可进行静脉给药。 也可将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂按 所需比例混匀， 成大蒜素注射剂。
4.包装
上述制备的大蒜素注射溶液可单独包装， 临用时和市售的注射用乳剂按所需体积比 混匀即可。
也可将上述制备分装的大蒜素注射溶液和分装于玻璃瓶或塑料瓶中的注射用乳剂 按所需比例组合包装在一起。 例如， 大蒜素注射溶液以 1毫升 /瓶分装于安瓿瓶中， 注 射用乳剂以 100毫升 /瓶分装于盐水瓶中， 再以 1-5瓶大蒜素注射溶液与 1-5瓶注射用 乳剂包装在一起， 临用时按所需体积比将它们混匀。
还可将上述制备分装的大蒜素注射溶液、市售注射用乳剂和葡萄糖注射液或注射用 生理盐水按所需比例组合包装在一起。
实施例 2 制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备
称取大蒜素 1. 2克、 维生素 E0. 01克， 加入至 15克无水乙醇、 75克聚乙二醇 400中， 在 25°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用乳酸调节 pH值为 4. 55; 加入 0. 2克的针用活性炭， 在 30°C的温度下吸附 25分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分 装在塑料或玻璃瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 45分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取大豆油 100克、辛癸酸甘油三酯 100克， 混合， 水浴加热至 85°C， 加入注射用 蛋黄磷脂 12克， 剪切使溶解， 得油相； 量取注射用水 750毫升， 加入甘油 22. 5克， 搅 拌使溶解， 加热至 85°C得水相； 将油相和水相在 85°C温度下混合， 用剪切乳化器乳化 20分钟（转速 20000转 /分），得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 63， 用囊式过滤器过滤， 分装于塑料或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即 得乳剂。 经测定， 乳剂平均粒径为 199nm， 11值为8. 04。
3.大蒜素注射剂的制备
方法同实施例 1。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 3 制备大蒜素注射溶液
称取大蒜素 1. 5克、乙二胺四乙酸二钠 0. 005克，加入到适量聚乙二醇 400中，在 28°C 下搅拌溶解， 用聚乙二醇 400定容至 100ml ; 加入 2. 8克的针用活性炭， 在 35°C的温度下 吸附 15分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装于玻璃瓶或塑料瓶中， 高压蒸汽 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。 给药时， 将上述制备的大蒜素注射溶液与市售注射乳剂（广州百特侨光医疗用品有 限公司生产， 规格： 100毫升 ， 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： GM0809034) 按体积比 1 : 40 混匀， 成大蒜素注射剂， 即可进行静脉给药。
实施例 4 制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备
称取大蒜素 0. 7克、 维生素 E 0. 05克、 乙二胺四乙酸 0. 001克， 加入到 25克乙醇、 70 克聚乙二醇 400中， 在 32 °C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸 调节 pH值为 4. 80; 加入 0. 5克的针用活性炭， 在 38°C的温度下吸附 35分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用辛癸酸甘油三酯 50克、大豆油 50克， 水浴加热至 65°C， 加入注射用大 豆磷脂 2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水 820毫升，加入甘油 22. 5 克， 搅拌使溶解， 加热至 65°C得水相； 将油相和水相在 65°C温度下混合， 用剪切乳化 器乳化 30 分钟 (转速 10000 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)，注射用水定量至 1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 7. 83，用微孔滤 膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 168nm， pH值为 7. 35。
3.大蒜素注射剂的制备
方法同实施例 1。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 5 制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备
称取大蒜素 1. 8克， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 40°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二 醇 400定容至 100毫升； 加入 0. 7克的针用活性炭， 在 36°C的温度下吸附 15分钟， 然后用 囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储 存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用辛癸酸甘油三酯 150克、大豆油 150克， 水浴加热至 70°C， 加入棕榈酰 油酰磷脂酰胆碱 6克、 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 6克， 剪切使溶解， 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 650毫升， 加入甘油 22. 5克， 搅拌使溶解， 加热至 70°C得水相； 将油相 和水相在 70°C温度下混合， 用剪切乳化器乳化 10分钟 (转速 20000转 /分）， 得初乳； 将 初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 10000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧化 钠溶液调节其 pH值为 6. 88， 用微孔滤膜过滤， 分装在塑料或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 350nm， pH值为 6. 05。
3.大蒜素注射剂的制备
临用时， 将上述制备的大蒜素注射用溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 60混匀， 成大蒜 素注射剂， 即可进行静脉给药。 也可将上述制备的大蒜素注射溶液与适量市售注射用乳 剂混匀， 再与 5%葡萄糖注射液按所需比例混合， 成大蒜素注射剂， 即可进行静脉给药。
4.组合包装
方法同实施例 1。
实施例 6 制备大蒜素注射溶液
称取大蒜素 0. 1克、 乳酸二钠 0. 5克， 加入到 10克无水乙醇、 80克聚乙二醇 400中， 在 80°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用乳酸调节 pH值为 6. 90; 加入
0. 4.的针用活性炭， 在 50 °C的温度下吸附 25分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装在玻 璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。
使用时， 将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂 （德国贝朗医疗股份公司生产， 规格： 250毫升， 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： 8192A181 ) 按体积比 1 : 10混匀， 配制 成注射剂， 即可静脉给药。
实施例 7 制备大蒜素注射溶液
称取大蒜素 30克、 2. 6—二叔丁基对甲酚 0. 001克， 加入到无水乙醇 10克、 50克丙二 醇、 甘油 5克、 25克聚乙二醇 600中， 在 30 °C下搅拌溶解， 然后用无水乙醇定容至 100毫 升； 用苹果酸调节 PH值为 2. 2; 加入 0. 01克的针用活性炭， 在 75°C的温度下吸附 15分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装于玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 储存备用。
使用时，将上述大蒜素注射溶液与市售注射用乳剂（华瑞制药有限公司生产，规格: 250毫升， 30%长链脂肪乳剂， 批号： GM0810022 )体积比为 1 : 100混匀， 成注射剂， 即 可进行静脉给药。
实施例 8 制备大蒜素注射溶液及其注射剂
1.大蒜素注射溶液的制备
称取大蒜素 0. 8克、 乙二胺四乙酸二钠 0. 006克， 加入到 10克丙二醇、 70克聚乙二醇 300中， 在 30°C下搅拌溶解， 用丙二醇定容至 100ml ; 加入 0. 5克的针用活性炭， 在 30°C 的温度下吸附 35分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 流通 蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
红花籽油 100克、 玉米油 100克， 混合， 水浴加热至 80°C， 搅拌混匀， 得油相； 量 取注射用水 740毫升， 加入甘油 22. 5克、 二硬脂酰磷脂酰胆碱 2克、 二油酰磷脂酰胆 碱 2克、 10克泊洛沙姆 188， 剪切分散， 加热至 80°C， 得水相； 将油相和水相在 80°C 温度下混合， 用剪切乳化器乳化 15分钟 (转速 8000转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均 质机进一步乳化 (压力 20000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 50， 用微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高 压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟，得乳剂。经测定，其平均粒径为 221nm， pH值为 8. 20。
3.大蒜素注射剂的制备
方法同实施例 1。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 9 制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备
称取莪术油 2. 0克、 维生素 E 0. 01克、 乙二胺四乙酸二钠 0. 0005克， 加入到 20克无 水乙醇、 60克聚乙二醇 400中， 在 65°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用乳酸调节 pH值为 4. 50; 加入 0. 3克的针用活性炭， 在 30°C的温度下吸附 45分钟， 然后 用囊式过滤器过滤， 分装于玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C 灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
辛癸酸甘油二酯 30克、 葵花子油 20克、 癸酸甘油三酯 50克， 混合， 水浴加热至 70°C , 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 850毫升， 加入大豆磷脂 20克、 甘油 25克， 剪切分散， 加热至 70°C， 得水相； 将油相和水相在 70°C温度下混合， 搅拌乳化 10分钟， 得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 10000psi)，注射用水定容至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 PH值为 8. 12，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 135nm， pH值为 7. 25。
3.莪术油注射剂的制备
给药时， 将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为 1 : 25混匀， 成注 射剂， 即可进行静脉给药。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 10 制备莪术油注射溶液
称取莪术油 1. 4克、柠檬酸 0. 45克、维生素 E 0. 01克， 加入到适量的聚乙二醇 300中， 在 30°C下搅拌溶解， 用聚乙二醇 300定容至 100ml ; 加入 1. 0克的针用活性炭， 在 40°C的 温度下吸附 30分钟， 然后用微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 流通蒸汽 100°C 灭菌 45分钟， 储存备用。
给药时， 将上述制备的莪术油注射溶液与市售注射乳剂 （华瑞制药有限公司生产， 规格： 250毫升， 30%长链脂肪乳剂， 批号： GM0810022 ) 按体积比为 1 : 50混匀， 成注 射剂， 即可静脉给药。
实施例 11 制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备 称取莪术油 2. 5克，加入到 10克无水乙醇、 65克聚乙二醇 400中，在 35°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 加入 1. 2克的针用活性炭， 在 40 °C的温度下吸附 30 分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭 菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取辛癸酸甘油三酯 100克、 大豆油 100克， 水浴加热至 70°C， 得油相； 量取注 射用水 750毫升， 加入蛋黄磷脂 12克、 甘油 22. 5克， 搅拌使均匀分散， 加热至 70°C得 水相。将油相和水相在 70°C温度下混合，用剪切乳化器乳化 14分钟 (转速 6000转 /分）， 得初乳，将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)，注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 54， 用囊试过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 压盖， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即得乳剂。 经测定， 其粒径 为 219nm， pH值为 7. 65。
3.莪术油注射剂的制备
给药时， 将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比为 1 : 40混匀， 成注 射剂， 即可进行静脉给药。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 12 制备莪术油注射溶液及其注射剂
1.莪术油注射溶液的制备
称取莪术油 0. 1克、 酒石酸 0. 4克、 维生素 E 0. 001克， 加入到 15克无水乙醇、 70克 聚乙二醇 600中， 在 25搅拌溶解， 然后用无水乙醇定容至 100毫升； 加入 2克的针用活性 炭， 在 45°C的温度下吸附 30分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装于玻璃瓶或塑料 瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
辛癸酸甘油三酯 50克、 葵花子油 25克、 癸酸甘油二酯 50克， 混合， 水浴加热至 70°C , 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 850毫升， 加入大豆磷脂 20克、甘油 22. 5克， 剪切分散， 加热至 70°C， 得水相； 将油相和水相在 70°C温度下混合， 搅拌乳化 10分钟， 得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 12000psi)，注射用水定容至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 PH值为 7. 65，用微孔滤膜过滤，分装于玻璃瓶或塑料瓶中，充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 175nm， pH值为 6. 85。
3.莪术油注射剂的制备
方法同实施例 1。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 13 制备莪术油注射溶液及注射剂 1.莪术油注射溶液的制备
称取莪术油 2. 1克、 2. 6—二叔丁基对甲酚 0. 002克， 加入适量无水乙醇中， 在 25°C 下搅拌溶解， 然后用无水乙醇定容至 100毫升； 用柠檬酸调节 pH值为 4. 38; 加入 3. 0克的 针用活性炭， 在 40°C的温度下吸附 45分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃 瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用辛癸酸甘油三酯 100克、大豆油 100克， 水浴加热至 78°C， 加入注射用 蛋黄磷脂 12克， 剪切使溶解， 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 750毫升， 加入甘油 22. 5克， 搅拌使溶解， 加热至 78°C得水相； 将油相和水相在 78°C温度下混合， 用剪切 乳化器乳化 8分钟 (转速 20000转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 15000psi)，注射用水定量至 1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 50，用微孔滤 膜过滤， 分装于玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 212nm， pH值为 7. 53。
3.莪术油注射剂的制备
给药时， 将上述制备的莪术油注射溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 40混匀， 成注射 剂，即可进行静脉给药。也可将上述制备的莪术油注射溶液与适量市售注射用乳剂混匀， 再与注射用生理盐水按所需比例混合， 成莪术油注射剂， 即可进行静脉给药。
4.包装
同实施例 1。
实施例 14 制备莪术油注射溶液
称取莪术油 28克、 乳酸 1. 0克、 维生素 E0. 005克， 加入适量聚乙二醇 400中， 在 55°C 下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用醋酸调节 pH值为 3. 25; 加入 0. 8克 的针用活性炭， 在 50°C的温度下吸附 20分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻 璃瓶或塑料瓶中， 封口， 流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
给药时， 将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂（广州百特侨光医疗用品有限公司生 产， 规格： 100毫升 ， 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： GM0809034)按体积比 1 : 80混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。
实施例 15 制备大蒜油注射溶液
称取大蒜油 2. 6克、 维生素 E 0. 005克、 乙二胺四乙酸二钠 0. 005克， 加入到适量聚 乙二醇 400中， 在 30 °C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸酸调 节 pH值为 4. 00; 加入 1. 2克的针用活性炭， 在 32°C的温度下吸附 45分钟， 然后用囊式过 滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
给药时， 将莪术油注射溶液与市售注射用乳剂（华瑞制药有限公司生产， 规格： 250 毫升， 30%长链脂肪乳剂， 批号： GM0810022 ) 按体积比为 1 : 50混匀， 成注射剂， 即可 静脉给药。
实施例 16 制备大蒜油注射溶液及其注射剂 1.大蒜油注射溶液的制备
称取大蒜油 2. 0克、 维生素 E 0. 02克， 加入到 10克无水乙醇、 80克聚乙二醇 200中， 在 35°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 200定容至 100毫升； 用柠檬酸调节 pH值为 4. 50; 加 入 2. 2克的针用活性炭， 在 25°C的温度下吸附 30分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取大豆油 200克、 维生素 E 3克， 水浴加热至 75°C， 加入注射用蛋黄磷脂 5克、 大豆磷脂 7克， 搅拌使溶解， 得油相； 量取注射用水 720毫升， 加入甘油 22. 5克， 加 热至 75°C， 搅拌使溶解， 得水相； 将油相和水相在 75°C温度下混合， 用剪切乳化器乳 化 8分钟（转速 30000转 /分），得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)， 注射用水定容至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 64， 用垂熔漏斗过滤， 分 装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 195nm， pH值为 8. 11。
3.大蒜油注射剂的制备
方法同实施例 1。
4.组合包装
方法同实施例 1。
实施例 17 制备大蒜油油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备
称取大蒜油 0. 1克， 加入到 10克甘油、 5克丙二醇、 80克无水乙醇中， 在 60°C下搅拌 溶解， 然后用无水乙醇定容至 100毫升； 用盐酸调节 pH值为 2. 55; 加入 3. 0克的针用活性 炭， 在 70°C的温度下吸附 45分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用大豆油 100克、辛癸酸甘油三酯 100克， 水浴加热至 55°C， 加入注射用 大豆磷脂 1. 2克， 剪切使溶解， 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 750毫升， 加入 5克 泊洛沙姆 188、 甘油 22. 5克， 搅拌使溶解， 加热至 55°C得水相； 将油相和水相在 55°C 温度下混合， 用剪切乳化器乳化 15分钟 (转速 6000转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠溶液 调节其 pH值为 7. 51 ; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 15000psi)， 注射用水定量 至 1000毫升， 用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 压盖， 用旋转式 高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 得乳剂部分。 经测定， 其粒径为 113nm， pH值为 6. 74。
3.大蒜油注射剂的制备
给药时， 将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂体积比为 1 : 10混匀， 成注射剂， 即 可静脉给药。
4.包装 方法同实施例 1。
实施例 18 制备大蒜油注射溶液
称取大蒜油 29克、 维生素 E 0. 45克、 乙二胺四乙酸二钠 0. 001克， 加入到无水乙醇 10克、 80克聚乙二醇 300中， 在 40°C下搅拌溶解， 然后用无水乙醇定容至 100毫升； 用苹 果酸调节 pH值为 5. 50 ; 加入 1. 5克的针用活性炭， 在 40°C的温度下吸附 60分钟， 然后用 囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭 菌 15分钟， 储存备用。
给药时， 将上述大蒜油注射溶液与市售注射用乳剂（四川科伦药业股份有限公司生 产， 规格： 250毫升， 20%长链脂肪乳剂， 批号： F090203C2 ) 按体积比 1 : 100混匀， 成 注射剂， 即可静脉给药。
实施例 19 制备大蒜油注射溶液及其注射剂
1.大蒜油注射溶液的制备
称取大蒜油 1. 8克、乳酸 0. 05克，加入到适量的聚乙二醇 400中，在 30°C下搅拌溶解， 用聚乙二醇 400定容至 100ml ; 加入 0. 3克的针用活性炭， 在 60°C的温度下吸附 15分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 高压蒸汽 115°C灭菌 30分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取注射用辛癸酸甘油三酯 50克、大豆油 50克， 水浴加热至 65°C， 加入注射用大 豆磷脂 2. 0克，剪切使溶解，搅拌混匀，得油相；量取注射用水 820毫升，加入甘油 22. 5 克， 搅拌使溶解， 加热至 65°C得水相； 将油相和水相在 65°C温度下混合， 用剪切乳化 器乳化 30 分钟 (转速 10000 转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)，注射用水定量至 1000毫升，用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 7. 83，用微孔滤 膜过滤， 分装在塑料瓶或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 168nm， pH值为 7. 35。
3.大蒜油注射剂的制备
给药时， 将上述大蒜油注射溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 50混匀， 成注射剂， 即 可静脉给药。也可以将上述大蒜油注射溶液与适量注射用乳剂混合，再与 5%葡萄糖注射 液混匀， 成注射剂， 即可进行静脉给药。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 20 制备鱼腥草油注射溶液
称取鱼腥草油 2. 6克， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 25°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸调节 pH值为 4. 50; 加入 1. 0克的针用活性炭， 在 50°C 的温度下吸附 15分钟，然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 储存备用。
给药时， 将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂（广州百特侨光医疗用品有限 公司生产， 规格： 100毫升， 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： GM0809034) 按体积比 1 : 30 混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。
实施例 21 制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备
称取鱼腥草油 1. 5克、 维生素 E 0. 0005克、 乙二胺四乙酸三钠 0. 2克， 加入适量丙二 醇中， 在 55°C下搅拌溶解， 然后用丙二醇定容至 100毫升； 用酒石酸调节 pH值为 5. 10; 加入 2. 0克的针用活性炭， 在 60 °C的温度下吸附 60分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装 在塑料瓶或玻璃瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 45分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取大豆油 200克、 维生素 E 3克， 水浴加热至 75°C， 加入注射用蛋黄磷脂 5克、 大豆磷脂 7克， 搅拌使溶解， 得油相； 量取注射用水 720毫升， 加入甘油 22. 5克， 加 热至 75°C， 搅拌使溶解， 得水相； 将油相和水相在 75°C温度下混合， 用剪切乳化器乳 化 8分钟（转速 30000转 /分），得初乳。将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 20000psi)， 注射用水定容至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 8. 64， 用垂熔漏斗过滤， 分 装在塑料瓶或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 即 得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 195nm， pH值为 8. 11。
3.鱼腥草油注射剂的制备
方法同实施例 19。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 22 制备鱼腥草油注射溶液及其注射剂
1.鱼腥草油注射溶液的制备
称取鱼腥草油 2. 0克， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 70°C下搅拌溶解， 然后用聚乙 二醇 400定容至 100毫升； 用乳酸调节 pH值为 4. 35; 加入 1. 0克的针用活性炭， 在 25 °C的 温度下吸附 60分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转 式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 8分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备
称取芝麻油 50克， 水浴加热至 85°C， 加入注射用蛋黄磷脂 12克， 剪切溶解， 得油 相； 量取注射用水 900毫升， 加入甘油 22. 5克， 搅拌使溶解， 加热至 85°C得水相； 将 油相和水相在 85°C温度下混合， 用剪切乳化器乳化 5分钟 (转速 6000转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 10000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用氢氧 化钠溶液调节其 pH值为 7. 24， 用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在塑料瓶或玻璃瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 得乳剂。 经测定， 其平均粒 径为 117nm， pH值为 6. 88。
3.鱼腥草油注射剂的制备
给药时， 将上述鱼腥草油注射溶液与注射用乳剂按体积比 1 : 35混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 23 制备鱼腥草油注射溶液
称取鱼腥草油 20克， 加入无水乙醇 20克、 丙二醇 10克， 在 25°C下搅拌溶解， 然后用 无水乙醇定容至 100毫升； 用磷酸调节 pH值为 4. 50; 加入 0. 05克的针用活性炭， 在 60°C 的温度下吸附 30分钟，然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 储存备用。
给药时， 将上述鱼腥草油注射溶液与市售注射用乳剂（广州百特侨光医疗用品有限 公司生产， 规格： 100毫升， 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： GM0809034) 按体积比 1 : 100 混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。
实施例 24 制备中药挥发油注射溶液
称取乌蕨油 12克、 萼翅藤枝油 3克、 龟叶草油 5克， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 70°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸调节 pH值为 4. 54; 加入 0. 8克的针用活性炭， 在 80 °C的温度下吸附 15分钟， 然后过 0. 22μπι滤膜， 分装在玻璃瓶 或塑料瓶中， 封口， 储存备用。
给药时， 将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂（广州百特侨光医疗用品有 限公司生产， 规格： 100毫升 20%中 /长链脂肪乳剂， 批号： GM0809034)按体积比 1 : 60 混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。
实施例 25 制备中药挥发油注射溶液
称取薄荷油 5克、 大蒜油 4克、 莪术油 1克， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 40°C下搅 拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用酒石酸调节 pH值为 4. 05 ; 加入 1. 0克的 针用活性炭， 在 25°C的温度下吸附 35分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑 料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 8分钟， 储存备用。
给药时， 将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂 （华瑞制药有限公司生产， 规格： 250毫升， 30%长链脂肪乳剂， 批号： GM0810022 ) 按体积比 1 : 40混匀， 成注射 剂， 即可静脉给药。
实施例 26 制备中药挥发油注射溶液
称取鱼腥草油 5克、 大蒜油 4克、 莪术油 1克， 加入到 5克无水乙醇、 15克丙二醇、 70 克聚乙二醇 400中， 在 40 °C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用柠檬酸 调节 pH值为 3. 98 ; 加入 0. 8克的针用活性炭， 在 30°C的温度下吸附 30分钟， 然后用囊式 过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115 °C灭菌 15 分钟， 储存备用。
给药时， 将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂（四川科伦药业股份有限公 司生产， 规格： 250毫升， 20%长链脂肪乳剂， 批号： F090203C2 ) 按体积比 1 : 40混匀， 成注射剂， 即可静脉给药。 实施例 27 制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备
称取紫苏油 1. 2克、 大黄油 0. 2克、 侧柏油 0. 5克、 马齿苋油 0. 6克、 芫荽油 0. 1克、 白芷油 1克， 加入到 10克甘油、无水乙醇 20克、 60克聚乙二醇 400中， 在 40°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升； 用磷酸调节 pH值为 2. 0; 加入 1. 5克的针用活性炭， 在 35°C的温度下吸附 15分钟，然后用囊式过滤器过滤，分装在玻璃瓶或塑料瓶中，封口， 用旋转式高压蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 20分钟， 储存备用。
2.注射用乳剂的制备：
称取注射用辛癸酸甘油三酯 200克、 维生素 E 2. 5克， 混合， 水浴加热至 80°C， 搅 拌混匀， 得油相； 量取注射用水 700毫升，加入棕榈酰油酰磷脂酰胆碱 6克、 二硬脂酰 磷脂酰乙醇胺 6克、甘油 22. 5克，剪切分散，加热至 80°C得水相；将油相和水相在 80°C 温度下混合， 用剪切乳化器乳化 30分钟 (转速 12000转 /分）， 得初乳。 将初乳用高压均 质机进一步乳化 (压力 15000psi)， 注射用水定容至 1000毫升， 用氢氧化钠溶液调节其 pH值为 7. 35， 用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 封口， 用旋转式 高压蒸汽灭菌锅 121 °C灭菌 15分钟， 即得乳剂。 经测定， 其平均粒径为 250. 3nm， pH 值为 7. 04。
3. 中药挥发油注射溶液的制备
方法同实施例 1。
4.包装
方法同实施例 1。
实施例 28 制备中药挥发油注射溶液
称取 1. 0克艾叶油、 1. 8克萼翅藤枝油、 0. 8克细辛油、 4克杭白菊油、 2. 4克西洋菜 油， 加入到适量聚乙二醇 400中， 在 35°C下搅拌溶解， 然后用聚乙二醇 400定容至 100毫 升； 用醋酸调节 PH值为 4. 05; 加入 0. 6克的针用活性炭， 在 45°C的温度下吸附 60分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用旋转式高压蒸汽灭 菌锅 121 °C灭菌 8分钟， 储存备用。
给药时， 将上述中药挥发油注射溶液与市售注射用乳剂 （华瑞制药有限公司生产， 规格： 250毫升， 30%长链脂肪乳剂， 批号： GM0810022 ) 按体积比 1 : 50混匀， 成注射 剂， 即可静脉给药。
实施例 29 制备中药挥发油注射溶液及其注射剂
1.中药挥发油注射溶液的制备
称取川芎油 0. 4克、 人参油 0. 1克、 牡荆油 0. 6克、 薤白油、 姜黄油 1克、 当归油 0. 8 克、 茵陈油 1. 2克、 木香油 1. 2克、 生姜油 0. 5克， 加入到 20克无水乙醇、 70克聚乙二醇 400中，在 40°C下搅拌溶解，然后用聚乙二醇 400定容至 100毫升；用盐酸调节 pH值为 5. 20； 加入 3. 0克的针用活性炭， 在 55 °C的温度下吸附 15分钟， 然后用囊式过滤器过滤， 分装 在玻璃瓶或塑料瓶中， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 45分钟， 储存备用。 2.注射用乳剂的制备
称取注射用大豆油 100克、辛癸酸甘油三酯 100克， 水浴加热至 65°C， 加入注射用 大豆磷脂 1. 2克， 剪切使溶解， 搅拌混匀， 得油相； 量取注射用水 750毫升， 加入 4克 泊洛沙姆 188、 甘油 25克， 搅拌使溶解， 加热至 65°C得水相； 将油相和水相在 65°C温 度下混合， 用剪切乳化器乳化 10分钟 (转速 6000转 /分）， 得初乳， 用氢氧化钠溶液调 节其 pH值为 8. 54; 将初乳用高压均质机进一步乳化 (压力 15000psi)， 注射用水定量至 1000毫升， 用囊式过滤器过滤， 分装在玻璃瓶或塑料瓶中， 充氮， 压盖， 用旋转式高压 蒸汽灭菌锅 115°C灭菌 30分钟， 得乳剂部分。 经测定， 其粒径为 193nm， 11值为7. 64。
3.中药挥发油注射剂的制备
方法同实施例 5。
4.包装
方法同实施例 1。
稳定性试验
以实施例 5和 11制备的中药挥发油注射溶液为例， 与目前临床使用的以及研究报 道较多的几种中药注射剂比较， 考察它们在 60°C放置 10天含量、 外观与 pH值的变化。
样品的制备
1. 莪术油吐温 -80注射剂和大蒜素吐温 -80注射剂的制备： 称取吐温 -80 15克， 无 水乙醇 5克， 混合均匀， 加入莪术油或大蒜素 1克搅拌均匀后， 加注射用水至 100ml , 加入 1. 5克的针用活性炭， 在 25°C的温度下吸附 35分钟， 然后用 0. 22 μ πι微孔滤膜过 滤， 分装， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 分别得莪术油吐温 -80注射剂和大蒜 素吐温 -80注射剂。
2. 莪术油脂质体注射剂和大蒜素脂质体注射剂的制备： 称取大豆卵磷脂 5克， 胆 固醇 0. 5克， 用无水乙醇 10毫升溶解后， 加入莪术油或大蒜素 1克搅拌均匀， 过 0. 22 μ πι微孔滤膜， 作为脂质溶液待用， 另准备 80克注射用水加热至 70°C， 将脂质溶液缓 缓注入注射用水中， 边加边搅拌， 继续搅拌 20分钟， 补充注射用水至 100毫升， 然后 用高压均质机循环 3次 （16000psi )， 分装， 封口， 分别得莪术油脂质体注射剂和大蒜 素脂质体注射剂。
3.莪术油脂肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂的制备： 称取大豆油 10克， 中链甘 油三酸酯 9克， 于 90°C水浴下加入 1. 2克大豆卵磷脂剪切溶解，然后加入莪术油或大蒜 素 1克， 混合均匀， 作为油相。称取 2. 25克甘油溶解于 70克 90°C注射用水中， 将油相 加入到水相中， 用剪切乳化器乳化 3分钟 (转速 16000转 /分）， 得初乳； 将初乳用高压 均质机进一步乳化 (压力 15000psi)，注射用水定量至 100毫升，调节 pH值至 8. 0左右。 用微孔滤膜过滤， 分装， 充氮， 封口， 用流通蒸汽 100°C灭菌 30分钟， 分别得莪术油脂 肪乳注射剂和大蒜素脂肪乳注射剂。
4. 本发明中药挥发油注射溶液的制备： 莪术油注射溶液以实施例 11制备的注射溶 液为考察样品， 大蒜素注射溶液以实施例 5制备的注射溶液为考察样品。 考察方法： 参照中国药典 2005版第二部附录中关于稳定性试验方法。 于 60°C条件 下放置上述样品， 在第 0天、 第 5天、 第 10天用高效液相色谱法、 pH值测定仪分别测 定各自的含量与 pH值， 同时考察外观的变化。 具体数据见表 1、 表 2
表 1 莪术油注射剂 60°C稳定性考察
样品 时间 （天） 3里 (%) pH值 外观 莪术油吐温 -80注射剂 0 100 5. 09 无色透明液体
5 95. 5 4. 77 浅黄色透明液体
10 89. 4 4. 31 黄色透明液体 莪术油脂质体注射剂 0 100 4. 95 乳白色乳液
5 94. 2 4. 90 乳白色乳液
10 80. 1 4. 65 轻微漂油
莪术油脂肪乳注射剂 0 100 8. 15 乳白色乳液
5 96. 5 7. 85 轻微漂油
10 90. 6 7. 34 轻微漂油
本发明莪术油注射溶液 0 100 5. 22 无色透明液体
5 99. 4 5. 18 无色透明液体
10 99. 1 5. 24 无色透明液体 表 2 大蒜素注射剂 60°C稳定性考察结果
样品 时间 （天） 3里 (%) pH值 外观 大蒜素吐温 -80注射剂 0 100 4. 73 无色透明液体
5 71. 1 4. 25 浑浊混悬液
10 58. 0 4. 01 浑浊混悬液
大蒜素脂质体注射剂 0 100 5. 42 乳白色乳液
5 68. 2 5. 12 乳白色乳液
10 34. 9 4. 84 漂油较多
大蒜素脂肪乳注射剂 0 100 8. 04 乳白色乳液
5 92. 2 7. 63 轻微漂油
10 83. 9 7. 10 明显漂油
本发明大蒜素注射溶液 0 100 4. 88 无色透明液体
5 99. 8 4. 85 无色透明液体
10 98. 4 4. 90 无色透明液体 从表 1和表 2的数据可以看出，本发明的莪术油注射溶液或大蒜素注射溶液在 60°C 下考察 10天， 莪术油或大蒜素的含量、 pH值、 外观均没有变化， 而其它三种注射剂变 化显著， 这说明了中药挥发油在水性的体系中不稳定。 本发明将中药挥发油制备成中药 挥发油注射溶液后与注射用乳剂分别包装储存， 大大提高了中药挥发油的稳定性， 临用 时再将它们按所需比例混匀， 即可进行静脉给药。 从而解决了长期以来中药挥发油注射 液的安全性和稳定性问题。

Claims

权 利 要 求 书
1.一种中药挥发油注射溶液， 由中药挥发油、稳定剂、 pH值调节剂、注射用溶剂组 成， 其组分与配比如下：
组分 含量 （克 /毫升）
中药挥发油 0. 1-30. 0%；
稳定剂 0-5. 0%；
pH值调节剂 适量， 调节 pH值至 2. 0-7. 0
注射用溶剂
其中，
中药挥发油选自鱼腥草油、 桂枝油、 八角茴香油、 肉桂油、 乌蕨油、 两面针油、 香 薷油、 藿香油、 大蒜油、 莪术油、 大蒜素、 苍术油、 艾叶油、 萼翅藤枝油、 细辛油、 杭 白菊油、 西洋菜油、 破铜钱油、 肉豆蔻油、 香茅油、 马兰油、 丁香油、 小茴香油、 枳实 油、 牛至油、 薄荷油、 干姜油、 荆芥油、 贯叶连翘油、 牛蒡子油、 金银花油、 地肤子油、 毕拔油、 蛇床子油、 龟叶草油、 白术油、 肉豆蔻油、 苍果油、 大叶冬青油、 花椒油、 山 柰油、 紫苏油、 大黄油、 侧柏油、 马齿苋油、 芫荽油、 白芷油、 川芎油、 人参油、 牡荆 油、 薤白油、 姜黄油、 当归油、 茵陈油、 木香油、 生姜油、 郁金油中的一种或多种； 稳定剂选自柠檬酸、 乙二胺四乙酸二钠、 乙二胺四乙酸、 苹果酸、 酒石酸、 乙二胺 四乙酸三钠、 柠檬酸、 乳酸二钠、 维生素 E、 2. 6—二叔丁基对甲酚中的一种或多种； pH值调节剂选自柠檬酸、 乳酸、 苹果酸、 盐酸、 醋酸、 磷酸、 酒石酸中的一种或 多种；
注射用溶剂选自聚乙二醇 200、聚乙二醇 300、聚乙二醇 400、聚乙二醇 600、丙二醇、 甘油、 无水乙醇中的一种或多种。
2.按权利要求 1所述的中药挥发油注射溶液， 其特征在于配比如下：
组分 含量 （克 /毫升）
中药挥发油 0. 5-5%；
稳定剂 0-0. 5%；
pH值调节剂 适量， 调节 pH值至 3. 0-5. 5;
注射用溶剂 余量。
3.按权利要求 1或 2所述的中药挥发油注射溶液， 其特征在于: 中药挥发油选自大蒜油、 莪术油、 鱼腥草油、 大蒜素中的一种或多种；
稳定剂选自柠檬酸、 乙二胺四乙酸二钠、 维生素 E中的一种或多种；
pH值调节剂选自柠檬酸、 乳酸；
注射用溶剂选自聚乙二醇 400、 无水乙醇中的一种或多种。
4.权利要求 1或 2或 3所述的中药挥发油注射溶液的制备方法， 步骤如下：
( 1 ) 按配比将中药挥发油、 稳定剂至适量的注射用溶剂中， 在 25— 80°C下加热搅 拌或剪切溶解， 然后用注射用溶剂定容至全量；
( 2 ) 用 pH值调节剂将上述溶液 pH值调节至 2. 0-7. 0；
( 3 ) 在上述溶液中按溶液量的 0. 01 %— 3 % (克 /毫升） 加入针用活性炭， 在 25— 80°C下吸附 15— 60分钟， 然后过滤， 将滤液分装、 消毒备用即可。
5.权利要求 1或 2或 3所述的中药挥发油注射溶液在制备中药挥发油注射剂中的应 用。
6.中药挥发油注射剂的制备方法， 将权利要求 1或 2或 3所述的中药挥发油注射溶液 和分散介质按体积比 1 : 10-100混匀即可， 所说的分散介质为注射用乳剂。
7.按权利要求 6所述的中药挥发油注射剂的制备方法， 其特征在于所说的注射用乳 剂由注射用油、 乳化剂、 抗氧剂、 等滲调节剂、 pH调节剂、 注射用水组成， 组分与配比 如下：
组分 配比 （克 /毫升）
注射用油 1-30%
乳化剂 0. 5-5%
抗氧剂 0-0. 5%
等滲调节剂 2. 25-2. 5%
pH调节剂 适量 调节 pH至 6. 0-9. 0
注射用水 余量；
其中：
注射用油选自辛癸酸甘油三酯、 辛酸甘油单酯、 辛酸甘油二酯、 辛酸甘油三酯、 灵 芝孢子油、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、薏苡仁油、 鸦胆子油、 青蒿油、 辛癸酸甘油二酯、 大豆油、 鱼油、 亚麻子油、 葵花子油、 月见草油、 沙棘油、 莪术油、 红花籽油、 芝麻油、 玉米油、 榄香烯油中的一种或多种；
乳化剂选自大豆磷脂、 蛋黄磷脂、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二油酰磷脂酰胆碱、 棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰磷脂酰乙 醇胺、 泊洛沙姆 188中的一种或多种；
抗氧剂为生育酚；
等滲调节剂选自甘油、 山梨醇、 甘露醇、 葡萄糖、 氯化钠中的一种或多种； PH调 节剂选自柠檬酸、 苹果酸、 盐酸、 醋酸、 乳酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠中的一种 或几种；
制备步骤如下：
( 1 ) 制备油相： 按配比将注射用油和抗氧剂混合， 加热至 50— 90°C， 加入乳化 齐 IJ， 搅拌或剪切使乳化剂溶解， 得油相；
( 2 ) 制备水相： 将等渗调节剂、 稳定剂加入适量注射用水中， 加热至 50— 90°C 搅拌溶解， 得水相；
( 3 ) 制备初乳： 将油相和水相在 50— 90°C下混合， 用剪切乳化器乳化或搅拌乳 化 5— 60分钟， 转速为 5000-30000转 /分钟， 得初乳；
( 4) 制备注射用乳剂： 将初乳进一步乳化， 然后用注射用水定容， 用 pH调节剂 调节 pH为 6. 0— 9. 0， 过滤， 分装， 充氮， 封口， 消毒即可。
8. 按权利要求 6或 7所述的中药挥发油注射剂的制备方法， 其特征在于所说中药挥 发油注射溶液和注射用乳剂的体积比为 1： 20-60。
9.权利要求 6或 7所述方法制备的中药挥发油注射剂。
10.权利要求 8所述方法制备的中药挥发油注射剂。
11.权利要求 9或 10所述中药挥发油注射剂的组合包装， 其特征在于将
中药挥发油注射溶液和注射用乳剂分别包装后按体积比再组合包装在一起。
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